Th17细胞在免疫炎症性心肌纤维化中的作用

1、Th17细胞在免疫炎症性心肌纤维化中的作用    0 引言全世界范围内最新的死亡原因分析中，心血管疾病位列前三，严重地威胁着整个人类的生命和健康1。心力衰竭（heart failure, 简称心衰）作为各种心脏疾患发展的最终阶段，正在成为本世纪最重要的心血管致死原因。流行病学资料显示，目前全球心衰患者的数量已高达2250 万，且仍以每年200 万的速度递增，5 年存活率与恶性肿瘤相仿，已成为世界范围内的主要公共卫生问题1。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）近年来在51 个国家范围内统计发现，在约10 亿

2、人群中，至少有1500 万例心衰患者。更有甚者，无症状的心功能不全患者的数目与之相当，危害并不逊于伴有症状的患者。普通人群中，心衰总患病率约2%3%，而在7080 岁老年人群中，则高达10%20%1。我国有心衰现患400 万之多，每年医疗费用近100 亿元，随着人口老龄化进程，其发病率和医疗耗资还将继续攀升。不但给患者造成巨大的身心痛苦，而且给家庭和社会带来沉重的经济负担。尽管病因错综复杂，但是绝大多数形式心衰进展的关键都是左心室重构。病理改变包括两个方面：一是心肌细胞肥大、坏死和凋亡；二是成纤维细胞增生和心肌间质纤维化。以往关注的焦点集中于心肌细胞结构和功能异常的预防和逆转。近年来人们逐渐认

3、识到,心肌纤维化在心衰的发生和发展中的重要作用,因而已成为心衰治疗的新靶标2。心肌炎症（inflammation）是各种病因导致心肌纤维化、心室扩张和心衰的共同通路。多种炎症细胞中，T 淋巴细胞以其与多种免疫效应细胞及成纤维细胞相互作用的潜力，而在炎症介导性纤维化类疾病中发挥着重要作用3。本文对T 淋巴细胞亚群，尤其是新近发现的Th17 细胞，在炎症性心肌纤维化中的作用及机制作一总结。1 炎症与心肌纤维化心肌纤维化(myocardial fibrosis)是指心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原交联发生改变。由心脏成纤维

4、细胞（cardiac fibroblast,CF）通过胶原合成、降解和交联的平衡调节ECM 稳态2。研究表明，CR 不仅参与ECM 沉积和重构，且可能在心肌针对于免疫或机械损伤的反应中起重要作用。具有与浸润的T 细胞、巨噬细胞相互作用的潜力。T 淋巴细胞与成纤维细胞的相互作用对于对于心肌成纤维细胞的激活、增殖和分化至关重要。Yu Qianli 等提出，CF 功能受到T 淋巴细胞功能的影响。研究证实，具有不同T 辅助细胞（Th）免疫背景大鼠对于长期慢性高血压产生的心脏重构反应不尽相同4。2 不同 CD4+T 淋巴细胞亚群对心肌纤维化的调控1）Th1/Th2 亚群尽管炎症典型地发生在纤维化之前，但

5、是纤维化不一定与炎症的严重程度相匹配，调节纤维化的机制和调节炎症反应的机制不尽一致。与大多数纤维化模型相似，CD4+T 细胞在纤维化疾病的进展中起到重要作用。尤其是CD4+T 细胞反应的类型非常关键。研究表明，纤维生成与Th2 型T 细胞反应相关5。尽管Th1 细胞同样能够形成强烈的炎症性反应，Th1细胞产生IFN-为主，在上述情况下，组织纤维化几乎完全缓解。提示慢性炎症并不总是诱导纤维组织沉积，纤维化程度受到Th 细胞反应表型的严格控制。在非心脏组织(肝脏、皮肤、肺脏、滑膜组织)，淋巴细胞调控成纤维细胞胶原形成6。高血压动物模型中，已证实心脏和血管顺应性降低与Th1 型细胞因子水平相关7。抑

6、制T 淋巴细胞功能的药物，如：甾体类固醇、维A 酸、西罗莫司及环胞素A 等显著损害创口愈合。在利用环胞素A 治疗的或他克莫司（tacrolimus）免疫抑制剂治疗3 个月的肝移植患者，心脏舒张功能显著受损，而收缩功能无显著变化8。Yu Qianli 等的研究中，选择性地诱导Th1淋巴细胞因子偏离，可能通过降低MMP 活性、增加胶原合成及交联起作用。相反，Th2 细胞因子偏离，导致心室扩张、并通过增强MMP 活性、降低胶原合成和交联9。Th2 诱导的舒张功能障碍可被增强Th1 免疫反应逆转。激活的Th1 和Th2 亚群通过分泌IFN-和IL-4，分别调节心脏成纤维细胞活性。最重要的是，在纤维变性

7、状态下，Th1 细胞因子的作用主要发生在纤维化的初始阶段，而Th2 细胞因子则可能在后期起作用10,11,12。2）Th17 细胞IL-17 是新近引起注意的炎症性细胞因子家族重要成员，其功能尚未完全阐明。IL-17由激活的Th17 细胞产生。Th17 细胞主要作用于成纤维细胞等间充质细胞，诱导细胞因子和MMPs 等表达。IL-17 受体(IL-17R，主要是IL-17RA)是广泛表达的受体，使得几乎所有细胞均成为该细胞因子的潜在靶标。IL-17 的最经典作用靶细胞是基质细胞，如：成纤维细胞等，表达炎症性细胞因子、化学因子及其他介质。反之亦然，间充质起源的CF、成骨细胞、基质细胞等细胞，对IL

8、-17 具有高度特异反应性13。本研究小组依据上述理论，探讨Th17 细胞的效应子IL-17，对于心肌纤维化的作用。结果显示：在体外培养的心肌成纤维细胞中，IL-17 以剂量依赖性方式促进胶原和MMPs 的产生，阻断IL-17 受体，则显著减轻心衰和心肌纤维化14；该结论也被Baldeviano 等证实15。3 Th17 细胞调控心肌纤维化的可能机制1) 免疫炎症与MMP 活性的调控心肌炎发展成为心肌病的机制尚未充分阐明，而基质金属蛋白酶（MMP）导致的细胞外基质重构在上述过程中发挥重要作用。MMP 是降解基质的蛋白水解酶。研究表明，MMPs在炎症性疾病中发挥重要的免疫调节作用。MMPs 能够

9、促进免疫细胞通过基膜的迁移、调节细胞因子和化学因子的功能，并能够调节细胞与ECM 成分的关系。心肌炎病理生理学中的另外一个作用是由免疫反应的密度及心肌重构的过程来实现的。维持心室结构和功能的另外一个重要因素是细胞外基质。在心脏急性损伤阶段发生的广泛基质降解和不利心脏重构，可能会导致心脏扩大、肌节滑动伴有心脏功能障碍。MMPs 的表达受到多种刺激的诱导，包括炎症性细胞因子、生长因子、机械性运动和吞噬作用。这些因素对于MMPs 的控制主要发生在转录水平。除此以外，MMPs 的释放和激活也受到转录后水平的控制。传统意义上，MMPs 被认为主要作为蛋白水解酶，参与ECM结构成分的降解。最近研究显示，上

10、述作用可能并不是唯一作用，MMPs 对细胞迁移的影响也同样不可小觑。它们能够水解信号分子，如：细胞因子、化学因子和生长因子和/或由ECM来释放MMPs。能够通过调节间质和细胞间连接来控制组织结构，也可以通过对分子的直接作用来发挥间接功能，如：通过MMP 来介导细胞与基质蛋白的相互作用。急性柯萨奇病毒诱导性心肌炎阶段，许多MMPs 的转录都上调，尤其是MMP-1、2、3、8、9、12，而其他MMP，如：MMP11 和MMP7 则维持不变。MMPs 上调的触发子可能是促炎症性细胞因子上调，如：IL-1、TNF-。心脏成纤维细胞的胶原合成受到多种因素的调控，包括炎症性细胞因子，如：TNF-, IL-

11、1、 TGF-、TNF-和IL-1已经被表明能够减少原胶原I 型和III 型的表达。因此推测，作为新型炎症介质之一的IL-17，可能也参与到MMPs/TIMPs 及胶原合成的调控网络中。2) 转录后水平进行胶原其调控基因的控制Th17 细胞效应因子IL-17，本身只是基因表达的相对较弱诱导子，当它与TNF-等其他细胞因子协同作用时，则会部分地通过延长mRNA 的半衰期，而起到强烈诱导基因表达的作用16。成熟的mRNAs 通常表现出非常短的mRNA 半衰期，以便于检查并确认该蛋白质不是被不恰当地产生的17。IL-17 诱导的绝大多数反应与IL-1 和TLR 配体相类似，复杂的生物信息学分析预测，

12、在IL-17 受体家族成员中，存在着强大的Toll-1 受体（TIR）样信号域，称为SEFIR18。IL-17 具有强烈的转录后作用，可以延长高度不稳定的、TNF-诱导的KC mRNA 的半衰期。IL-17 处理对于KC 转录或者NF-KB 激活的作用甚微，提示其主要通过转录后环节来起作用。我们发现许多细胞因子、MMP 等的mRNAs，其半衰期针对于IL-17 起反应而延长，提示这是IL-17 促进增强的基因表达的共同机制19。有报道显示，IL-17 能够在转录后水平起作用，来稳定那些在IL-17 缺乏的情况下会变得不稳定的细胞因子的mRNAs20,21,22。对于mRNA 半衰期的调节已经出

13、现并作为一种调节大量促炎症性细胞因子和化学因子基因的重要手段。这些mRNAs 中的许多表现出t1/2 非常短。T1/2 非常短的原因是基于其3非翻译区(UTRs)富含腺嘌呤尿甙富含序列元件23,24,25。在炎症反应启始阶段，需要迅速提高细胞因子和化学因子的表达水平，在不稳定性mRNA 的情况下，这就使得大幅度地延长mRNA t1/2 变得非常必要。通过Toll-IL-1 家族受体刺激(TIRs)刺激已经被报道能够促进几种mRNAs 稳定性的增加18。mRNA 稳定性的调节是一个重要的控制多种促炎症性基因表达的机制。这些mRNA 是内在不稳定的，提供了一种基本的检测，以确保这种基因没有被不恰当

14、地表达。而且，这也是控制（或者缩短）炎症性反应的时程一种潜在性机制。能够延长mRNA 半衰期的能力对于在炎症反应阶段该基因水平达到高水平也是必须的。因此，mRNA 降解率的调节提供了额外的对于促炎症性基因的表达的控制手段。IL-17是我们目前所知道的第一个主要通过转录后水平来刺激基因表达的因子，如果没有IL-17，仍然可以启动转录，但是迅速降解。mRNA 稳定性调节在控制促炎症性基因表达中作用非常重要。4 结束语IL-17 对于心肌成纤维细胞的影响及在免疫炎症性心肌纤维化方面的影响，对于既往Th17 细胞仅作为促炎症性T 淋巴细胞亚群的概念是重要的补充。对于不同T 淋巴细胞亚群在心肌纤维化重构

15、中作用的进一步理解有益。中国医学论文网专业提供医学论文发表服务，并提供大量临床医学毕业论文，如有业务需求请咨询网站客服人员！参考文献 (References)1 姜红，葛均波. 心力衰竭流行病学特点J. 中国医学前沿杂志（电子版），2010，2(1)：1-5.2 张运，徐瑞. 心肌纤维化心力衰竭治疗的新靶标J. 中华医学杂志，2006，86（17）：1155-1157.3 Shi Z, Wakil AE, Rockey DC. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated bydivergent

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