多发性骨髓瘤诊断和肾病关系

1、 2015.1.19.1.1.骨髓瘤发病与肾病的关系骨髓瘤发病与肾病的关系2.2.骨髓瘤的诊断流程骨髓瘤的诊断流程目录目录.HyperCalcemia（ 高钙血症）高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）多发性骨髓瘤主要临床表现多发性骨髓瘤主要临床表现CRAB.肾功能损伤和骨髓瘤肾功能损伤和骨髓瘤 发病率发病率 发病时发病时20-25% 疾病进程中最高达疾病进程中最高达50% 2-3%需要透析需要透析 从病史上看与预后不良有关从病史上看与预后不良有关 与高肿瘤负荷有关与高肿瘤负荷有关 不再被视为独立

2、的预后指标不再被视为独立的预后指标Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90.骨髓瘤肾损害的发病机制骨髓瘤肾损害的发病机制B B淋巴细胞、浆细胞异常增殖淋巴细胞、浆细胞异常增殖过量循环轻链蛋白经肾小球滤过近端肾小管再吸收轻链呈结晶状沉积干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）近端小管近端小管功能障碍（范可尼综合征）蛋白管型阻塞远端小管蛋白管型阻塞远端小管远端肾小管损害轻链蛋白尿间质炎症/纤维化其他炎症反应.骨髓瘤肾损害部位及病理骨髓瘤肾损害部位及病理免疫复合物介导的肾小球肾炎免疫复合物介导的肾小球肾炎（包括轻链和冷球蛋白）（包括轻链和冷球蛋白）肾小

3、球肾小球近近曲曲小小管远远曲曲小小管集集合合管管骨髓瘤肾病骨髓瘤肾病近曲小管细胞受损及萎缩轻链沉积轻链沉积 病病间质性肾炎和纤维化远曲小管管型淀粉样变性淀粉样变性轻链沉积于肾小管基底轻链沉积于肾小管基底膜，尤其是远曲小管膜，尤其是远曲小管肾小球侵润肾小球侵润肾小球硬化肾小球硬化沉积病沉积病.肾脏病理光镜（LM）1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见肾小管间质性病变（两种主要类型）.肾脏病理1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）： 轻链型

4、、IgD型MM常见，轻链型为主 光镜：淀粉样物质刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支肾小球病变2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）：光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性IF：特异性游离轻链（3/4）或（1/4）沿肾小管基底膜沉积电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积.轻链型淀粉样变轻链沉积病LCDD. IgG-50%IgG-50% IgA-60%IgA-60% IgD-90%IgD-90% 轻链型：发生率最高，轻链型：发生率最高， 轻链更常见

5、轻链更常见 轻链：淀粉样变更为常见轻链：淀粉样变更为常见 轻链：见于肾小管性肾损害轻链：见于肾小管性肾损害 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害免疫球蛋白类型对肾功能影响免疫球蛋白类型对肾功能影响. MMMM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科轻链轻链增加增加泡沫泡沫尿尿急急慢慢性肾性肾衰竭衰竭尿蛋尿蛋白，白，血尿血尿肌酐肌酐升高升高正常免疫正常免疫蛋白蛋白2条重链条重链18分钟合分钟合成成2条轻链条轻链10分钟合分钟合成成骨髓瘤浆骨髓瘤浆细胞异常细胞异常增加增加尿轻链排泄和尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要

6、的因素，见于或高钙血症是最重要的因素，见于90%的病例的病例1.Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-13612.San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58.MM患者肾脏损坏常见，有时为该病患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现首发表现，但易于但易于漏诊和误诊漏诊和误诊！骨髓瘤肾脏临床表现骨髓瘤肾脏临床表现蛋白尿蛋白尿60%-90%不等尿常规多阴性；而24尿蛋白定量1g,常见于轻链型MM肾病综合征肾病综合征较少发生，提示肾小球病变（淀粉样病变较常见）血尿、浮肿、高血压血尿、浮肿、高血压较少

7、见慢性肾小管功能不全慢性肾小管功能不全尿液浓缩，酸化功能障碍尿钾、钠或碳酸氢盐丢失增多，肾性糖 尿，范可尼综合征尿路感染尿路感染1/3反复发生膀胱炎，肾盂肾炎代谢紊乱代谢紊乱高钙血症，高尿酸血症慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭（CRF）40%-70%进展快，贫血，出现早，肾脏体积多无缩小急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭（ARF）75%+), CD45+ ,CD56, CD20, CD28, CD33, CD117,胞浆/正常MM细胞: CD138+,CD38+, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%+), CD117(30%+), CD20(30%+)

8、, CD10-/+, CD19, 胞浆/异常联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90以上MM的瘤细胞和正常浆细胞MM细胞免疫表型及轻链限制性表达NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.检查检查优点优点局限局限骨髓穿刺涂片简便瘤细胞不均一性骨髓活检反映侵犯程度疼痛SPE/UPE简便敏感性: 0.2-0.6 g/LIFE 敏感性: 0.120.25g/L非定量sFLC敏感性：10mg/L费用较IFE贵骨髓免疫组化识别克隆性浆细胞/形态学实验室要求高骨髓FCM识别克隆性浆细胞实验室

9、要求高MRI, PET 检测全身状况及不分泌肿瘤价格贵MM各种检查方法的比较Harousseau, J.L. et al. Blood 2009;114:3139-3146.多发性骨髓瘤的分期系统 分期系统分期系统病例数病例数参数参数生存期（月）生存期（月）P值值Durie & Salmon 197571Hb, Ca+, Cr, 溶骨病灶, M蛋白量、(B)期191 v 54 (11) v 34 (5)0.03 vs 0 .01 vs 0.02Bataille 19921622-微球蛋白C-反应蛋白、期54 v 27 v 60.0001SWOG 200315552-微球蛋白白蛋白、期5

10、5 v 40 v 24 v 160.001ISS2005117512-微球蛋白白蛋白、期62 v 44 v 29 0.0001Cancer 1975;36(9): 842-854Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.主要标准主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多 30%过量M蛋白存在IgG 3.5 g/dL（血清）IgA 2 g/dL （血清）轻链 (本周氏蛋白) 1 g/24 小时次要标准次要标准骨髓浆细胞增多 1029%M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变血清中正常免疫球蛋

11、白减少(低丙种球蛋白血症)IgM 50 mg/dLIgA 100 mg/dLIgG 600 mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.骨髓瘤的诊断标准(IMWG）标标 准准MGUS1,2SMM1症状性症状性MMM 蛋白 30g/L 30g/L血和血和/或尿阳性或尿阳性2BM克隆性浆细胞, % 11.5 mg/L 或或 ULN) R: 肾功能不全肾功能不全(血清肌酐血清肌酐 2 mg/dL

12、) A: 贫血女贫血女(Hb 10 g/dL 或或 2 g 正常正常) B: 骨疾病骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症溶骨性病变或骨质疏松症)IMWG:国际骨髓瘤工作组国际骨髓瘤工作组, SMM：冒烟型骨髓瘤：冒烟型骨髓瘤 MGUS:意义未明单克隆免疫意义未明单克隆免疫球蛋白白血症球蛋白白血症 和和/或或.多发性骨髓瘤 Durie/Salmon 分期 分期分期瘤负荷瘤负荷特征特征I期 100g/L2. IgG 50g/L或IgA 30g/L或尿轻链 1.2 1012/m2至少一项：1. 血红蛋白 70g/L或IgA 50g/L或尿轻链 12 g/24 小时3. 高血钙症 4. 平片3处以上溶骨病变

13、A：肾功能正常（血肌酐 2.0 mg/dL） B：肾功能损害（血肌酐 2.0 mg/dL）Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854.症状性骨髓瘤的ISS分期（国际分期系统）分期分期比例比例标标 准准I期28%2-M 3.5 mg/L 及 白蛋白 35 g/LII期39%非 I or III期III期33%2-M 5.5 mg/LGreipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.Stage IStage IIStage III死亡, n/N606/11111054/1505968/1305中

14、位时间（月）62 (58,65)44 (42,45)29 (26,32)100806040200024487296120 144 168 192216开始化疗后的时间（月）比例.ISS分期.体能状态评分.骨髓瘤危险分层.其他独立的预后因素 血清LDH，浆细胞形态，循环浆细胞数量 血清游离轻链比值（SFLCR）.其他预后因素 年龄，Durie-Salmon分期 C反应蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板计数多发性骨髓瘤的诊断步骤 4 预后评估NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.骨髓瘤的细胞遗

15、传学及分子生物学常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等染色体：超二倍体、亚二倍体、13q-荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q扩增基因表达谱（GEP）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.多发性骨髓瘤的危险分层危险因子危险因子标标 危危(预计预计OS: 6-7 年年)高高 危危(预计预计OS: 2-3年年)FISHt(11;14)t(6;14)del(17p)t(4;14)*t(14;16)细胞遗传

16、学超二倍体低二倍体del(13q)2-M* 3.5 mg/L 5.5 mg/L浆细胞标记指数(PCI) 3% 3%Ig类别-IgA基因表达谱(GEP)低危高危*t(4;14), 但2-M 4 mg/L, and Hb 100 g/L 视为标危Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700.总 结诊断诊断MM的关键在于证实克隆性浆细胞、克隆性浆细胞产物及克隆性的关键在于证实克隆性浆细胞、克隆性浆细胞产物及克隆性浆细胞增殖导致的相关症状（浆细胞增殖导致的相关症状（CRAB）MM患者常常因肾病临床症状而首诊于肾科，有时误诊或漏诊患者常常因肾病临床症状而首诊于肾科，有时误诊或漏诊克隆性浆细胞的检测方法：克隆性浆细胞的检测方法：FCM、免疫组化、免疫组化、IgH/L基因重排基因重排克隆性浆细胞产物的检测方法：克隆性浆细胞产物的检测方