新药的临床试验

1、新药的临床试验上海瀛科隆医药开发有限公司倪娜2014.5321临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示药物的作用、不良反应/或药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。必须经过CFDA批准，必须执行GCP。分类管理 新药临床试验申请（IND） 新药上市申请（NDA） 仿制药申请（ANDA）药品分类参考药品注册管理办法附件一、二、三。立题依据总体原则 以药物治疗疾病的最终目标作为初始立题的考虑立题依据国内现状 轻视对疾病的研究及临床治疗学的考虑 注重专业研究内的单个研究，缺乏整体设计和评价 缺乏不同专业之间统筹设计及综合评价 仅为增加一个

2、品种而研发，不考虑产品背景立题依据创新药 疾病研究 疾病治疗学评价 新的机制与疾病的发生及病理生理的关系 药学及生物药剂学研究 药效学、药物代谢、安全性研究立题依据国外已上市药物（包括国内3类和进口药） 基础：国外药物的有效性已被确证 缺陷：年代久远、作用机制无法解释、试验报告简略、试验结果不能确证有效性、试验设计不规范等 上市后更新的文献 缺陷：疗效确认，但安全性问题增加立题依据改给药途径 应符合临床治疗实践如：能口服的不注射，能注射的不静注立题依据改剂型 应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。案例（血小板聚集抑制剂）氯吡格雷氯吡格雷某选择性某选择性P2

3、Y12受体拮抗剂受体拮抗剂间接发挥作用直接发挥作用前体药：体外无活性，需经体内代谢活化，主要通过CYP2C19，生成活性代谢物非前体药，不需要经代谢活化抑制P2Y12受体介导的血小板活化和聚集对P2Y12受体产生抑制效应，更快与氯吡格雷相比，抑制血小板聚集作用更强不可逆结合可逆性结合临床疗效变异率大临床终点优于氯吡格雷，临床应答均一被抑制血小板的功能不可恢复血小板功能可恢复当前临床需求未被满足疗效优于现有标准治疗提高对标准治疗无应答者中的获益申请流程 申请人申请 药品注册申请表、有关资料 省局 初审意见、现场核查报告、申办资料 药品审评中心 审评报告、有关资料 国家局 药物临床试验批件审批意见

4、通知件申报资料要求参考申报资料要求参考药品注册管理办法药品注册管理办法附件一、二、三。附件一、二、三。CTD（common technical document）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）起草的通用统一要求的技术文件，2000年11月达成一致2003年-2005年，欧盟、日本和美国把CTD格式作为提交新药注册申请资料的强制格式或强烈推荐采用CTD格式提交NDA资料非ICH成员，如加拿大、澳大利亚和WHO等均接受CTD格式的申报资料中国： 关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知2010 药审中心正式启动药品注册申报资料的内部电子提交试点工作2013临床试验登记平台

5、重视临床试验过程监管 建立严重不良事件报告制度 逐步简历IND年报制度 逐步建立IND过程中milestone报告制度注册账户注册账户预登记试验预登记试验提交试验提交试验公示试验公示试验966248013518062014.3.20321I 期临床试验(Phase I Clinical Trial ) 最初始在人体的试验 主要目的主要目的： - 研究人体对新药的耐受程度-耐受性试验；注意人体出现的副作用及处理方法 - 了解新药在人体内的药动学过程 - 摸索新药安全有效的给药方案-最适剂量、给药间隔、途径；为下一期的临床试验提供依据I 期临床试验 试验前准备： - 必须获得CFDA批准进行临床试

6、验的批文 - 主要研究者应审查全部临床前研究资料，制定研究计划； - 合格的研究人员，合格的研究病房和设施I I 期临床试验 受试者：选择受试者：选择正常健康成年人（体检合格，无心、肝、肾功能、血液异常发现），一般要求例数，20-30人男、女性最好各半，女性应排除妊娠孕妇、儿童（除非儿科特殊需要）不作为对象特殊药物，少数合适的病人（有适应症，治疗效益大于承受的风险）；如细胞毒抗肿瘤药，可在肿瘤病人志愿者进行完全自愿，均需签署知情同意书IIII期临床试验(Phase II Clinical Trial) 多数为随机、双盲、对照临床试验阶段 在设对照组条件下，对少数病人仔细考察和评价新药的疗效、适

7、应症和不良反应 要求对新药的有效性、安全性作出初步判断 II期是临床试验的关键阶段，要求研究者有经验，和预先做好试验设计和治疗方案IIIIII期临床试验 为II期的延续，扩大的临床试验阶段 在更大范围内对该新药进行评价 增加病例数（一般不少于300例；一类避孕药应完成1000例12个月经周期的开放试验；特殊病种，特殊情况酌定） 增加临床研究单位 各项要求与II期基本相似IVIV期临床试验（上市后监察- postmarketing surveillence）目的：在上市后，临床广泛使用的最初阶段，进一步考察新药的安全性、有效性内容： - 针对主要适应症，扩大临床试验，积累资料 - 针对特殊对象（

8、小儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝、肾功能不全病人）的临床试验 - 补充临床试验重点：考察不良反应；包括大规模、长期研究了解该药对病死率、发病率的影响利用临床试验进行市场推广GCP的发展1977年美国联邦法典开创性提出GCP20世纪80年代日本和欧洲制定并实施GCP1991年ICHGCP1993年WHOGCP1999年实施2003年新版GCPGCP核心概念GCP是世界上用于规范药物临床试验的的通行规则，是临床试验全过程的标准规定：方案设计组织、实施监测、稽查记录、分析总结和报告GCP的目的保护受试者的权益和保障其安全试验资料完整、准确、结果科学、可靠GCP的基本原则临床试验的实施应依据赫尔辛基

9、宣言中的伦理原则，同时应符合GCP及现行管理法规。试验开始前，应权衡可预见的风险和不便，只有在受益大于风险时才能启动和继续。受试者的权益、安全、健康是首要考虑，应胜过科学和社会利益。试验药物应有足够的临床及非临床资料来支持提出临床试验临床试验应具有良好的科学性、并应在试验方案中明确、详细的提出临床试验的实施应与伦理委员会批准的方案一致给予受试者医疗保障及为受试者作出医疗决定是医生的职责每位参与试验的人员均应在教育、培训和经验方面具有资格来完成任务受试者参加试验前获得其自愿给出的知情同意全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存对可识别受试者的保密性记录进行保护，

10、并遵从现行法规中关于隐私权和保密性的规则试验用药应依据现行的GMP进行生产、管理和保存。应根据方案使用应建立并实施确保临床试验质量的程序系统 ICH GCP试验受试者得到充分保护试验具有良好的科学性、慎密的设计和恰当的分析试验操作规范且有记录提高临床研究的质量和项目竞争力有利于管理部门的监督有利于提高医疗水平，扩展临床医药学知识违背GCP受试者不能得到保护，且处于危险中收集的资料缺乏可信度 药监部门会否认该试验临床试验费用增加等GCP确保GCP的重要作用321临床试验中的各方职责申办方熟悉政策管理法规和实施细则，了解临床试验指南，保证临床试验符合法规向所有临床试验参与者报告任何安全性信息保存临

11、床试验有关的记录和报告，控制被试药物的发放质量控制和质量保证数据处理、统计分析、注册申请研究者入选受试者并执行知情同意保证试验设施、设备及人员、保证研究时间、处理和报告严重不良事件收集、记录并报告数据、管理试验用药品，撰写总结报告伦理委员会按照公证对待、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查，并监查临床试验项目是否按照已批准的方案进行实施和操作。监查者监督研究者按试验程序进行负责确定CRF表记录及数据有效，与病历上记录一致督促研究人员在收集临床数据时遵守优良临床试验规范负责保存受试药物的收发、使用以及其他处理的准确记录部分责任可转移给C

12、RO部分责任可转移给SMO临床试验是一个数据产生的过程探索、验证、再探索、再验证、循序渐进每一阶段设计均要符合总体研发策略，前期研究为后续研究提供支持性数据应能回答前期设计提出的问题Pre-clinicalPhase IPhase Iia Phase IIbPhase IIIPhase IV有效性毒性药动-药效耐受性人体药动-药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整治疗指数疗效确证区域差异治疗指数安全性 确定性 不确定性临床试验内容 研究策略、方案名称、目的 受试者选择 样本量 给药途径 给药方案 研究者 研究风险的考虑 方案的调整临床试验设计的关键点 随机 盲法 对照药 受试者选择 研究终

13、点：主要终点、次要终点 用药及随访时间 临床界值的确定 统计分析方法随机化分组 目的： 排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。 方法： 随机数字表，计算机产生随机数字表。 分层分段均衡随机法对照组设置 阳性对照剂阳性对照剂 安慰剂对照剂安慰剂对照剂制剂特点制剂特点 已知有效药 无活性物质 目的目的 避免因检查或判 排除非药物引起的 断指标不敏感 效应（精神因素、病情 造成假阴性 变动）避免假阳性用途用途 急性、慢性试验 适于慢性（特别疼痛） 或药效较弱或疗效不 确切的药物阳性对照药的选择 已在国内上市销售的药品 药理作用及其机制与受试药相同或相似者 药品应为该药的主导产品 一类新药最好以

14、当前公认的疗效确切，安全性好的代表药为对照。目的：保证成功地建立对治疗效果的推论盲法及其选择不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组 情况。单盲：受试者或研究者一方被盲（常为受试者）。双盲：受试者和研究者均不知道分组情况。双盲双模拟法.多中心研究 目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性1.试验方案由各中心的主要参加者制定。2.各中心同期进行试验。3.各中心样本数应符合统计学要求。4.相同程序管理药品等。5.建立标准化的评价方法。多中心研究统计学指导原则 各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同。 当主要指标可能受影响时，必要时需要进行一致性检验。 中心效应：CMH方法。研究目

15、的 临床试验包括广泛的研究内容，一个随机对照试验研究仅能解决1-2个主要问题。 不同类新药的不同期试验研究的目的不同。 必须明确本次临床试验要解决的问题，研究结束时能对问题作出回答。受试者选择（1）入选标准：在、期试验中，目标适应症患者。 诊断标准：专业学科公认的（会议决议、教材等） 诊断标准，药品临床研究指导原则。“金标准”方法（2）排除标准： 主要是干扰药物反应的机体因素及环境因素 机体因素：生理（体质、年龄、性别等） 病理因素（消化道、心血管 系统及肝肾功能障碍等）、 遗传因素。 环境因素：药物相互作用、吸烟等。目的： 排除影响研究药物疗效和安全性评估的因素。（3）退出标准 从医学角度考

16、虑受试者有必要终止试验。（重要器官功能异常、过敏反应、病情加重、不良反应等）。 受试者要求停止参加试验（自愿原则）。（4）剔除标准 不符合“入选标准”的受试者 未用药或用药极少（如10%）退出者， 剔除病例不列入疗效分析中，因药品不良反应而退出者应纳入不良反应的分析中。病例数：治疗组、对照组（按统计 学要求、国家有关规定）。给药方案 根据期及期临床研究结果，确定药物给药途径、剂量及疗程。 给药途径对照药及试验药一致（2类新药除外）。 需要基础治疗者，对照组与试验组基础治疗方案必需一致（如抗癌药、辅助治疗药等）。观察项目及指标 主要观察指标与试验目的直接相关。 次要观察指标 复合观察指标 全局评

17、价指标 替代指标主要指标无法直接测量， 用于间接反映临床效果的观察指标。疗效判断标准具有临床意义的疗效分析标准 药品临床研究指导原则 公认 国际 国内不良事件与药物不良反应不良事件： 试验过程中，出现任何有害或非期望的反应，不一定与研究药品有关，但要及时记录、处理，严重者应向有关部门反映。肯定、很可能和可能三级、可列入不良反应统计。肯定、很可能和可能三级、可列入不良反应统计。性质与严重程度与文献或上市批文不一致，或根据药物特性预料不到的任何剂量下导致以下情形：死亡、危及生命、住院或住院时间延长、功能障碍、其后代出现先天异常、其他临床试验中受试者出现的不良医学事件 规定剂量正常使用过程中产生的

18、有害而非所期望的、与药品使用有因果关系的反应统计分析统计分析集统计分析方法等比较的类型 优效性（superiority）检验 试验药对照药 等效性（equivalence）检验 试验药对照药 非劣效性(non-inferiority)检验 试验药 对照药试验过程前期准备（包括方案设计、研究者会议）试验项目接收，实施准入审查制度伦理委员会审核试验启动（批件、协议书、启动会）入组和随访监查员访视文件管理药物和标本管理不良事件管理总结资料保存临床试验的关键环节临床试验的关键环节 知情同意书 原始资料和病例报告表 方案和GCP依从性 不良事件和严重不良事件 药品管理 管理文件更新知情同意书1、受试者在

19、接受以试验为目的医疗程序前在知情同意书上签名和 注明日期及时间。2、研究者(谈话医生)在知情同意书上签名和注明日期及时间。3、知情同意书上填写研究者联系信息 。4、证人签字（必要时）。5、监护人签字（必要时）。6、知情同意必须告知的内容。7、将受试者签署的知情同意书的原件保存在适当的地方。原始资料范围 原始资料是所有关于某个研究对象的原始文件，数据(“原始”数据)和记录。它们组成了有关受试者的医疗情况，治疗和进展状况的“总图”，包括： 住院病历门诊病历门诊病历实验室报告（包括诊断报告，如实验室报告（包括诊断报告，如X-线和心电图自动仪器上记录的数据）线和心电图自动仪器上记录的数据）受试者日记受

20、试者日记发药记录发药记录手术报告等手术报告等原始资料目的和原则原始资料是证实受试者真实性的基本文件原始资料是证实受试者真实性的基本文件 (即即 受试者确有受试者确有其人，并患有该病其人，并患有该病), 证实研究数据的真实性证实研究数据的真实性 原始资料必须就以下内容提供文字记录：原始资料必须就以下内容提供文字记录： 受试者参加临床试验受试者参加临床试验 诊断诊断 所有的研究性治疗过程所有的研究性治疗过程 不良事件不良事件 进展和对试验治疗的反应进展和对试验治疗的反应 收集并编辑所有的信息，并将方案要求的数据记录到病例报告表上收集并编辑所有的信息，并将方案要求的数据记录到病例报告表上原始资料核对

21、 确保方案要求的数据被准确的收集在病例报告表上，并且同原始资料一致的过程同原始资料一致的过程.原则原则确保确保”研究者保存了受试者身份、临床观察指标、实验室检研究者保存了受试者身份、临床观察指标、实验室检查和药物接收和分发的记录查和药物接收和分发的记录”确保确保“研究者按时、恰当和准确提交支持试验药物安全性和研究者按时、恰当和准确提交支持试验药物安全性和有效性的报告有效性的报告”为达以上目的，应审阅具有代表性的一定数量的病例报告为达以上目的，应审阅具有代表性的一定数量的病例报告表并且将其同原始资料对比表并且将其同原始资料对比原始资料核对 确保所有原始资料和病例报告表按时完成，干净清晰，由研究人

22、员签字 确保所有病例报告表上填写的内容可以同原始资料核查, 数据同原始资料一致 解释所有的漏填处, 任何数据的偏差或不一致, 缺失的访视或步骤, 和任何一次尝试联络失访病人的记录 记录任何剂量或治疗改变 确保所有不良事件、伴随用药和受试者健康状态的改变都被记录病例报告表病例报告表（CRF）书面记录系统数据收集工具记录受试者按方案要求的所有信息电子病例报告表（eCRF） 填写要求只有那些被指定的研究人员可以在CRF上 填写或更正数据，通常这一工作由临床研究协调员承担。将原始数据抄写在病例报告表时，应该格外仔细，以保证可读性，这一点非常重要应在受试者访视后尽早完成病例报告表容易出现的问题原始资料/

23、记录表上的数据不支持病例报告表上的记录数据丢失或不完整病例报告表上的数据不正确数据填错了地方数据填错了地方数据抄错数据抄错未按时间要求提交 只有被授权的人可以填写病例报告表改正指导正确方法正确方法:在错误记录上划一横线在错误记录上划一横线填写正确的数据填写正确的数据姓名缩写签字，签日期姓名缩写签字，签日期不要不要 涂改涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮盖原始记或使用涂改液或其他任何可以遮盖原始记录的方法录的方法错误方法错误方法:使用涂改液覆盖和刮掉原始记录使用涂改液覆盖和刮掉原始记录方案/GCP依从性研究者遵守研究方案和所有批准的增补案, 确保每个受试者的原始资料已恰当和充分地表明受试者符合

24、所有入组条件并且没有违反入组条件确保同方案、标准操作程序和GCP的偏差被恰当的记录和沟通书面通知伦理委员会和监查员任何同方案的偏差或方案的改变，并在管理文档中保存相关往来记录确保研究单位采取了适当的措施防止偏差的再次发生确保研究者入组合格的病人存储和清点运送运送收到日期、数量、接收人序号、批号或其它确认号试验药情况及失效期、储存符合药物储存条件 保证足够的试验药物存放安全，限制人员接触清点接收、发放和回收药物数量的详细记录评估受试者是否正确使用药物和是否存在依从性问题发生SAE时迅速找出怀疑药物保存试验药物接收、发放、回收和处置的所有记录药物管理这一信息应当同时记录在受试者的原始资料、病例报告

25、表、药物清点和发放记录上不良事件管理AE应从签署知情同意书开始算起AE包括症状、体征、疾病和实验室检查判断实验室检查结果是否有临床意义是根据医生治病的角度还是从所做临床试验的角度考虑？哪些异常值标为“有临床意义”（CS） -服药后发现的；或基线评估时存在，并在研究开始后加重的（伴随临床症状、使试验用药调整、改变伴随用药）AE记录的要素：AE的医学描述、开始日期、结束日期、与研究药物的关系、是否需要治疗、伴随用药等，在病历和CRF上记录，注意AE应尽量使用诊断名称而不是症状。AE随访管理文件更新和保管更新研究人员的简历，研究者协议，人员签字页和研究人员责任表完成并保管所有监查员的访视记录(如，启动访视，监查访视等), 和保证监查员和研究者在记录上签字完成并保管研究人员参加研究培训的记录 (如研究者会，启动访视等)获取最新的试验室证书和试验室正常值(恰当的), 并在管理文档中存档根据需要保管仪器的校对和维护的记录, 和保证其更新和准确将与监查员和伦理委员会的有关严重不良事件报告的联络记录保存在管理文档中; 其中应该包括