《队列研究》讲义

1、队列研究讲义三、队列研究三、队列研究Cohort study队列研究讲义 队列队列 原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。组吸烟队列有共同的吸烟经历。队列研究讲义一、基本原理一、基本原理 将一个范围明确的人群按是否暴露于某可将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组疑因素及其暴露程度分为不同的亚组, ,追踪追踪其各自的结局其各自的结局,

2、,比较不同亚组之间结局的差比较不同亚组之间结局的差异异, ,从而判定暴露因子与结局之间有无因果从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法关联及关联大小的一种观察性研究方法. .队列研究讲义 研究对象是加入研究时未患所研究疾病研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因或的一群人，根据是否暴露于所研究的病因或暴露程度而划分为不同组别（队列），随访暴露程度而划分为不同组别（队列），随访观察不同组别结局。观察不同组别结局。 暴露组的率暴露组的率未暴露组的率，则可认为未暴露组的率，则可认为暴露与疾病存在联系，可能是因果联系。暴露与疾病存在联系，可能是

3、因果联系。队列研究讲义二、基本概念二、基本概念暴露暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。 队列队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列分为固定队列和动态队列危险因素（危险因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良结局泛指能引起某特定不良结局（outcome），），或使其或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。式、环境和遗传等多方面的因素。队列研究讲义固定

4、队列固定队列 Fixed Cohort研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局未出现结局未出现结局队列研究讲义动态队列动态队列 Dynamic Cohort研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局失访失访队列研究讲义N目标人群目标人群代表性代表性样本样本YE时间顺序时间顺序 暴露暴露结局结局YN队列研究讲义三、研究目的三、研究目的 检验病因假设检验病因假设 ( hypothesis) 评价预防措施效果评价预防措施效果 (effect of prevention) 研究疾病的自然史研究疾病的自然史( natural history of disease) 新药的上市后监测（不良反

5、应监测）新药的上市后监测（不良反应监测） 队列研究讲义v在药物流行病学中追踪观察服药组与未服在药物流行病学中追踪观察服药组与未服药组某种疾病药组某种疾病( (即不良反应即不良反应) )的发生情况，的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联以判断药物与不良反应之间的关联. .v举例举例沙立度胺与短肢畸形沙立度胺与短肢畸形氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察理性用药的前瞻性观察队列研究讲义四、研究类型四、研究类型前瞻性队列研究前瞻性队列研究(prospective cohort study) 历史性队列研究历史性队列研究(historic

6、al cohort study）双向性队列研究双向性队列研究(ambispective cohort study) 队列研究讲义时间顺序时间顺序 过去过去 现在现在 将来将来 历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究讲义 前瞻性队列研究前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study研究队列的确定是现在研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组根据研究对象现在的暴露分组需要随访需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现结局在将来某时刻出现队列研究讲义优优 点点时间顺序增强了病因推断的可信

7、度时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率能获得发病率缺缺 点点 所需样本量大，花费大，时间长所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性影响可行性队列研究讲义前瞻性队列研究应用条件前瞻性队列研究应用条件 明确地检验假设（在病例对照研究的基础上）明确地检验假设（在病例对照研究的基础上） 所研究疾病的发生率较高所研究疾病的发生率较高, ,一般不低于一般不低于5 5 明确规定暴露因素和结局变量明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群能完成随访的人群 足够

8、的人、财、物力足够的人、财、物力队列研究讲义 例如例如 对口服避孕药和使用其他避孕措施的两组对口服避孕药和使用其他避孕措施的两组育龄妇女进行随访，观察静脉血栓的发病育龄妇女进行随访，观察静脉血栓的发病率。率。队列研究讲义 历史性队列研究历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study 根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现不需要随访，研究开始时结局已出现队列研究讲义优优 点点 短期内完成资料的收集和分析短期

9、内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快省时、省力、出结果快缺缺 点点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料象的暴露和结局的历史记录或档案材料 队列研究讲义 根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服药，根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服药，并从历史资料中获得不良结局的发生情况，用药并从历史资料中获得不良结局的发生情况，用药于不良反应结局虽然跨越时间很长，但资料搜集于不良反应结局

10、虽然跨越时间很长，但资料搜集和分析可在短时期内完成，而且不存在伦理学问和分析可在短时期内完成，而且不存在伦理学问题。因此，回顾性队列研究适用于药物不良反应题。因此，回顾性队列研究适用于药物不良反应研究。研究。队列研究讲义五、队列研究的主要特点五、队列研究的主要特点 观察法观察法 设立对照组设立对照组 由因到果，符合时间顺序由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系确证暴露和结局因果关系队列研究讲义 资料的基本整理模式资料的基本整理模式 率的计算率的计算 效应估计效应估计 六、队列研究资料的整理和分析六、队列研究资料的整理和分析队列研究讲义资料的基本整理模式资料的基本整理模式病例病例非病例非

11、病例合计合计暴露组暴露组aba+b=n1非暴露组非暴露组cdc+d=n0合计合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率暴露组发病率=a/n=a/n1 1非暴露组发病率非暴露组发病率=c/n=c/n0 0表表4-3 4-3 队列研究资料归纳整理表队列研究资料归纳整理表队列研究讲义 变化范围变化范围 01 适用条件适用条件 样本大样本大 人口稳定人口稳定 整齐的资料整齐的资料 报告时必须注明时间长短报告时必须注明时间长短 累积发病率累积发病率 ( (cumulative incidence) )：当当观察人口比较稳定时，整个观察期内发病人数观察人口比较稳定时，整个观察期内发病人数除

12、以开始观察时的人口数，得到该观察期的累除以开始观察时的人口数，得到该观察期的累积发病率。积发病率。CI=观察期内发病（或死亡）人数观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数观察开始时的人口数率的计算率的计算队列研究讲义率的显著性检验率的显著性检验2检验检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？ 212122nnmmNbc)-(ad病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b=n1非暴露组非暴露组cdc+d=n0合计合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t队列研究讲义效应的估计效应的估计评价暴露的效应评价暴露的效应 相对危险度相对危险度 归

13、因危险度归因危险度 队列研究讲义 相对危险度相对危险度（Relative Risk RRRR ）010ncnaIIRRe 意义意义E发病或死亡的危险是发病或死亡的危险是的多少倍的多少倍RR值值 暴露的效应暴露的效应 暴露与结局关联强度暴露与结局关联强度暴露暴露组率组率非暴露非暴露组率组率队列研究讲义意义意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.710.7倍倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.71.7倍倍心血管疾心血管疾病病170.321.7表表4-4 4-4 吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的吸烟者与非吸烟者

14、死于不同疾病的RRRR肺癌肺癌疾病疾病296.7550.12吸烟者吸烟者4.69非吸烟者非吸烟者10.7RR（1/101/10万人年）万人年）队列研究讲义表表4-5 RR4-5 RR与关联强度与关联强度很强很强100.1强强3.09.90.10.3中中1.52.90.40.6弱弱1.21.40.70.8 无无1.01.10.91.0关联强度关联强度RR队列研究讲义 RR95%CIRR95%CI的下限的下限11，认为暴露与疾病呈，认为暴露与疾病呈“正关联正关联”，即暴露可增加发病的危险性，暴露因素是疾病的即暴露可增加发病的危险性，暴露因素是疾病的危险因素；危险因素； RR95%CIRR95%CI

15、的下限的下限1,1,认为暴露与疾病呈认为暴露与疾病呈“负关联负关联”，即暴露可减少发病的危险性，暴露因素是保护因即暴露可减少发病的危险性，暴露因素是保护因素；素； RR95%CIRR95%CI包括包括1 1，则表明暴露因素与疾病之间无统，则表明暴露因素与疾病之间无统计学关联。计学关联。队列研究讲义 归因危险度归因危险度 (Attributable Risk, AR ) 意义意义E E与与 人群比较，所增加的疾病发生数量人群比较，所增加的疾病发生数量ARAR值值 暴露因素消除后所减少的疾病数量暴露因素消除后所减少的疾病数量ca或()1000-RRIIIRRAR010nnIIARe-队列研究讲义

16、意义意义RR RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大吸烟对肺癌的病因学意义较大AR AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大 表表4-6 RR4-6 RR与与ARAR的区别的区别心血管疾病心血管疾病肺癌肺癌疾病疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者非吸烟者吸烟者吸烟者（1/101/10万人年）万人年）队列研究讲义 归因危险度百分比归因危险度百分比AR%AR%（病因分值（病因分值EFEF） 意义意义 暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占

17、 全部发病或死亡的百分比全部发病或死亡的百分比 RR 或或-%100%0eIIIeAR%1001%-RRAR队列研究讲义七、队列研究的优点与局限性七、队列研究的优点与局限性优优 点点 直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率 直接估计相对危险度直接估计相对危险度 符合时间顺序，验证病因的能力较强，证实病因联系符合时间顺序，验证病因的能力较强，证实病因联系 获得一种暴露与多种结局的关系获得一种暴露与多种结局的关系 收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚 可研究疾病的自然史可研究疾病的自然史队列研究讲义缺缺 点点 不适于发病率很

18、低的疾病的病因研究不适于发病率很低的疾病的病因研究 易发生失访偏倚易发生失访偏倚 耗时，耗人力、物力、财力耗时，耗人力、物力、财力 设计要求严密，资料的收集和分析难度较大设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度析难度队列研究讲义 选择偏倚选择偏倚 失访偏倚失访偏倚 信息偏倚信息偏倚 混杂偏倚混杂偏倚 八、队列研究中常见的偏倚及其控制八、队列研究中常见的偏倚及其控制队列研究讲义一选择偏倚选择偏倚 研究人群在一些重要因素方面与一研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，般人群

19、或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。而导致研究结果的偏倚。 selection bias队列研究讲义 产生原因产生原因 选择对象的方法不当选择对象的方法不当 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全 志愿者队列志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等研究开始时未能发现早期病人等 预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象。选择对象。控控 制制队列研究讲义二二失访偏倚失访偏倚 lost to follow-up 研究对象因迁移、外出

20、、死于非终研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。所引起的偏倚。队列研究讲义控控 制制设计设计 选择便于随访的人群选择便于随访的人群 在计算的研究样本的基础上扩大在计算的研究样本的基础上扩大10%10% 实施实施 加强对随访员的管理加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施制定随访计划和监测措施 期中分析期中分析 整理资料整理资料 对于有缺项或漏项的对象进行补查对于有缺项或漏项的对象进行补查队列研究讲义三三信息偏倚信息偏倚 information bias 在获取暴露、结局或其他信息时在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系

21、统误差或偏差。所出现的系统误差或偏差。队列研究讲义产生原因产生原因 疾病、暴露标准不明确疾病、暴露标准不明确 检验仪器不精确、检验技术不熟检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记录错误，造假等询问技巧不佳记录错误，造假等队列研究讲义 控控 制制 提高临床诊断技术、明确各项标准提高临床诊断技术、明确各项标准 选择精确稳定的测量方法选择精确稳定的测量方法 事前调准仪器事前调准仪器 严格实验操作规程严格实验操作规程 同等对待每个研究对象同等对待每个研究对象 培训调查员，提高技巧，统一标准培训调查员，提高技巧，统一标准 队列研究讲义四四混杂偏倚混杂偏倚 confounding bias 与所研究因素

22、和结果均有联系的第三因素在与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系。和结果间的真实联系。 队列研究讲义控控 制制设计阶段设计阶段 限制研究对象，匹配限制研究对象，匹配分析阶段分析阶段 分层分析、标准化或多因素分析分层分析、标准化或多因素分析队列研究讲义研究实例研究实例队列研究讲义氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察不良反应与合理性用药的前瞻性观察 研究对象研究对象研究现场研究现场 选择选择8 8家北京市药品不良反应家北京市药品不良反应(ADR)(A

23、DR)监测信息服监测信息服务网入网医院务网入网医院 病例来源病例来源 20002000年年1010月至月至20012001年年5 5月间上述医院中使用氧氟月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与用药后由于与ADRADR无关的原因死亡或提前出院的病无关的原因死亡或提前出院的病人人队列研究讲义p研究的内容研究的内容 不良反应发生情况及影响因素不良反应发生情况及影响因素 合理性用药合理性用药 经济学评价经济学评价p研究方法研究方法采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合资料收集与

24、评价资料收集与评价研究的质量控制研究的质量控制队列研究讲义主要研究结果（主要研究结果（ADRADR症状及其发生率）症状及其发生率） 表表 5 氧氧氟氟沙沙星星和和左左氧氧氟氟沙沙星星 ADR 发发生生率率及及因因果果关关系系评评价价表表 氧氧氟氟沙沙星星 左左氧氧氟氟沙沙星星 ADR 例例数数 发发生生率率% 例例数数 发发生生率率% 肯肯定定 8 1.9 9 0.3 很很可可能能 26 6.3 65 2.4 可可能能 7 1.7 26 1.0 有有 可可疑疑 3 0.7 5 0.2 无无 371 0 2556 0 合合计计 415 10.6 2661 3.9 有有无无 ADR： 2=34.5

25、1 P0.05P0.05）两组发生两组发生ADRADR的病例中分别有的病例中分别有22.7%22.7%和和52.4%52.4%用用药处理药处理ADRADR，两组间差异有显著性（，两组间差异有显著性（P0.05P0.05P0.05）队列研究讲义ADRADR影响因素影响因素 表 6 影响左氧氟沙星 ADR 发生的多因素分析 变量 Wald 值 P 值 OR 值 95%CI 用药不合理 0.822 14.705 0.000 2.276 1.4953.465 年龄（60 岁） 0.752 10.947 0.001 2.120 1.3593.310 合并用药（有） 0.549 7.020 0.008 1

26、.731 1.1532.597 既往过敏史（有） 0.752 4.352 0.037 1.576 1.0282.415 影响氧氟沙星影响氧氟沙星ADRADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星影响左氧氟沙星ADRADR发生的因素有发生的因素有队列研究讲义用药合理性评价用药合理性评价 表表 7 氧氧氟氟沙沙星星组组和和左左氧氧氟氟沙沙星星组组临临床床用用药药合合理理性性评评价价 氧氧氟氟沙沙星星 左左氧氧氟氟沙沙星星 合合理理性性评评价价 例例数数 % 例例数数 % 合合理理 149 35.9 922 34.6 基基本本合合理理 172 41

27、.4 1209 45.4 不不合合理理 94 22.7 530 19.9 合合计计 415 100.0 2661 100.0 2=2.76，P0.05 队列研究讲义 ADRADR的经济学评价的经济学评价 处理处理ADRADR的直接成本测算的直接成本测算 合理用药和不合理用药所致的合理用药和不合理用药所致的ADRADR处理成本比较处理成本比较 两药合理用药与两药合理用药与ADRADR降低后的净成本比较降低后的净成本比较队列研究讲义 从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星用药，致使左氧氟沙星组抗菌药

28、物成本高于氧氟沙星组。减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济组。减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而减轻患者和社会的经济负担格，从而减轻患者和社会的经济负担表表9 每每百百例例手手术术预预防防合合理理用用药药后后，氧氧氟氟沙沙星星和和左左氧氧氟氟沙沙星星应应用用的的净净成成本本比比较较分分析析合合理理用用药药后后节节约约的的费费用用抗抗菌菌药药物物总总经经济济负负担担1/2剂剂量量抗抗菌菌药药物物费费用用减减少少的的处处理理ADR的的费费用用抗抗菌菌药药物物用用药药时时间间延延长长的的

29、费费用用抗抗菌菌药药物物净净成成本本氧氧氟氟沙沙星星24900.00-1530.0023370.00左左氧氧氟氟沙沙星星64800.0019440.0038.002550.0042770.00单单位位：元元队列研究讲义左旋咪唑与脑炎综合征的队列研究左旋咪唑与脑炎综合征的队列研究背景：背景：2020世纪世纪7070年代以来，全国各地出现一种病年代以来，全国各地出现一种病因未明的脑炎，散发性脑炎。临床资料显示，因未明的脑炎，散发性脑炎。临床资料显示，24.3%-50%24.3%-50%的患者在发病前的患者在发病前1-21-2月进行驱蛔治疗，月进行驱蛔治疗，主要使用四咪唑或左旋咪唑。对主要使用四咪唑

30、或左旋咪唑。对123123例脑炎的病例例脑炎的病例对照研究结果表明，病前服用咪唑类驱虫药与脑对照研究结果表明，病前服用咪唑类驱虫药与脑炎的发生有关。偶然的巧合？混杂因素作用？因炎的发生有关。偶然的巧合？混杂因素作用？因果关系？果关系？19881988年在温州地区开展农村劳动力人口驱蛔药左年在温州地区开展农村劳动力人口驱蛔药左旋咪唑毒副作用的队列研究。旋咪唑毒副作用的队列研究。队列研究讲义 研究对象：研究对象：温州地区温州地区1010个乡农村户籍劳动力个乡农村户籍劳动力人口（人口（18-5918-59岁）作为调查对象，共岁）作为调查对象，共9234692346人。人。其中其中7 7个乡为普查普治区，自愿接受驱蛔治个乡为普查普治区，自愿接受驱蛔治疗者每人分疗者每人分2 2次按相同方法服次按相同方法服1212片片LMSLMS，列为，列为LMSLMS暴露组，这些乡中未接受暴露组，这些乡中未接受LMSLMS治疗