乌苯美司基础简化版

1、肿瘤微环境与肿瘤微环境与CD13CD13抑制剂抑制剂 主要内容主要内容CD13CD13CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究肿瘤微环境肿瘤微环境p 肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。p 肿

2、瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤细胞生长和转移。肿瘤细胞生长和转移。3T细胞细胞:TIL/CTLNK单核巨噬细胞单核巨噬细胞肿瘤微环境肿瘤微环境肿瘤转移的关键肿瘤转移的关键内皮细胞内皮细胞降解周围基质降解周围基质血管生成因子血管生成因子血小板、血管内皮细胞血小板、血管内皮细胞血管壁和细胞外基质血管壁和细胞外基质 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究金属蛋白酶金属蛋白酶氨肽酶氨肽酶N N，CD13CD13u 氨肽酶氨肽酶N(AP

3、NN(APN，CD13)CD13)属于结合属于结合ZnZn的金属蛋白酶超家族，广的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。u 在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。等，被称作肿瘤细胞标记物。子宫内膜腺癌、卵巢癌组织中子宫内膜腺癌、卵巢癌组织中APN/CD13APN/CD13的表达的表达子宫内

4、膜腺癌子宫内膜腺癌粘液性囊腺癌粘液性囊腺癌浆液性囊腺癌浆液性囊腺癌阴性对照阴性对照APN/CD13在肿瘤细胞表达较强，间叶组织较弱在肿瘤细胞表达较强，间叶组织较弱 Int. J. Cancer.2007,120, 22432250氨肽酶氨肽酶N NCD13CD13作用作用一、促进肿瘤细胞侵袭与转移一、促进肿瘤细胞侵袭与转移uCD13通对基底膜成分水解进行组织消化穿透通对基底膜成分水解进行组织消化穿透;u一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着；一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着；u促进肿瘤生血管的形成。促进肿瘤生血管的形成。二、二、 免疫负调节免疫负调节uCD13 连续降解免疫活性物质，降低了机

5、体免疫；连续降解免疫活性物质，降低了机体免疫；u抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。胰腺癌患者体内胰腺癌患者体内CD13CD13的表达量的表达量 与肿瘤血管密度的关系与肿瘤血管密度的关系IMD：intratumor microvessel density(肿瘤内微血管密度)结论：结论：CD13CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关的表达与肿瘤血管生成成正相关Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9 1503CD13CD13表达阴性表达阴性(-)(-)胰腺患者生存期胰腺患者生

6、存期明显延长明显延长Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9 1503 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司 1976 年年, 日本的梅泽滨夫等人从网状橄榄链霉菌培养液中发日本的梅泽滨夫等人从网状橄榄链霉菌培养液中发现了一种具有抗菌作用和免疫增强作用的小分子二肽化合物现了一种具有抗菌作用和免疫增强作用的小分子二肽化合物, 为为氨基肽酶氨基肽酶N 的特异性抑制剂，具有直接和以宿主为中介的抗肿瘤的特异性抑制剂，具有直接和以宿主为中介的抗

7、肿瘤活性作用。活性作用。 万乐乌苯美司片（专利创新剂型）于万乐乌苯美司片（专利创新剂型）于2009年上市。年上市。提高机体免疫力靶向抗癌作用Ube主要通过抑制主要通过抑制CD13的活性，发挥抗肿瘤作用的活性，发挥抗肿瘤作用.乌苯美司双重作用机制乌苯美司双重作用机制 - -改善肿瘤微环境改善肿瘤微环境乌苯美司乌苯美司CD13CD13抑制剂抑制剂提高机体免疫力抑 制CD13123123免疫调节剂在微环境中的作用免疫调节剂在微环境中的作用不同蛋白酶抑制剂对不同蛋白酶抑制剂对ATRAATRA诱导诱导NB4NB4细胞分化及增长抑制的细胞分化及增长抑制的作用作用(*P0.05)只有只有UbeUbe在在1n

8、g/ml1ng/ml浓度下可增强浓度下可增强ATRAATRA对对NB4NB4细胞的分化作用细胞的分化作用不加不加10-7M ATRA加加10-7M ATRAAmastatin A:抑氨肽酶抑氨肽酶AAntipain:抗蛋白酶素抗蛋白酶素Chymostatin:糜蛋白酶抑制素糜蛋白酶抑制素Leupeptin:亮肽酶素亮肽酶素Pepstatin:胃酶抑素胃酶抑素UbenimexUbenimex 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司体外作用乌苯美司体外作用金属蛋白酶金属蛋白酶CD13CD13抑制剂抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞

9、的生长诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力提高机体免疫力 金属蛋白酶金属蛋白酶CD13CD13抑制剂抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力提高机体免疫力不同细胞株不同细胞株CD13CD13金属蛋白酶的活性金属蛋白酶的活性Richard A. et al.Blood, 1990,75(2 ): pp 462-469乌苯美司对细胞表面乌苯美司对细胞表面CD13CD13活性的抑制活性的抑制UbenimexUbenimexRichard A. et a

10、l.Blood, 1990,75(2 ): pp 462-469phosp、D,L、N-carb: CD10抑制 金属蛋白酶金属蛋白酶CD13CD13抑制剂抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力提高机体免疫力乌苯美司抑制乌苯美司抑制K562K562细胞，诱导细胞凋亡细胞，诱导细胞凋亡Sawafuji K, et al. Leukemia & Lymphoma 2003;44(11):1987-1996 金属蛋白酶金属蛋白酶CD13CD13抑制剂抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长诱导肿

11、瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新生血管的形成抑制肿瘤新生血管的形成 提高机体免疫力提高机体免疫力乌苯美司对血管内皮细胞生长的影响乌苯美司对血管内皮细胞生长的影响（相差显微镜图）（相差显微镜图）血管生成是肿瘤生长和转血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，移的关键步骤，CD13/APNCD13/APN是重要调节因子，是重要调节因子，UbeUbe作为作为CD13CD13的功能性抑制剂，与的功能性抑制剂，与CD13CD13单抗相似，可抑制单抗相似，可抑制HUVECHUVEC的生长，与对照组有的生长，与对照组有显著差异。显著差异。UBEThe angiogenic regulator CD13/A

12、PN is a transcriptional target of Ras signaling pathways in endothelial morphogenesisBhagwat SV, et al. Blood.2003 ;101(5) :1818-1826 金属蛋白酶金属蛋白酶CD13CD13抑制剂抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力提高机体免疫力27激活单核细胞，增强自然杀伤细胞活性激活单核细胞，增强自然杀伤细胞活性沈炜明,等.中国医药工业杂志,1995,26(9):397-400结论

13、结论:Ube激活单核细胞激活单核细胞，合成并分泌合成并分泌IL-1等细胞因子发挥免疫调节作用。等细胞因子发挥免疫调节作用。Ube体外对人单核细胞合成和分泌体外对人单核细胞合成和分泌IL-1的影响（的影响（N=8，XS）Ube (g/ml)IL-1细胞外细胞外细胞内细胞内0 10841089651710.01 3592430* 13822650.1 4150348* 2104346*1 4451419* 3874401*10 3572335* 4359824*100 2576306* 3656439*增强增强NKNK细胞活性细胞活性提高机体免疫提高机体免疫BSBS浓度在浓度在0.01-1ug/m

14、l0.01-1ug/ml范范围内，对围内，对NKNK细胞活性的影细胞活性的影响不明显（响不明显（P P0.050.05）当当BSBS浓度大于浓度大于10ug/ml10ug/ml时，时，能显著增强小鼠脾能显著增强小鼠脾NKNK细胞细胞活性，并随浓度提高而增活性，并随浓度提高而增强。强。乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞活性的增强作用. 中国医药工业杂志，1995，26（6）：255-257 浓度浓度（ug/ml)E/T 100:150:1037.45 5.824.09 7.50.0136.91 8.724.81 9.50.138.57 9.626.50 8.4139.73 11.227.41 12.

15、31058.32 14.846.89 18.910065.73 17.452.75 15.6 P0.01 ,与相应的对照组比较结论结论:Ube:Ube可显著增强小鼠脾可显著增强小鼠脾NKNK细胞活性细胞活性，具有浓度依赖性。，具有浓度依赖性。Sasaki S, et al. Clin Exp Immunol,1998,111:30-3529增强增强Th1Th1细胞活性细胞活性提高机体免疫提高机体免疫结论：结论：UbeUbe激活激活Th1Th1细胞细胞，分泌，分泌IL-2IL-2等细胞因子发挥免疫调节作用等细胞因子发挥免疫调节作用刺激小鼠脾刺激小鼠脾Th1细胞分泌细胞分泌IL-2和和IFN-注：B/REV、IIB/REV和IIIB/REV均为基因/DNA片段抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、转移、新抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、转移、新血管的形成并诱导细胞凋亡血管的形成并诱导细胞凋亡Th1Th1，IL-2,IFN-IL-2,IFN-小结小结氨肽酶（氨肽酶（CD13）激活巨噬细胞和激活巨噬细胞和 NK NK 细胞细胞 ( (通过细胞因子通过细胞因子) )+-具有靶向抗癌作用的免疫增强剂具有靶向抗癌作用的免疫增强剂乌苯美司适应症乌苯美司适应症u 放疗、化疗的辅助治疗放疗、化疗的辅助治疗u 老年人免疫功能缺陷老年人免疫功能缺陷u 配合放疗