生药的安全性评价

1、生药的安全性评价第一节第一节 生药内源性有害物质生药内源性有害物质的检测的检测一、生药一、生药中中主要主要的的内源性有害物内源性有害物1. 1. 肝毒性成分肝毒性成分 2 2、肾毒性成分、肾毒性成分 3 3、其它毒性成分、其它毒性成分 1 1、肝毒性成分肝毒性成分 肝脏是人体的主要代谢器官肝脏是人体的主要代谢器官,是药物和外来物是药物和外来物质的代谢处置中心。因此质的代谢处置中心。因此,一方面肝脏的生理状一方面肝脏的生理状态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可能损害肝脏的功

2、能能损害肝脏的功能,甚至造成药源性疾病。甚至造成药源性疾病。 据世界卫生调查显示据世界卫生调查显示，许多药物是引起药物许多药物是引起药物性肝损害的潜在因素，由药物引起的肝损伤比性肝损害的潜在因素，由药物引起的肝损伤比率呈逐年上升趋势率呈逐年上升趋势。 由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药物性肝损害（物性肝损害（DILIDILI）。 1、肝毒性成分肝毒性成分HPAs 肝毒吡咯里西啶生物碱肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs)， 是目前已知最重要的肝毒性成分。是目前已知最重要的肝毒性成分。如：如

3、：野百合碱野百合碱NHOOCH3OOCH3CH3OH千里光碱千里光碱NHOOOOHHOHHOH实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物 - - - 代谢吡咯代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的亲电性，能迅后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、速地同有关的酶、蛋白、 DNA DNA 及及 RNA RNA 结合，引起各种毒性反应。结合，引起各种毒性反应。 由于由于HPAsHPAs在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既是代谢在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既是代谢吡咯的形成场所，又是其毒性的靶

4、器官。吡咯的形成场所，又是其毒性的靶器官。 摄入摄入 HPAs HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) (HVOD) ，-表现表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢性为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢性 HVOD HVOD 可表可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。死。 1、肝毒性成分肝毒性成分HPAs1. 肝毒性成分肝毒性成分HPAs菊科植物：款冬花 佩兰 千里光豆科：猪屎豆 农吉利2. 2. 肾毒性成分肾毒性

5、成分1993年比利时学者首先发现年比利时学者首先发现2例女性服中例女性服中草药减肥治疗后，出现进行性肾间质纤维草药减肥治疗后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了化，经调查发现该减肥药中加入了中药广中药广防己，患者服用后血肌酐于防己，患者服用后血肌酐于3个月内升高一个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。倍，肾活检显示广泛间质纤维化。经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有马兜铃酸。至马兜铃酸。至1998年在比利时有年在比利时有100人人患马兜铃酸肾病。患马兜铃酸肾病。 2. 2. 肾毒性成分肾毒性成分比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的比利时学者报告

6、了服用含有马兜铃酸的中草药致急性肾功能衰竭，并称这种肾中草药致急性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为脏损害为“中草药肾病中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。续发表有关研究报告。 2. 2. 肾毒性成分肾毒性成分国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作物引起的肾脏损害称作“中草药肾病中草药肾病”。马兜铃酸马兜铃酸(aristolochicacid，AA)是

7、引起是引起CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故的一类药物的主要毒性成分之一，故称为称为“马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适，较为合适，目前国外学者也应用了这一病名。目前国外学者也应用了这一病名。2. 2. 肾毒性成分肾毒性成分马兜铃酸（AA） 动物毒性试验表明：动物毒性试验表明：大、小鼠接受高剂大、小鼠接受高剂量量 AA 后，常出现后，常出现肾小管严重坏死、肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度状上皮增生和过度角化等，角化等， 15 天内死天内死亡。亡。 OORNO2COOHAristolochic acid I:Arist

8、olochic acid II:R = OCH3R = H2. 2. 肾毒性成分肾毒性成分 中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或或马兜铃马兜铃A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果实）的成熟果实） 苦、微辛，寒，归肺、大肠经。苦、微辛，寒，归肺、大肠经。清肺化痰，止咳平喘。清肺化痰，止咳平喘。用量不宜过大，以免引起呕吐。用量不宜过大，以免引起呕吐。马兜铃马兜铃2. 2. 肾毒性成分肾毒性成分马兜铃酸（AA ） 世界上大约有世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（多种马兜铃属植物（ A

9、ristolochia L. ），其中作为药），其中作为药用的有用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有多种。我国应用较多的马兜铃属药材有：马兜铃（北马兜铃马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或或马兜铃马兜铃A.debilis Sieb .et Zuce.的果实）的果实）青木香（北马兜铃青木香（北马兜铃或或马兜铃的根）马兜铃的根）天仙藤（北马兜铃天仙藤（北马兜铃或或马兜铃的的马兜铃的的地上部分地上部分）关木通（关木通（东东北马兜铃北马兜铃A. manshuriensis Kom的藤茎的藤茎）寻骨风（绵毛马兜铃寻骨风（绵毛马兜铃A. mollissima

10、Hance 的全草的全草）广防己广防己（广防己广防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根）的根）朱砂莲朱砂莲（朱砂莲朱砂莲A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根茎）的根茎）等。等。 其中以关木通、广防己中毒最为多见其中以关木通、广防己中毒最为多见红色的为红色的为05版药典已删除品种。版药典已删除品种。 2. 2. 肾毒性成分肾毒性成分马兜铃酸（AA ）含马兜铃酸含马兜铃酸（AA）的常见中成药有：的常见中成药有：龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃

11、丸、当归四逆丸、导赤散、丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。 “马兜铃马兜铃”的连锁反应的连锁反应2002年年6月，美国食品药品管理局宣布月，美国食品药品管理局宣布禁售禁售70多种含马兜铃酸的中成药。多种含马兜铃酸的中成药。 香港卫生署发言人宣布：将从香港卫生署发言人宣布：将从2004年年6月月1日起，停止进口和销售含有马兜铃酸日起，停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。的中

12、药材及其制剂。 欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。及中成药进口。“马兜铃马兜铃”的连锁反应的连锁反应我国发生了龙胆泻肝丸的我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件马兜铃酸事件” 龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害，是由于将龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害，是由于将“木通木通”误用为误用为“关木通关木通”引起：民国以前的引起：民国以前的药方都是药方都是“木通木通”；两味中药名虽相近，但关；两味中药名虽相近，但关木通属马兜铃科，木通属木通科；木通产于南木通属马兜铃科，木通属木通科；木通产于南方，不含马兜铃酸，关木通主产东北，含马兜方，不含马兜铃酸，关木通主产东

13、北，含马兜铃酸，二者根本风马牛不相及，我们自己误用铃酸，二者根本风马牛不相及，我们自己误用了几十年。了几十年。 2003年年2月月28日国家药品监管局发出日国家药品监管局发出关于加关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知强对龙胆泻肝丸监督管理的通知 “马兜铃马兜铃”的连锁反应的连锁反应 2003年年2月月28日国家药品监管局发出通知，决日国家药品监管局发出通知，决定自定自2003年年3月月1日起对含关木通的日起对含关木通的“龙胆泻肝龙胆泻肝丸丸”按处方药管理。按处方药管理。 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局2003年年4月发出通知，取消了关木通的药用标准。月发出通知，取消了关木通的药用标

14、准。 2003年年4月月15日，国家药监局进一步发出通日，国家药监局进一步发出通知，要求生产企业务必于知，要求生产企业务必于2003年年4月月30日前将日前将处方中的关木通替换为木通，其他国家标准处处方中的关木通替换为木通，其他国家标准处方中含有关木通的中成药品务必于方中含有关木通的中成药品务必于2003年年6月月30日前替换完毕。日前替换完毕。木通木通 为木通科植物三为木通科植物三叶木通叶木通Akebia trifoliata (Thunb.) Koidz.的木质茎藤。的木质茎藤。功效：泻火行水功效：泻火行水 通血脉。通血脉。 关木通关木通为马兜铃科植物东北马为马兜铃科植物东北马兜铃兜铃Ar

15、istolochia mandshuriensis Kom.的茎藤。的茎藤。功效：清心火，利小便，功效：清心火，利小便，通经下乳。通经下乳。 （1）生物碱类：）生物碱类：乌头中毒一般致死量：川乌乌头中毒一般致死量：川乌35 g，草乌，草乌34 g，雪上一枝蒿，雪上一枝蒿0.52g，炮制附子，炮制附子3060g 。乌头碱对人的致死量为。乌头碱对人的致死量为34mg,其毒性主要表现其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌为中枢及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，甚至麻痹血管运动头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致心

16、源性休克、呼吸衰竭而致死。中枢、呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。 川乌川乌 附子乌头碱：乌头碱：C34H47NO11分子量分子量:645.74中乌头碱：中乌头碱：C33H45NO11 分子量分子量: 631.71 次乌头碱：次乌头碱：C33H45NO10 分子量分子量: 615.71 川乌中的毒性成分川乌中的毒性成分乌头炮制解毒机理乌头炮制解毒机理 乌头炮制解毒机理乌头炮制解毒机理: 乌头在较长时间的浸乌头在较长时间的浸泡和泡和煎煎煮过程中煮过程中,剧毒性的剧毒性的乌头碱（双酯类）被水解成乌头碱（双酯类）被水解成毒性较小乃至很小的苯甲酰毒性较小乃至很小的苯甲酰乌头胺（单酯类）和乌头胺

17、乌头胺（单酯类）和乌头胺（醇胺类）之故。（醇胺类）之故。（2 2）阿托品类生物碱：白花曼）阿托品类生物碱：白花曼陀罗、茛菪、小天仙子等含茛陀罗、茛菪、小天仙子等含茛菪碱、东茛菪碱和阿托品生物菪碱、东茛菪碱和阿托品生物碱，其中毒机理主要为抗碱，其中毒机理主要为抗M M胆碱能反应，对周围神经则为胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经机能，对中枢神抑制交感神经机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因脑中枢缺氧，致死原因主要是因脑中枢缺氧，脑水肿而压迫脑干，使呼吸中脑水肿而压迫脑干，使呼吸中枢抑制或麻痹，呼吸

18、和循环衰枢抑制或麻痹，呼吸和循环衰竭竭。 白花曼陀罗白花曼陀罗 本品为茄科植物白花曼陀罗本品为茄科植物白花曼陀罗 Datura metel L.的干燥花。的干燥花。（3） 含番木鳖碱类生物碱：马钱子、吕含番木鳖碱类生物碱：马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱宋果等的种子均含番木鳖碱( (士的宁士的宁) ) 和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程。中毒严重者可因呼吸兴奋与抑制过程。中毒严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息。马钱子也可肌强直性收缩而引起窒息。马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞

19、，导致急性肾直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾功能衰竭、尿毒症。功能衰竭、尿毒症。马钱子马钱子 马钱科植物马钱或云南马钱的干燥成熟种子。马钱科植物马钱或云南马钱的干燥成熟种子。 苦，寒，有毒。通络止痛，散结消肿。风湿顽痹麻木瘫痪，苦，寒，有毒。通络止痛，散结消肿。风湿顽痹麻木瘫痪，跌打损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛。跌打损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛。麻木瘫痪，重症肌无力等。麻木瘫痪，重症肌无力等。 内服，炮制后入丸散，内服，炮制后入丸散，0.30.6g(大剂量大剂量0.9g)。外用适量。外用适量. 孕妇孕妇禁禁 毒性成分：番木鳖碱毒性成分：番木鳖碱(士的宁士的

20、宁)，510mg中毒，中毒，30mg致致死。死。 中毒症状：头痛、头晕、烦躁、肌肉抽筋感，咽下困难，呼吸加中毒症状：头痛、头晕、烦躁、肌肉抽筋感，咽下困难，呼吸加重，瞳孔缩小、胸闷、全身发紧，然后伸肌与屈肌同时作极度收重，瞳孔缩小、胸闷、全身发紧，然后伸肌与屈肌同时作极度收缩、对听、视、味、感觉等过度敏感，继而惊厥，最后呼吸肌强缩、对听、视、味、感觉等过度敏感，继而惊厥，最后呼吸肌强直窒息死亡。直窒息死亡。 中毒解救：绿豆、甘草煎汤服中毒解救：绿豆、甘草煎汤服 。马钱子马钱子 （4）强心苷类：）强心苷类： 在医药上多用为强心药，夹竹桃、在医药上多用为强心药，夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳等中草药

21、均罗布麻、万年青、杠柳等中草药均含强心苷，中毒剂量：含强心苷，中毒剂量：刺激延脑刺激延脑呕吐中枢，引起胃肠道反应；呕吐中枢，引起胃肠道反应；抑抑制窦房结，并直接抑制心脏房室传制窦房结，并直接抑制心脏房室传导组织；导组织；增加心肌兴奋性，引起增加心肌兴奋性，引起心率失常，甚至室颤；心率失常，甚至室颤；抑制脑细抑制脑细胞对氧的利用；胞对氧的利用；减少肾脏血流量。减少肾脏血流量。（5 5）毒性成分为毒蛋白的中药）毒性成分为毒蛋白的中药 来源来源 本品为大戟科植物巴豆本品为大戟科植物巴豆Croton tiglium L.的干燥成熟果实。的干燥成熟果实。 巴豆（巴豆（Croton tiglium L.）

22、 生巴豆生巴豆大戟科植物巴豆干燥成熟果实大戟科植物巴豆干燥成熟果实辛，热；有大毒。辛，热；有大毒。 峻下冷积，逐水退肿，祛痰利咽，外用蚀疮。峻下冷积，逐水退肿，祛痰利咽，外用蚀疮。 1寒积便秘。寒积便秘。2腹水臌胀。腹水臌胀。3喉痹痰阻。喉痹痰阻。 4痈肿未溃、疥癣恶疮。外用蚀腐肉、疗疮毒。痈肿未溃、疥癣恶疮。外用蚀腐肉、疗疮毒。5. 白喉、喉梗、支气管哮喘、急慢肠炎慢痢、急性阑尾炎、神经性皮炎白喉、喉梗、支气管哮喘、急慢肠炎慢痢、急性阑尾炎、神经性皮炎内服制霜，入丸、散服，内服制霜，入丸、散服，0.10.3g。外用适量。外用适量。化学成分：巴豆油化学成分：巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂

23、、多种巴豆醇三脂）巴豆毒素、巴巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多种巴豆醇三脂）巴豆毒素、巴豆苷、生物碱、豆苷、生物碱、-谷甾醇等谷甾醇等毒性成分：毒性脂肪油，称巴豆毒素。巴豆油含辅致癌物。毒性成分：毒性脂肪油，称巴豆毒素。巴豆油含辅致癌物。中毒症状：皮肤灼热瘙痒中毒症状：皮肤灼热瘙痒,红斑丘疹红斑丘疹,皮肤水肿水泡脓包皮肤水肿水泡脓包,全身乏力全身乏力,疼痛疼痛,恶心。恶心。口服出现发热口服出现发热,呕吐呕吐,腹痛腹泻腹痛腹泻,水泻或粘液血便水泻或粘液血便,严重者脱水死亡严重者脱水死亡解救：大黄、黄连、凉水。中黑豆、绿豆汁解救：大黄、黄连、凉水。中黑豆、绿豆汁 苍耳子为菊科植物苍耳苍耳子为菊科植

24、物苍耳Xanthium sibiricum Patr.的带总苞的果实。的带总苞的果实。（5）毒性成分为金属元素的中药2o323。 砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑制酶蛋白的巯基使失去活性，阻碍细胞氧化和呼吸，而且损害神经细胞。 砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中毒量为10mg，致死量为0.10.2g。 1砒石（红砒、白砒）砒石（红砒、白砒） 含砷矿物含砷矿物(砷华矿砷华矿,硫砷铁矿硫砷铁矿, 雄黄等雄黄等)加工品。加工品。As2O3辛辛,大热。有大毒。劫痰平喘，截疟。攻

25、毒杀虫，蚀疮去腐大热。有大毒。劫痰平喘，截疟。攻毒杀虫，蚀疮去腐 早期宫颈早期宫颈/皮肤癌、神经性皮炎、皲裂疮、哮喘、肛瘘、牙痛等，白血病皮肤癌、神经性皮炎、皲裂疮、哮喘、肛瘘、牙痛等，白血病,颈淋巴结核斑秃汗斑、湿疹、酒齄鼻，牙髓失活剂。颈淋巴结核斑秃汗斑、湿疹、酒齄鼻，牙髓失活剂。外用适量。外用适量。 内服内服0.0020.004g, 炮制后入丸、散。孕妇忌服。不可作酒剂服。炮制后入丸、散。孕妇忌服。不可作酒剂服。忌火煅。忌火煅。 毒性成分：毒性成分： As2O3 OP5mg中毒，中毒，20200mg致死。致死。中毒症状：恶心、呕吐、口渴、咽喉灼烧、重者意识不清、痉挛等。中毒症状：恶心、呕吐、口渴、咽喉灼烧、重者意识不清、痉挛等。2 砒霜砒霜 砒石升华精制品砒石升华精制品 雄黄雄黄硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含As2S2辛，温；有毒。解毒杀虫，燥湿祛