医学免疫学概述

1、1医学免疫学概论医学免疫学概论 2医学免疫学（医学免疫学（Medical immunology)是一门联结基础医学与临床医学的基础课程 。研究对象是人体免疫系统的结构与功能结构与功能；阐明免疫系统识别抗原后发生免疫应答及其清除抗原免疫应答及其清除抗原的规律；探讨免疫功能异常所致疾病的机制机制；运用免疫学的基本理论和技术进行疾病的预防、诊断和治疗。3 免除传染病或瘟疫。4历史上曾暴发的重大细菌性传染病历史上曾暴发的重大细菌性传染病1. 鼠疫，又称黑死病，由鼠疫杆菌引起，通过跳蚤传播鼠疫，又称黑死病，由鼠疫杆菌引起，通过跳蚤传播52. 结核，又称痨病或白色瘟疫，由结核杆菌引起。结核，又称痨病或白色

2、瘟疫，由结核杆菌引起。63. 霍乱，由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，发病急，传播快。水是最重要传播途径。霍乱，由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，发病急，传播快。水是最重要传播途径。74. 炭疽，由炭疽杆菌引起的动物传染病，人可感染而得病。炭疽，由炭疽杆菌引起的动物传染病，人可感染而得病。8历史上曾暴发的重大病毒性传染病历史上曾暴发的重大病毒性传染病天花，天花，由天花病毒引起的一种烈性传染病，也是到目前为止，在世界范围被人 类消灭的第一个传染病18世纪欧洲天花大流行，死亡人数超过6000万92.流感，流感，由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强、传播速度快。主要通过空气传播 。103. 埃博拉

3、，埃博拉，由埃博拉病毒引起，导致人类和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性传染病。 11近年来频繁出现的一些传染病近年来频繁出现的一些传染病1、 SARS (急性呼吸窘迫综合征 ，简称“非典”）：由冠状病毒引起。2、 高致病性禽流感高致病性禽流感 ：A型禽流感病毒引起的一种禽类传染 病 ，也可以直接感染人类，并造成死亡。3、 猪流感：猪流感：H5N1流感病毒。4、 手足口病手足口病 ：多种肠道病毒引起。5、 急性出血性结膜炎急性出血性结膜炎（红眼病）：主要由肠道病毒引起的。6、 肝炎：肝炎：乙型肝炎、甲型肝炎、丙肝病毒引起。艾滋病：艾滋病：艾滋病毒。8. 结核结核9、 流脑流脑10、登革热、登革热

4、11、埃博拉、埃博拉 .1213免疫监视免疫监视(immunologic (immunologic surveillance)surveillance)141516一、骨髓（Bone Marrow) 骨髓是各类血细胞及免疫细胞发生的场所CD34+CD117+Lin-17网状细胞成纤维细胞血管内皮细胞巨噬细胞（1）骨髓的结构18（2）骨髓的功能l 各类血细胞及免疫细胞发生的场所。l B细胞分化成熟的场所。l体液免疫应答发生的场所。 19二、胸腺（Thymus)20胸腺的结构21DiGeorge syndrom22三、 外周免疫器官和组织脾脏脾脏淋巴结淋巴结23 脾脏的结构24淋巴结的结构25脾脏

5、、淋巴结的功能26粘膜相关淋巴组织（MALT)（1）MALT 组成27（2）MALT 功能28免疫细胞的概念免疫细胞的概念n凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞均称为免疫细胞29 免疫细胞的来源免疫细胞的来源n免疫细胞是血细胞n所有血细胞均来自造血干细胞n免疫细胞发育分化就是造血干细胞分化成熟的过程30 免疫细胞的组成免疫细胞的组成3132 淋巴细胞的分布n淋巴细胞（淋巴细胞（lymphocytelymphocyte）是构成机）是构成机体免疫系统的主要细胞群体，占外体免疫系统的主要细胞群体，占外周血白细胞总数的周血白细胞总数的20%45%20%45%。33 淋巴细胞的异质性淋巴细胞

6、的异质性n淋巴细胞的显著特征是其异质性淋巴细胞的显著特征是其异质性（heterogenecityheterogenecity），），n可分为许多表型和功能均不同的群体，可分为许多表型和功能均不同的群体，如如B B细胞、细胞、T T细胞、细胞、NKNK细胞等，细胞等，T T细胞和细胞和B B细胞还可进一步分为若干亚群。细胞还可进一步分为若干亚群。3435Bone marrow36n外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的20%。nB细胞是体内唯一能产生抗体（免疫球蛋白分子）的细胞。n特异性体液免疫应答；抗原呈递（APC)37 B细胞的分化发育细胞的分化发育 BCR的基因结构及其重排38 人人BCR重链

7、和轻链的胚系基因结构重链和轻链的胚系基因结构H链基因链基因K 链基链基因因链基因链基因Ch14Ch2Ch223940 BCR由胚系基因片段重排后编码产生由胚系基因片段重排后编码产生41 BCR基因重排机制基因重排机制重组激活酶基因重组激活酶基因(Recombination activating gene, RAG): RAG1和和RAG2重组信号序列重组信号序列(Recombination signal sequence,RSS)末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（Terminal deoxynucleotidyl transferase TDT)42 BCRBCR多样性产生机制多样性

8、产生机制A VDJ组合多样性（combinational diversity)B VDJ 连接多样性( junctional diversity)C 体细胞高频突变（somatic hypermutation)D 受体编辑（receptor editing)43体细胞高频突变体细胞高频突变 在完成在完成BCR(Ig)基因重排的基础上基因重排的基础上，成熟，成熟B细胞在外周免疫器细胞在外周免疫器官生发中心接受抗原刺激后产生，方式主要是编码官生发中心接受抗原刺激后产生，方式主要是编码V区区CDR部部位的基因发生碱基的点突变。非随机性，是抗原对多株高频突位的基因发生碱基的点突变。非随机性，是抗原对多

9、株高频突变细胞的选择结果，使其表达的变细胞的选择结果，使其表达的IgV区区CDR与抗原表位的互补与抗原表位的互补性更优于原先分子，既性更优于原先分子，既抗体的亲和力常熟。抗体的亲和力常熟。受体编辑受体编辑 完成完成BCR(mIg)基因重排基因重排的的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生而是发生RAG基因重新活化，导致轻链基因重新活化，导致轻链VJ再次重排，合成新的再次重排，合成新的轻链，使轻链，使BCR获得新的特异性。获得新的特异性。44 B B细胞在骨髓的分化发育细胞在骨髓的分化发育45pre-BCRpre-BCR与与BCRBCR结构示意图结构示意图前前

10、B B细胞细胞未成熟细胞未成熟细胞46抗原非依赖期抗原非依赖期抗原依赖期抗原依赖期B细胞的发育分化细胞的发育分化47 B细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用4849505152 B细胞的功能细胞的功能535455 T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞（Thymus-dependent Lymphocyte，TL）的简称。淋巴样前体细胞（Lymphoid Precursor）必须进入胸腺，经历一系列有序的分化过程，才能发育为成熟的T细胞。56一、一、 T 淋巴细胞的发育分化淋巴细胞的发育分化57 TCR 基因重排基因重排58 T 淋巴细胞在胸腺发育分化的意义淋巴细胞在胸腺发育分化的意义 获得多样性

11、获得多样性TCR的表达（的表达（TCR重排）重排） 获得自身获得自身MHC限制性（阳性选择）限制性（阳性选择） 清除自身反应性清除自身反应性T细胞，获得自身耐受细胞，获得自身耐受（阴性选择）（阴性选择）59 T 淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用T细胞受体（细胞受体（T Cell Receptor,TCR） TCRTCR是是T T细胞膜表面识别特异性抗原的细胞膜表面识别特异性抗原的受体，是所有受体，是所有T T细胞都有的表面标志细胞都有的表面标志(Surface marker)(Surface marker) 只能识别只能识别APC APC 或靶细胞表面提呈的抗或靶细胞表面提

12、呈的抗原肽原肽-MHC-MHC分子复合物（分子复合物（pMHC)pMHC) 由两条肽链组成：由两条肽链组成：TCR-/ TCR-60nCD3分子可表达于所有成熟T细胞表面n它是由五种肽链非共价结合组成的复合分子，分别称为、和链n五条肽链均由胞外区、穿膜区和胞浆区组成，属IGSF。 CD3 CD3 分子分子61TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物62CD4与与CD8n这二种分子可同时表达于胸腺内早期胸腺细胞，称为双阳性胸腺细胞（CD4+CD8+ ） Double Positive Cell,DP。n成熟T细胞这二种分子是互相排斥的，只能表达其中一种分子，故可将成熟T细胞分为二类: CD4+细

13、胞或CD8+细胞。n辅助TCR识别抗原和参与T细胞的活化信号的传导，为TCR共受体。6364共刺激分子共刺激分子n近年的研究证明T细胞的活化需要双信号，即由TCR-CD3复合分子可提供起始信号或第1信号外，还必须有协同刺激信号（co-stimulating signal）或第2信号才能使T细胞活化和克隆增值。n在T细胞膜上已发现有多种分子与协同刺激信号产生有关，如CD28、LFA-1、ICOS(inducible co-stimulator)、CD40L, 分子等。称为辅助分子或协同刺激受体分子。 65CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-

14、3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T T cellcellAPCCTLA-466 CD2 n存在于成熟T细胞及胸腺细胞，亦可发现于NK细胞。 nCD2分子是细胞间粘附分子。其配体为白细胞功能相关抗原-3（LFA-3，CD58，为55-70KD糖蛋白分子，可广泛表达于造血细胞和非造血细胞)。nCD2分子与绵羊红细胞上LFA-3结合形成花环，称为E-花环，可用鉴定和分离人T细胞。E 花环 6768抗原提呈细胞 (Antigen-presenting Cell,APC)是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。抗原提呈细胞的种类与特点

15、抗原提呈细胞的种类与特点691 1 通过通过MHCMHC类分子提呈外源性抗原的类分子提呈外源性抗原的APCAPCCD4+ TCD4+ T细胞细胞专职专职APC (professional APC):APC (professional APC):组成性表达组成性表达MHCMHC 树突状细胞、单核吞噬细胞、树突状细胞、单核吞噬细胞、B B细胞细胞非专职非专职APC (non-professional APC):APC (non-professional APC):可诱导表达可诱导表达MHCMHC 内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、激活的内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、激活的T T细胞等细胞等2 2

16、通过通过MHCMHC类分子提呈内源性抗原的类分子提呈内源性抗原的APCAPCCD8+ TCD8+ T细胞细胞靶细胞靶细胞广义广义APCAPC胞内病原体感染细胞、基因突变细胞等胞内病原体感染细胞、基因突变细胞等 APC的分类7071专职APC的分布及主要特征72（1）树突状细胞 (Dendritic Cell, DC)nDCDC是由是由 Steinman (Steinman (美美) )于于19731973年发现的，因其成熟年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足时伸出许多树突样或伪足样突起而得名，是目前所样突起而得名，是目前所知的机体内功能知的机体内功能最强最强的抗的抗原提呈细胞原提呈细胞nR

17、ockefeller Universitys Ralph Steinman, M.D., discovered the dendritic cell in 1973 - a missing link to understanding the immune systems orchestrated response to antigens.73Dendritic Cell74DC的特点：的特点：75DC的来源：76DC的分类（功能）： 经典DC（classical DC ,cDC) 参与免疫应答的诱导和起始 浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC 或Lymphoid DC,LDC

18、) 产生IFN、IFN，参与抗病毒免疫。 加工提呈抗原77DC的分类（组织分布）：78经典DC的成熟过程：间质DC, iDC郎格汉斯DC, LDC隐蔽DC血液DC,并指DC IDC滤泡样FDC,79DC的表面标志（表型）：80成熟DC和未成熟DC的比较：81DC的功能：82DC的功能：83（2 2）单核吞噬细胞系统）单核吞噬细胞系统Monocytes and macrophagesMonocytes and macrophages84单核吞噬细胞的来源单核吞噬细胞的来源85单核吞噬细胞的别名单核吞噬细胞的别名86单核吞噬细胞的表面标志单核吞噬细胞的表面标志87单核-巨噬细胞膜表面分子CD16

19、(FcR III)CD11a/CD18 CD11c/CD18CD32 (FcR II)CD64 (FcR-I)CD80/86CD11a/CD18PRRCD14TLRFc受体受体识识别别受受体体黏附分子黏附分子共刺激分共刺激分子子MHC-II补体受体补体受体88单核吞噬细胞的功能单核吞噬细胞的功能吞噬消化吞噬消化89单核吞噬细胞的功能单核吞噬细胞的功能杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞直接作用直接作用辅助作用辅助作用9091加工和递呈抗原加工和递呈抗原单核吞噬细胞的功能单核吞噬细胞的功能92介导炎症反应介导炎症反应单核吞噬细胞的功能单核吞噬细胞的功能93（3 3）B B细胞的抗原提呈作用细胞的抗原提呈作用

20、nB细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效提呈抗原给CD4+TH细胞，并表达B7-1分子，对活化的TH细胞有协调刺激作用。n机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞9495B B、T T细胞相互作用细胞相互作用96二.抗原提呈（Antigen presentation)97外源性抗原-MHCI-CD8+T cell2. 内源性抗原-MHC-CD4+T cell 9899100 巨噬细胞表面受体及其识别配体巨噬细胞表面受体及其识别配体 （1 1）模式识别受体（）模式识别受体（PRP):

21、PRP):识别病原体，包括甘露糖受识别病原体，包括甘露糖受 体（体（MR)MR)、清道夫受体（、清道夫受体（SR)SR)、TollToll样受体（样受体（TLR)TLR) (2) (2) 病原相关模式分子（病原相关模式分子（PAMP):PRPPAMP):PRP识别的配体，是病识别的配体，是病 原体及其产物共有的、高度保守的分子结构原体及其产物共有的、高度保守的分子结构 （3 3）调理性受体：）调理性受体：lgG FcR lgG FcR 、补体受体、细胞因子受体、补体受体、细胞因子受体101巨噬细胞表面膜分子巨噬细胞表面膜分子102Toll 样受体（样受体（TLR1-11)103 二、中性粒细胞

22、二、中性粒细胞104中性粒细胞主要膜分子中性粒细胞主要膜分子 补体受体：补体受体：CR1、CR3 和和 CR4 Fc受体：受体：lgG Fc受体（受体（FcR/） 其他膜分子：其他膜分子： LFA-1、IL-8R等等105 三、三、NKNK细胞细胞106 四、其它细胞四、其它细胞树突状细胞树突状细胞肥大细胞肥大细胞嗜酸、嗜碱性粒细胞嗜酸、嗜碱性粒细胞B1B1细胞细胞T T细胞细胞NKTNKT细胞细胞107流式细胞仪，Flow cytometry10883.28100101102103104cd8fitcthy.017File: thy.017Sample ID: 150.1 tcr gdtcr

23、 cd4 cd8Acquisition Date: 19-Mar-10Gate: G1Gated Events: 84196Total Events: 148035QuadEvents% Gated% TotalX MeanY MeanUL84149.995.6826.18519.76UR7197285.4848.62715.57383.95LL12141.440.8227.7115.58LR25963.081.75774.0523.49100101102103104gdtcrpethy.017R2100101102103104cd8fitcthy.017File: thy.017Sample

24、 ID: 150.1 tcr gdtcr cd4 cd8Acquisition Date: 19-Mar-10Gate: G2Gated Events: 112Total Events: 148035QuadEvents% Gated% TotalX MeanY MeanUL87.140.0131.3278.31UR32.680.00276.71151.57LL9080.360.0615.228.32LR119.820.01445.067.4680.52%12.48%1.49%5.61% 流式细胞分析图109免疫应答免疫应答革命战争固有免疫应答固有免疫应答 （常规战）（常规战）适应性免疫应答适

25、应性免疫应答 （特种战）（特种战）体液免疫应答体液免疫应答 （海战）（海战） 细胞免疫应答细胞免疫应答（陆战）（陆战）110固有免疫应答适应性免疫应答基础基础加强加强111 抗原与抗原表位抗原与抗原表位机体的机体的“敌人敌人”，凡是胚胎时期机体免疫系统，凡是胚胎时期机体免疫系统没没有接触过的物质均是抗原，正如没在公安部门有接触过的物质均是抗原，正如没在公安部门登记造册的人都是违法的登记造册的人都是违法的。能与能与T T细胞的细胞的TCRTCR及及B B细胞的细胞的BCRBCR结合，促使其增结合，促使其增殖、分化，产生抗体及致敏淋巴细胞，并与之殖、分化，产生抗体及致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发

26、挥免疫效应的物质。结合，进而发挥免疫效应的物质。 112 抗原的特性抗原的特性n免疫原性免疫原性 (Immunogenicity)：刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，产生抗体或致敏淋巴细胞。n抗原性（抗原性（antigenenicity)：与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的能力。n抗原性又称为免疫反应性抗原性又称为免疫反应性 (Immunoreactivity) 113 B细胞 抗体 Ag T细胞 效应性T细胞 抗原的特性抗原的特性114 抗原表位抗原表位（epitope)115 抗原表位抗原表位（epitope)116 抗原表位抗原表位（epitope)117 固有疫应答固有疫应答

27、（Innate immune response)118 固有免疫的特点固有免疫的特点 1. 1. 先天固有，可稳定遗传。先天固有，可稳定遗传。 2. 2. 免疫作用广泛，无特异性。免疫作用广泛，无特异性。 3. 3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无初次与抗原接触即能发挥效应，但无 免疫记忆性。免疫记忆性。 119 （一）物理阻挡（一）物理阻挡120（二）化学杀伤（二）化学杀伤 泌尿生殖道粘膜：泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障化学性屏障”。（三）生物拮抗（三）生物拮抗 正常菌群：正常菌群：“微生物屏障微生物屏障”。121( (一）巨噬细胞一）巨噬细胞巨噬细胞（识别受体）巨噬细胞（识别受体） 病原体

28、、肿瘤细胞及宿主凋亡病原体、肿瘤细胞及宿主凋亡细胞（相应配体）结合细胞（相应配体）结合吞噬、消化吞噬、消化抗原信息传递抗原信息传递。122 （1） 依氧杀菌系统依氧杀菌系统 反应性氧中间物反应性氧中间物 活性氧产物：活性氧产物：H2O2、O2- 具有强氧化和细胞毒作用。具有强氧化和细胞毒作用。 反应性氮中间物反应性氮中间物 产生产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或 细胞毒效应。细胞毒效应。123 （2 2） 非依氧杀菌系统非依氧杀菌系统 酸性环境：酸性环境：PH:3.5-4.0PH:3.5-4.0 酶类酶类: : 溶菌酶溶菌酶( (清除清除G+G

29、+菌）菌） 抗微生物肽抗微生物肽: : 防御素、阳离子蛋白防御素、阳离子蛋白124125 。126 ( (二）二）中性粒细胞中性粒细胞 1. 具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。 2. 产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化 物酶（物酶（myeloperoxidase，MPO）组成）组成MPO 杀菌系统。杀菌系统。 3. 在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤 和清除作用。和清除作用。 127128中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点 1. 无需激活即能够发挥强大的杀菌作

30、用，具有无需激活即能够发挥强大的杀菌作用，具有MPO杀菌系统。杀菌系统。 2. 中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。 3. 无抗原提呈作用。无抗原提呈作用。129 （三）（三）NKNK细胞细胞 1.1.释放穿孔素释放穿孔素/ /颗粒酶颗粒酶 2. 2.表达表达FasLFasL 3. 3.分泌分泌TNF-TNF- 4.ADCC4.ADCC130 NK细胞的生物学功能细胞的生物学功能 1.1.抗感染抗感染 2.2.抗肿瘤抗肿瘤 3.3.免疫调节功能免疫调节功能131( (四）树突状细胞四）树突状细胞1. 1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原抗原提呈功能最

31、强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。提呈细胞。2. 2. 参与胸腺内参与胸腺内T T细胞的阳性选择和阴性选择、免细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。调节。 132（五）肥大细胞、嗜碱、嗜酸粒细胞生物学功能（五）肥大细胞、嗜碱、嗜酸粒细胞生物学功能 1. 1. 阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感 染（第一道防线）。染（第一道防线）。 2. 2. 对对IgEIgE抗体结合的抗原迅速发生应答，抗体结合的抗原迅速发生应答， 引起

32、急性变态反应性炎症反应。引起急性变态反应性炎症反应。 3. 3. 抗寄生虫感染。抗寄生虫感染。133( (六）六）B1B1细胞细胞 1.1.分泌天然分泌天然IgMIgM的主要免疫细胞。的主要免疫细胞。 2.IgM2.IgM固定补体的能力较强，可通过补体的溶解效应固定补体的能力较强，可通过补体的溶解效应 清除相应的病原生物。清除相应的病原生物。 134（七）（七）NKT细胞和细胞和T细胞细胞 1. 对靶细胞的识别均不受对靶细胞的识别均不受MHC限制；限制； 2. 杀伤机制也基本与杀伤机制也基本与T细胞相同；细胞相同； 3. 分泌多种细胞因子，包括分泌多种细胞因子，包括IFN-、TNF-、 IL-

33、2、IL-4、IL-5、IL-6和和GM-CSF等，等， 参与介导炎症反应和免疫调节。参与介导炎症反应和免疫调节。 135 T T细胞免疫应答细胞免疫应答 （T cell mediated immune response)n 抗原识别阶段n 活化增殖分化阶段n 效应阶段136AgAgB B细胞细胞浆细胞浆细胞AbAbAPCAPCThTh细胞细胞AgAg肽肽-MHC-MHC分子分子T T细胞细胞TcTc细胞细胞137一、抗原识别阶段nT细胞识别的抗原-识别APC递呈的抗原肽n胞内感染微生物（病毒、结核杆菌、麻风杆菌）n原虫n肿瘤抗原n同种异体移植物138n 激活T细胞的APCnDC激活未致敏的T

34、细胞n记忆B细胞或未致敏B细胞可激活记忆T细胞nM139nT细胞识别抗原的MHC限制性nTCR识别结合Ag肽-MHC分子复合物nCD4识别结合MHC类分子nCD8识别结合MHC类分子140CD8MHC Class IMHC Class II32TcRTcRCD4141n黏附分子在T细胞识别抗原中的作用T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合TCRTCR搜索特异性搜索特异性AgAg肽肽-MHC-MHC复合物复合物免疫突触免疫突触成功成功失败失败分离分离142n免疫突触免疫突触（immunological synapses）nT细胞与APC相互作用过程中，由TCR和肽-MHC复合

35、物及聚集的黏附分子有序排列形成的圆柱状结构n中心：TCR-肽-MHC复合物n内层：B7-CD28；CD58-CD2n外围：IFA-1ICAM-1；CD45等143144二、活化、增殖、分化阶段n活化nCD4+T细胞双信号nCD8+T细胞双信号+CD4+T辅助n增殖nIL-2/IL-2R克隆性增殖n分化nCD4+T细胞Th1和Th2nCD8+T细胞CTL1451、活化(activation)nCD4+T细胞的活化nCD8+T细胞的活化 146CD4+T细胞的活化n第一信号：抗原特异性信号nTCRAg肽-MHC分子复合物nCD4MHC-类分子n通过CD3向胞内传递第一信号 表达高亲和力IL-2R1

36、47n第二信号：协同刺激信号nCD28 B7（CD80、CD86）nCD2（LFA-2）CD58（LFA-3）nLFA-1 ICAM-1 表达IL-2n缺乏第二信号，T细胞无能（anergy）148Interactions of Th Cell and APCLFA-3LFA-2LFA-1TCRCD4ICAM-1Class IIMHCB7-1/B7-2(CD80/CD86)CD28Th cellAPCpeptide149150Antigen presentation - T cells are co-stimulatedAPCThSignal 1Signal 2B7CD28ACTIVATION

37、151Mechanism of T cell activationIL-2IL-2R 低亲和力低亲和力 IL-2 R（ ）Signal 1高亲和力高亲和力 IL-2 R（ ）IL-2IL-2R 1AntigenResting T cells152IL-2IL-2R 1Antigen2CostimulationSignal Increase IL-2 gene transcription Stabilises the half-life of IL-2 mRNAMechanism of T cell activation153CD8+T细胞的活化 第一信号第一信号 TCRTCRAgAg肽肽-MH

38、C-MHC分子复合物分子复合物 CD8CD8MHC-MHC-类分子类分子 通过通过CD3CD3向胞内传递第一信号向胞内传递第一信号 第二信号第二信号 CD28CD28B7B7 CD2CD2LFA-3LFA-3 LFA-1LFA-1ICAM-1ICAM-1 CD4+TCD4+T细胞的辅助细胞的辅助( (低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞）低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞）154Interactions of Tc Cell and Target CellLFA-1TCRCD8ICAM-1Class IMHCLFA-3LFA-2T cytotoxiclymphocyteTargetcellpep

39、tide1552、增殖(proliferation)n合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体nIL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖156APCTIL-2 T cell clonal proliferation under the control of autocrine IL-21573、分化(differentiation)nCD4+T细胞的分化nCD8+T细胞的分化n记忆细胞的产生 158APCTIL-2EffectorT cellClonal selection and differentiation T cell activate, proliferate, and diff

40、erentiate under the control of autocrine IL-2 to an effector T cell159nCD4T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞 160n记忆T细胞的产生n体内长期存在n高水平表达黏附分子，易激活n数量高于未致敏细胞n更迅速强烈的再次免疫应答或记忆性免疫应答161三、效应阶段n效应T细胞由淋巴结移行至抗原所在部位，清除抗原n不再表达L-选择素 -不再进入外周淋巴器官再循环n诱导表达VLA-4，加强表达LFA-1 -穿越血管，移行至炎症部位 -特异性识别靶细胞，发挥效应1621、Th1细胞的效应n对巨噬细胞的作用n诱生并募集巨噬细胞分泌IL-

41、3、GM-CSF促进骨髓产生和释放单核细胞和中性粒细胞TNF和IFN-利于中性粒细胞和单核细胞外渗进入炎症部位分泌IL-8和其他趋化因子吸引单核细胞和中性粒细胞至炎症部位163n激活巨噬细胞Th1释放IFN-和TNF-表达CD40L激活Mn巨噬细胞的效应吞噬消灭病原体作为APC放大Th1应答释放生物活性物质如酶、NO及各种细胞因子164 对巨噬细胞的作用165n对中性粒细胞的作用n活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体n对T细胞的作用n促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应166 对T细胞的作用n产生产生IL-2IL-2，促进，促进Th1Th1和和CTLCTL增殖，放大免疫效应增殖，放大免疫效应167

42、n释放释放IL-4IL-4等多种细胞因子等多种细胞因子, ,辅助辅助B B细胞产生细胞产生抗体抗体2 2、Th2Th2细胞的效应细胞的效应1683、CTL的细胞毒效应n效-靶细胞结合nTCR特异性识别Ag-MHC-类分子 n黏附分子n致死性打击n穿孔素/颗粒酶途径nFasL途径nTNF与IFN-n靶细胞裂解或凋亡169杀伤机制n裂解（lysis）n穿孔素（perforin）n凋亡n颗粒酶（granzymes）：降解DNAnFasL：与Fas结合，致靶细胞凋亡n分泌TNF和IFN-与相应受体结合，介导凋亡n分泌IFN-招募活化M170171172T细胞效应的生物学意义细胞效应的生物学意义 抗感染

43、抗感染 -胞内感染的病原体胞内感染的病原体 抗肿瘤抗肿瘤 -Tc细胞作用细胞作用 免疫损伤免疫损伤 参与参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病、移植排斥反应、自身免疫病173记忆性记忆性T细胞（细胞（Tm)Tm)CD4m: CD45RA-CD45RO+CD4m: CD45RA-CD45RO+CD8m:CD8m: 更快、更强、更有效的免疫应答更快、更强、更有效的免疫应答174 体液免疫应答体液免疫应答 （Humoral immune response)175176一、一、B细胞对细胞对TD抗原的免疫应答抗原的免疫应答（一）抗原识别（一）抗原识别（二）活化（二）活化（三）增殖和分化（三）增殖和分化（

44、四）效应阶段（四）效应阶段177直接识别天然抗原决定基，而无需直接识别天然抗原决定基，而无需APC 处理和递呈。处理和递呈。需需 Th 辅助。辅助。B 与与 Th 须识别同一抗原的不同表位，才能相互作用。须识别同一抗原的不同表位，才能相互作用。BCR识别抗原有两个作用：识别抗原有两个作用： 激活激活B细胞细胞 处理和递呈抗原处理和递呈抗原，形成，形成MHC-抗原肽复合抗原肽复合 物，激活抗原特异性物，激活抗原特异性 Th 细胞。细胞。 178B细胞对TD抗原的识别179180 信号：来自信号：来自Ag B B细胞抗原表位细胞抗原表位BCR 第二信号：来自第二信号：来自Th 细胞细胞 CD40 LCD40 （共刺激信号）（共刺激信号） 促进促进B 细胞进入增殖周期；上调细胞进入增殖周期；上调B7分子分子 181B细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号 1821 1） 可使可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强细胞对抗原刺激的敏感性明显增强 2 2） 对结合有补体片段的免疫复合物或抗原，对结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR特异特异性识别其中的抗原，而共受体的性识别其中的抗原，而共受体的CD21可与补体片段（如可与补体片段（如C