从预防低血糖的重要性看DPP4i的应

1、从预防低血糖的重要性看DPP4i的应用价值目录1234低血糖风险不容忽视达标与低血糖矛盾：不可调和还是对立统一？追溯矛盾的根源，探寻理想治疗方案DPP4抑制剂在理想降糖治疗中的应用价值低血糖分类Seaquist, E.R., et al., Diabetes Care, 2013. 36(5): p. 1384-95.中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(征求意见稿), 2013.Alert value for hypoglycemia:PG 70 mg/dL ( 3.9 mmol/L)Severe hypoglycemiaRequire assistance; PG may no

2、t be available during an event, but neurological recovery following the PG return to normal is considered sufficient evidence that the event was induced by a low PG.Documented symptomatic hypoglycemiaTypical hypoglycemia symptoms are accompaniedby measured PG 70 mg/dL (3.9 mmol/L).Asymptomatic hypog

3、lycemiaNot accompanied by typical hypoglycemia symptoms but with by measured PG 70 mg/dL (3.9 mmol/L).Probable symptomatic hypoglycemiaTypical hypoglycemia symptoms not accompaniedby PG determination but likely caused by PG 70 mg/dL (3.9 mmol/L).Pseudo-hypoglycemiaReport of typical hypoglycemia symp

4、toms with PG70 mg/dL (3.9 mmol/L) but approaching hypoglycemia threshold.PG: plasma glucose低血糖是糖尿病治疗的常见并发症Ray, K.K., et al., Lancet, 2009. 373(9677): p. 1765-1772.* These values indicate number of events (instead of number of individuals) and values given in parentheses are event rates per 100 perso

5、n-years; these values were not included in the calculation of the combined proportion Any hypoglycaemic episodes refer to those with symptoms compatible with hypoglycaemia. Serious episodes are those that required hospital admission Hypoglycaemia defined as blood glucose2.8 mmol/l or the presence of

6、 typical signs and symptoms of hypoglycaemia without another apparent cause. Patients with transient dysfunction of the central nervous system, who were unable to treat themselves, requiring help from another person, were said to have serious hypoglycaemia. Also note that both treatment groups lost

7、weight, expressed as negative weight gain Any episodes are those hypoglycaemic episodes with symptoms, and serious episodes are life threatening, or those that cause hospitalization, disability, death or incapacity Any hypoglycaemic event refers to events requiring any form of assistance. Serious ev

8、ents are those that required medical assistance. UK Hypoglycaemia Study group. Diabetolgia 2007 50:11401147. 病程长的患者有更高的严重低血糖风险Type 2 SUs T2 insulin T2 insulin T1 15 yrs Rx 5 yrs2型糖尿病1型糖尿病发生至少1次严重低血糖事件的患者比例无症状性低血糖：被低估的风险1. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11537.2. Cryer, P. N Engl J Med 2004;

9、350:2272-2279.CGMS血糖监测的糖尿病患者中，无症状性低血糖发生率达55.7155.7%62.5%46.6%0%10%20%30%40%50%60%70%发生1次未被识别的低血糖的患者比例所有DMT1DMn=40T2DMn=30胰岛素分泌不足(胰岛素不完全替代)(无 胰岛素，无 胰高血糖素)先前低血糖睡眠交感肾上腺对低血糖反应降低交感神经对低血糖反应降低肾上腺髓质对低血糖反应降低低血糖反调节低血糖反复发作运动Cryer PE. J Clin Invest. 2006:116(6):14701473.低血糖危害：反复发作与感知受损的恶性循环低血糖感知受损糖尿病患者在过程中可以反复发

10、生低血糖，患者最初出现低血糖时有低血糖症状，但低血糖反复发生后，再出现低血糖时则不再有低血糖症状低血糖感知受损显著增加重度低血糖发生率Gold A.E.et al.Diabetes Care, 1994; 17:697-703Henderson et al. Diabet Med 2003;20(12):101621重度低血糖定义为需要外界帮助才能恢复的低血糖。参与者根据低血糖感知评分17来记录低血糖症状强度的主观变化，1 = 总能感知到，7= 从未感知到， 评分 4 符合感知受损重度低血糖*(事件/患者/年)0T2DM0.222.15感知正常(n=144)感知受损(n=13)升高9倍重度低血

11、糖*(事件/患者/年)00.51.01.52.02.5T1DM0.482.83感知正常(n=144)感知受损(n=13)升高6倍3.00.51.01.52.02.53.0发生严重低血糖的患者心血管死亡风险显著增加Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;363:1410-8.老年低血糖反应范围的压缩3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）老年患者年轻患者年轻患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且对严重低血糖耐受性更差老年患者Matyka K, et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135-41.提高

12、对低血糖的认知，不要忽视每一次低血糖发作！低血糖是糖尿病治疗的常见并发症之一先前的低血糖发作会使机体低血糖防御机制受损，导致反复发生低血糖，反复发生低血糖导致患者对低血糖的感知受损低血糖感知受损最终增加了重度低血糖的发生，增加心血管风险老年患者、长病程患者有更高的严重低血糖风险小结目录1234低血糖风险不容忽视达标与低血糖矛盾：不可调和还是对立统一？追溯矛盾的根源，探寻理想治疗方案DPP4抑制剂在理想降糖治疗中的应用价值治疗与低血糖的矛盾？Ray, K.K., et al., Lancet, 2009. 373(9677): p. 1765-1772.* These values indica

13、te number of events (instead of number of individuals) and values given in parentheses are event rates per 100 person-years; these values were not included in the calculation of the combined proportion Any hypoglycaemic episodes refer to those with symptoms compatible with hypoglycaemia. Serious epi

14、sodes are those that required hospital admission Hypoglycaemia defined as blood glucose2.8 mmol/l or the presence of typical signs and symptoms of hypoglycaemia without another apparent cause. Patients with transient dysfunction of the central nervous system, who were unable to treat themselves, req

15、uiring help from another person, were said to have serious hypoglycaemia. Also note that both treatment groups lost weight, expressed as negative weight gain Any episodes are those hypoglycaemic episodes with symptoms, and serious episodes are life threatening, or those that cause hospitalization, d

16、isability, death or incapacity Any hypoglycaemic event refers to events requiring any form of assistance. Serious events are those that required medical assistance. 强化血糖控制，增加低血糖事件发生2013年4月15日，美国糖尿病学会(ADA)和美国内分泌学会(ENDO)对既往与新进证据进行回顾，共同发布关于低血糖和糖尿病的共识2013 ADA/ENDO发布低血糖共识特别强调以低血糖预防为主的策略 共识的主要编撰者：Dr Eliza

17、beth R. Seaquist“共识的最重要的方面是：使临床医生可以认识到低血糖是一个切实存在的问题并且会带来极大的危害“Seaquist, E.R., et al., Diabetes Care, 2013. 36(5): p. 1384-95.2013年IDF老年糖尿病管理全球指南血糖控制目标的制定需考虑低血糖风险患者分类Hb1Ac控制目标生活自理7.0-7.5%/53-59 mmol/mol生活不自理7.0-8.0%/53-64 mmol/mol 衰弱 可放宽至8.5%/70 mmol/mol 痴呆 可放宽至8.5%/70 mmol/mol临终状态尽量减少症状性高血糖 在为老年糖尿病患

18、者制定血糖控制目标时，需考虑患者的功能状态、合并症情况(尤其是心血管疾病)，以及低血糖风险和微血管并发症 对于老年糖尿病住院患者，通常 空腹血糖目标为8.0mmol/L(140mg/dl) 餐后血糖目标为10.0mmol/L(180mg/dl) 临终患者血糖监测频率为每天2次到3天1次，血糖控制在9-15mmol/L(160-270 mg/dl)即可International Diabetes Federation. Managing Older People with Type 2 Diabetes Global Guideline. 20132013年IDF发布老年2型糖尿病管理全球指南理

19、想的降糖治疗方案 减少低血糖 HbA 1c 达标有效性:安全性:小结强化治疗在有效控制血糖的同时，常常也增加低血糖风险美国糖尿病协会与内分泌学会发表共识，呼吁临床医生引起对低血糖的重视2013年IDF老年糖尿病管理全球指南推荐，血糖控制目标的制定需考虑低血糖风险理想的降糖方案应能达到疗效与安全性的统一达标与低血糖风险：对立与统一目录1234低血糖风险不容忽视达标与低血糖矛盾：不可调和还是对立统一？追溯矛盾的根源，探寻理想治疗方案DPP4抑制剂在理想降糖治疗中的应用价值寻找矛盾的根源：低血糖发生机制和危险因素低血糖：反调节机制受损(尤其是、细胞功能失调)内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主

20、神经反应衰竭 葡萄糖 -细胞数量减少 -细胞肥大/细胞比例增加胰岛素缺乏高胰高糖素血症+ 葡萄糖摄取 肝葡萄糖输出+ -细胞功能失调 -细胞功能失调Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调 生理状态 病理状态血糖血糖及其他信号胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素血糖血糖及其他信号胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素-细胞的反调节机制受损是导致低血糖风险增加的重要原因Cryer PE. Endocrinology. 2012;153(3):1039-48.目录1234低血糖风险不容忽视达标与低血糖矛盾：不可调和还是对立统一？追溯矛盾的根源，探寻理想治疗方案D

21、PP4抑制剂在理想降糖治疗中的应用价值内源性GLP-1浓度增加胰腺细胞减少释放胰高血糖素葡萄糖输出减少改善细胞，促进胰岛素的合成和释放葡萄糖吸收利用、贮存增加DPP4抑制剂( 安立泽)作用于细胞，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌Drucker DJ. The biology of incretin hormones.Cell Metab 2006;3:153165.DPP4抑制剂作用于、细胞, 双重调节血糖同时调节细胞抑制胰高糖素荟萃分析：DPP4抑制剂类药物降糖疗效与低血糖风险的平衡Phung, O.J., et al., JAMA, 2010. 303(14): p. 1410-8.一项M

22、eta分析纳入27个联合二甲双胍治疗的RCT研究， 11198名2型糖尿病患者，分析显示，DPP4抑制剂类药物有效降低HbA1c的同时，低血糖风险较低DPP-4抑制剂低血糖风险显著低于磺脲类药物Zhang Y., et al., Diabetes Metab Res Rev. 2014. 30(3): p. 241-56.一项Meta分析纳入12个RCT研究，共10982名2型糖尿病患者。分析显示： 与磺脲类药物相比，DPP-4抑制剂低血糖风险更低 McIntosh B, et al. Open Med. 2011;5(1):e35-48. 0.0010.010.1110100中位数的比值比(

23、95% CI)治疗MTC 评估(95% Crl)磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益治疗有益安慰剂SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加荟萃分析显示DPP-4抑制剂低血糖风险更低混合治疗比较结果显示，服用二甲双胍的成人患者，与联合安慰剂相比，联合第二种降糖药物总体至少会发生1例

24、低血糖事件纳入1980-2009年MEDLINE, EMBASE, BIOSIS Previews, PubMed和Cochrane注册研究中心发表的随机对照研究。主要结果包括HbA1c，体重，低血糖，生活质量，长期糖尿病相关并发症，严重不良事件和死亡率。采用混合效应模型比较。指南概览： DPP-4抑制剂地位不断提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共识列为一线首选 , CDS2013版列为二线选择1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 20

25、09;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病综合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD声明； 9. 2009ADA-EASD共识 10。2013年中国 老年诊疗专家共识 11 DDS 中国指南 国际糖尿病协会中华医学会糖尿病学分会美国糖尿病协会美国临床内分泌医师学会英国

26、国家卫生与临床优化研究所德国糖尿病协会DPP-4抑制剂获权威指南推荐2009201020122013.05ADA-EASD指南仅用于特定患者9中国指南二线备选2ADA-EASD指南二线选择8AACE指南首选7DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围4272013.12IDF老年指南首选82014.032014.032013年中国老年诊疗专家共识一线首选10CDS中国指南二线选择11 安立泽2型糖尿病合

27、并心脑血管高危风险*人群的优选安立泽兼顾强效降糖1、低血糖风险低1，心血管安全性好2三大优势，满足了2型糖尿病药物选择的三个重要的因素， 更是2型糖尿病合并心脑血管高危风险*人群的优选1。 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.2。Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. *SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡总结低血糖发作会使机体低血糖防御机制受损，导致反复发生低血糖，患者对低血糖的感知受损老年患者、长病程患者有更高的严重低血糖风险强化治疗在有效控制血糖的同时，常常也增加低血糖风险，理想的降糖方案应能达到疗效与安全性的统一DPP4抑制剂类药物调节、细胞功能，有效降糖且不增加低血糖风险【药品名称】通用名称：安立泽片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症