在部分特殊人群中规范化应用抗血小板药物的探讨

1、在部分特殊人群中规范化应用抗血小板药物的探讨100.16.004.001SCAN.CLO.16.02.0542中、美2014缺血性卒中二级预防指南均指出：要根据耐受性个体化选择抗血小板药物抗血小板药物应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特征基础上进行个体化选择（I,C）AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指南20141中国缺血性卒中/TIA二级预防指南20142100.16.004.002不同抗血小板药物的不良反应存在差异药物名称常见不良反应举例阿司匹林1胃肠道不适、出血、过敏反应（如哮喘）、荨麻疹、尿酸增高等氯吡格雷2出血、腹泻、腹部疼痛、消化不良等西洛他唑3头痛、头晕、心悸、腹胀

2、、恶心、呕吐等双嘧达莫4头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红、皮疹和瘙痒等1. 肠溶阿司匹林产品说明书 2. 波立维产品说明书 3.西洛他唑产品说明书 4.双嘧达莫产品说明书100.16.004.003此次主要针对三类人群使用抗血小板药物进行探讨消化道出血高风险患者哮喘患者尿酸水平升高的患者100.16.004.004特殊人群一消化道出血高风险患者100.16.004.005抗血小板药物有引起上消化道出血的风险11.Hallas J, et al. BMJ. 2006; 333(7571): 7262.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270基

3、于人群的病例对照研究，以评估抗栓药物单用或联合治疗相关的严重上消化道出血风险。共纳入1443例严重上消化道出血病例以及57720例对照病例。抗栓药物使用与严重上消化道出血相关的OR00.511.522.53单用阿司匹林单用氯吡格雷单用VKA单用双嘧达莫1.8（1.5-2.1）1.1（0.6-2.1）1.8（1.3-2.4）1.9（1.3-2.8）校正后OR（95%CI）风险增加风险降低抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012）2指出：l 阿司匹林通过抑制环氧化酶，导致溃疡形成和出血，严重时也可导致患者死亡；l 其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更为严重

4、。100.16.004.006需要注意的是，阿司匹林导致胃肠道粘膜损伤的机制与氯吡格雷不同局部+全身作用无直接局部损伤*正常小肠组织无P2Y12受体阿司匹林氯吡格雷直接消化道粘膜损伤全身作用胃小肠局部作用抑制COX前列腺素合成减少阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子无直接消化道粘膜损伤抑制ADP与P2Y12受体结合*1. Fork FT,et al.Scand J Gastroenterol 2000;35(5):464-4692. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志 2013;52(3):264-2703. Bhat

5、t DL, et al.Circulation 2008;118(18):1894-1909 4. Endo H,et al.J Gastroenterol 2015;50(4):378-386100.16.004.007阿司匹林对胃和小肠损伤率高消化道损伤类型患病率/发生率上消化道损伤类型 糜烂 时点患病率60%1 溃疡 3个月发生率7%1 复杂性溃疡 胃肠道大出血年发生率0.6%1 相关死亡 年发生率0.017%1小肠损伤*长期发生率88.5100%21. Hsu PI,et al.Curr Pharm Des 2015;21(35):5049-5055 2. Endo H,et al.J

6、 Gastroenterol 2015;50(4):378-386* 阿司匹林易引起小肠各段（十二指肠、空肠、回肠）发生损伤100.16.004.008低剂量阿司匹林显著增加胃肠道出血风险，尤其是Hp感染患者低剂量阿司匹林数目庞大的中国Hp阳性人群幽门螺旋杆菌（Hp）低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍1（OR: 1.8; 95%CI: 1.18-2.75）服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者胃肠道出血风险增至4.7倍2（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）中国幽门螺旋杆菌科研协作组从2002-2004年对全国19个省、市、自治区26341例Hp阳性患者进行了大规模调查：中

7、国Hp总感染率高达56.22%31.Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci. 2015 ;60(4):1010-5. 2.2. Lanas A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(4):779-786.3. 中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗, 2010; 15(5): 265-270100.16.004.009专家共识指出：对于高消化道出血患者应根除Hp，必要时使用PPI或H2受体拮抗剂评估抗血小板治疗适应症评估消化道出血的风险（符合下列1项）l消化道溃疡及并发症病史l消化道出血史l双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗预

8、防性使用PPI或H2受体拮抗剂检测HP ,如阳性则给予治疗下列2项危险因素：l年龄 65岁l使用糖皮质激素l消化不良或胃食管反流病是否HP: 幽门螺杆菌PPI： 质子泵抑制剂抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）100.16.004.010但对阿司匹林导致的小肠损伤，最佳办法是停用阿司匹林专家指出：加用PPI并不能减少阿司匹林对小肠的损伤防治阿司匹林导致的小肠损伤最理想的方法是停用阿司匹林。目前有研究提示米索前列醇, 干酪乳杆菌, 瑞巴匹特和L-肌肽锌对阿司匹林造成的小肠

9、损伤有治疗作用，但还需进一步研究证实。Endo H,et al.J Gastroenterol. 2015;50(4):378-86. 100.16.004.011有专家建议，对于胃肠道出血高风险的患者，选用氯吡格雷代替阿司匹林可能是更佳的治疗方案Milionis HJ,et al.Arch Med Res. 2011 Aug;42(6):443-50.氯吡格雷更适合胃肠道出血高风险的患者：l 既往胃炎病史l 既往消化性溃疡病史l 既往胃肠道出血病史l 接受过HP根除治疗100.16.004.012特殊人群二哮喘患者100.16.004.013依据四种常用抗血小板药物说明书，只有阿司匹林会引发

10、哮喘水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史的患者应禁用阿司匹林阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其他过敏反应。危险因素包括支气管哮喘、花粉热、鼻息肉，或慢性呼吸道感染。肠溶阿司匹林产品说明书100.16.004.014在哮喘患者中，阿司匹林不耐受发生率高1人群阿司匹林不耐受哮喘发生率整体人群0.3-0.9%轻度哮喘2-10%严重哮喘20%鼻息肉14-22%鼻息肉合并严重哮喘78%慢性鼻炎0.7-1.4%慢性荨麻疹23-28%1.Jenneck C,et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99(1):13-212.丛舒等.中国健康教育.2

11、015;31(5):435-4552010年中国慢性病监测调查结果2显示：我国成年人哮喘患病率为1.09%；全球 1945岁成年人自报的哮喘患病率约为 4.27%100.16.004.015GEDR 2010：阿司匹林加重呼吸系统疾病占整个哮喘患者人群的14%德国国家健康电话调查（GEDA）2010对22050例18岁的成人进行了访问。其中1136例为哮喘患者。AERD*患者占整个哮喘患者的比例*AERD：阿司匹林加重呼吸系统疾病14%Steppuhn H, et al. BMC Pulm Med. 2013; 13: 46100.16.004.016阿司匹林引起哮喘发作的机制是NASIDS药

12、物的类效应Szczeklik A, Stevenson DD. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104(1): 5-13 阿司匹林优先阻断环氧化酶，从而抑制前列腺素和血栓素的生成。 前列腺素被抑制，5-脂氧合酶生成白三烯量增加，肥大细胞生成组胺量增加，它们均是强有力的支气管收缩剂和促分泌素，从而导致或加重哮喘发生。NASIDS：非甾体类抗炎药100.16.004.017阿司匹林相关哮喘的临床特点l 早期为鼻塞、嗅觉消失，进展为慢性鼻窦炎伴有术后反复生长的鼻息肉。哮喘和阿司匹林高敏感相继出现。l 随着阿司匹林和NSAIDs药物的服用，几分钟到12小时哮喘急性发作，常常

13、伴随流涕、鼻塞、结膜炎、头颈部皮疹，有时可进展为急性气道痉挛、休克、意识丧失、呼吸停止。l 阿司匹林哮喘与肺功能差及重症相关 。GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update)100.16.004.018阿司匹林加重呼吸系统疾病的防治策略2015年哮喘管理和预防的全球策略建议：l 伴阿司匹林加重呼吸系统疾病的患者应避免应用阿司匹林、NSAIDs药物及其他抑制COX-1的药物，但这不能阻止疾病的进展。l 处方NSAIDs类药物之前，应常规询问患者有无哮喘病史。如果哮喘病情恶化，建议患者停用NSAIDs

14、类药物。GINA 2015 哮喘管理和预防全球策略（更新版）GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update)100.16.004.019阿司匹林加重呼吸系统疾病的预防策略GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update)处方NSAIDs类药物之前，应常规询问患者有无哮喘病史。如果哮喘病情恶化，建议患者停用NSAIDs类药物。（A级证据）GINA 2015 哮喘管理和预防全球策略（更新版）100.16.004

15、.020氯吡格雷降低血清P选择素，对肺功能无不良影响，可能更适合哮喘患者13.6710.42891011121314常规治疗缓解期氯吡格雷治疗缓解期血清P选择素水平（ng/ml）氯吡格雷显著降低血清P选择素水平P0.01随机对照研究，共纳入60例哮喘患者，分为常规治疗组（n=30）和氯吡格雷治疗组（n=30）。P选择素水平升高与发生哮喘密切相关。62.0664.5672.2874.31606264666870727476FEV1PEF常规治疗缓解期氯吡格雷治疗缓解期（%）氯吡格雷显著改善哮喘患者肺功能P0.01P0.01倪萍, 等. 临床内科杂志. 2007; 24(9): 617-61910

16、0.16.004.021专家建议：临床应优选氯吡格雷用于合并哮喘的缺血性卒中患者的长期治疗氯吡格雷应在以下人群中优先使用：l 消化道溃疡高风险患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）l 哮喘或COPD患者l 已接受阿司匹林一级预防（如糖尿病或高危患者）l 对水杨酸过敏或对阿司匹林有不耐受史的患者Milionis HJ, et al. Arch Med Res. 2011; 42(6): 443-450100.16.004.022特殊人群三尿酸水平升高患者100.16.004.023l 20世纪80年代以来， 随着我国人民生活水平的不断提高， 高尿酸血

17、症（ hyperuricemia, HUA） 的患病率呈逐年上升趋势l 在经济发达的城市和沿海地区， HUA患病率达5%23.5%， 接近西方发达国家的水平l HUA与痛风之间密不可分， 并且是代谢性疾病（ 糖尿病、 代谢综合征、 高脂血症等） 、 慢性肾病、心血管疾病、 脑卒中的独立危险因素高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识我国高尿酸血症患病率达5%23.5%， 接近西方发达国家的水平100.16.004.024痛风和高尿酸血症显著增加卒中的发生风险美国国家健康和营养状况调查2007-2008（NHANES 2007-2008）结果，共纳入5707例20岁以上参与者。012345根据年龄和性别

18、校正过的卒中发生OS（95%CI）痛风 vs 无痛风高尿酸血症 vs 非高尿酸血症2.02(0.98-4.19)1.74(1.16-2.59)OR(95%CI)风险增加风险降低Zhu Y, et al. Am J Med. 2012; 125(7): 679-687100.16.004.025随血清尿酸浓度的增加，卒中发生风险也显著增加012345678根据年龄和性别校正过的卒中发生OS（95%CI）风险增加风险降低10血清尿酸水平（mg/dl）1.0(参照)1.20(0.82-1.76)1.20(0.80-1.79)1.13(0.77-1.66)2.05(1.36-3.10)1.90(1.0

19、3-3.52)3.98(2.21-7.15)3.09(1.38-6.94)Zhu Y, et al. Am J Med. 2012; 125(7): 679-687100.16.004.026依据四种常用抗血小板药物说明书，只有阿司匹林会诱发痛风低剂量阿司匹林减少尿酸的清除，可诱发痛风肠溶阿司匹林产品说明书100.16.004.027服用阿司匹林2周患者尿尿酸排泄显著降低, 尿酸潴留增加对照研究，纳入83例采用低剂量阿司匹林（100mg/d）治疗2周的老年患者（56-98岁）以及40例对照患者。-1.50.4-2-1.5-1-0.500.5阿司匹林对照组第2周时，与基线相比，尿尿酸排泄率变化值

20、（ml/min）P=0.00151%22%18%5%0%10%20%30%40%50%60%尿尿酸排泄率下降20%血尿酸升高20%阿司匹林对照组第2周时，与基线相比，尿尿酸排泄率下降20%以及血尿酸升高20%的患者比例P=0.002P=0.03Segal R, et al. Am J Med. 2003; 115(6): 462-466100.16.004.028阿司匹林停止使用显著改善患者的尿尿酸排泄率和血尿酸水平-0.10.2-2-1.5-1-0.500.5阿司匹林对照组第5周时（停用阿司匹林3周），与基线相比，尿尿酸排泄率变化值（ml/min）P=0.6Segal R, et al. Am J Med. 2003; 115(6): 462-46632%12%28%11%0%10%20%30%40%50%60%尿尿酸排泄率下降20%血尿酸升高20%阿司匹林对照组第5周时（停用阿司匹林3周），与基线相比，尿尿酸排泄率下降20%以及血尿酸升高20%的患者比例P=0.82P=1.0100.16.004.029阿司匹林通过