部分药包材物理项目浅析

1、2015版国家药包材标准中涉及的部分物理项目浅析 云南省医疗器械检验研究院物理室 陈洪亮主要内容：一、口服固体药用聚丙烯瓶二、外用液体药用高密度聚乙烯瓶三、双向拉伸聚丙烯/真空镀铝流延聚丙烯药用复合膜、袋一、口服固体药用聚丙烯瓶部分检测项目：【密度】、【密封性】、【水蒸气透过量】1、【密度】检测的意义：为材料物理特性的鉴别，测定材料密度，有助于判断材料的紧密度和多孔性，专属性强，而且对材料生产时的投料量、价格性能比很重要，对配方的控制有一定的作用。检测步骤1.1 取本品约2g，加水100mL，回流2小时，放冷，80干燥2小时后，将试样在温度（232），相对湿度（505）%环境中放置4小时以上，

2、然后在此条件下进行试验。试样为除粉料以外的任何无气孔材料，表面应光滑平整、无凹陷，清洁，无裂缝，无气泡等缺陷。1.2 取试样适量，置于天平上，精密测定其在空气中的质量（a），然后将样品置于盛有一定量已知密度（x ）的浸渍液（无水乙醇）中，（注：试样上端距液面应不小于10mm，试样表面不能黏附空气泡。）精密测定其质量（b），按下式计算材料的密度: axt=ab新标准公式：Wa=dWaWs老标准公式：回流装置干燥设备（恒温干燥箱）测试设备（密度天平）2、【密封性】检测的意义主要是为了考察瓶与盖旋紧后，外界环境可能对固体瓶内的药品产生的影响，有必要进行该项检验，采用在一定的真空度的条件下，检验密封程

3、度的方法。 2、【密封性】含垫片的产品：2.1 封口膜开启前，取本品适量，分别在瓶内装入适量玻璃珠， 旋紧瓶盖（对照瓶与盖的扭矩）并经封口机封口，热合时间根据具体工艺，置于带抽气装置的容器中，用水浸没，抽真空至真空度为27kPa，维持2分钟，观察现象，瓶内不得有进水或冒泡现象。密封性试验装置2.2 封口膜开启后，将封好口的样品从垫片中央开启封口后（开启装置模拟人的食指，建议直径为1.0cm，顶端半径为0.5cm的金属棒），再将瓶与盖旋紧（对照瓶与盖的扭矩） ，置于带抽气装置的容器中，用水浸没，抽真空至真空度为27kPa，维持2分钟，观察现象，瓶内不得有进水或冒泡现象。3、水蒸气透过量（原来为水

4、蒸气渗透）含垫片的产品：3.1封口膜开启前，照水蒸气透过量测定法（YBB00092003-2015）第三法（2）测定：取本品适量，用干燥绸布擦净每个试瓶，将瓶盖连续开、关30次后，在试瓶内加入干燥过的无水氯化钙，立即将瓶盖盖紧后精密称定。通过在高频电磁热封仪上热封使垫片与瓶口热合密封（热合时间根据工艺）。另取两个试瓶装入与干燥剂相等量的玻璃小球，试瓶紧盖后通过在高频电磁热封仪上热封使垫片与瓶口热合密封，作对照用，精密称定。 在温度（252），相对湿度（955）%的条件下，放置72小时，取出后，用干燥绸布擦干每个试瓶，放置45分钟后，精密称定。按下式计算: 式中 V为试瓶的容积，ml； Ti为试

5、瓶试验前的重量，mg； Ci为对照瓶试验前的平均重量，mg； Tt为试瓶试验前的重量，mg； Ct为对照瓶试验前的平均重量，mg。1000mghL =3Vtiti水蒸气透过量（/24）（T -T ）-（C -C ）固体瓶水蒸气透过量设备二、外用液体药用高密度聚乙烯瓶部分检测项目：【密封性】、【阻隔性能】水蒸气透过量、乙醇透过量 1、【密封性】检测的意义液体瓶的密封性主要是为了考察瓶与盖的配合性及防止药液渗漏的能力，故有必要进行该项检验，采用在一定的真空度的条件下，检验药液渗漏的方法。【密封性】检验步骤1.1 取本品适量，旋紧瓶盖，瓶口与瓶盖应配合适宜；带螺旋盖的试瓶用扭矩扳手将瓶与盖旋紧 （对

6、照瓶与盖的扭矩），观察现象，瓶口与瓶盖应配合适宜，不得滑牙。1.2 与固体瓶试验方法相同。2、【阻隔性能】水蒸气透过量含垫片的产品：封口膜开启前，照水蒸气透过量测定法（YBB00092003-2015）第三法（1）测定：取本品适量，在瓶中加入纯化水至标示容量，旋紧瓶盖，并经过封口机封口，精密称重，在温度 （202），相对湿度（655）%的条件下，放置14天，取出后，放置45分钟后，精密称定。按下式计算:式中 W1为试验前液体瓶及水溶液的重量，g； W0为空液体瓶重量，g； W2为试验后液体瓶及水溶液的重量，g。 1210=100%WWWW重量损失液体瓶水蒸气透过量设备三、双向拉伸聚丙烯/真空镀

7、铝流延聚丙烯药用复合膜、袋部分检测项目：【阻隔性能】水蒸气透过量、氧气透过量、【机械性能】、【热合强度】（膜）常见药用复合膜的结构：表层（保护层）/印刷层/黏合层/阻隔层（铝箔）/黏合内层（热封层）药用复合膜按材料组合分类：【阻隔性能阻隔性能】阻隔性能是指药品包装材料对气体、液体等渗透物的阻隔作用，是考察复合膜、袋的一个重要性能指标，它对于药品的通透性、防潮性控制起关键作用，所以应进行该项检验。【阻隔性能阻隔性能】阻隔性能测试包括对气体（氧气、氮气、二氧化碳等）与水蒸气透过性能两类。阻隔性能是影响产品在货架期内质量的重要因素，也是分析货架期的重要参考。 1. 水蒸气透过量的GB方法标准 现状

8、已有已有GB/T 1037GB/T 1037（杯式法）、杯式法）、GB/T 21529GB/T 21529（电解法）电解法） 红外传感器的红外传感器的GBGB方法标准，方法标准，20152015版药包材版药包材标准新加入第四法，且规定为仲裁法。标准新加入第四法，且规定为仲裁法。1.1 杯式法/重量法（增重 / 减重） 原理 比较吸湿材料在测试前后的重量，通过重量差计算出透湿率。 优点 操作简单、实验成本低、硬件要求低、仪器设备价格低廉 缺点 操作人员因素（密封性）、灵敏度低（天平的精度和吸湿材料效率）、可靠性差（温度和相对湿度控制）、测量时间长（有时长达1周到1、2个月） 适用范围 中国药包材

9、YBB标准：只适用2g/m2day的低阻隔材料-ISO 2528：只适合1g/m2day的低阻隔材料.杯式法设备（减重）杯式法设备（增重）1.2 湿度传感器法1 1、样品干燥侧装有湿度传感器，通过控制吹气阀门的开、样品干燥侧装有湿度传感器，通过控制吹气阀门的开关，使干燥侧的湿度在上下阈值内波动。关，使干燥侧的湿度在上下阈值内波动。2 2、根据从低湿到高湿的转换时间来计算材料的透湿率。、根据从低湿到高湿的转换时间来计算材料的透湿率。3 3、湿度传感器的反应速度和精度有一定的局限，适合纸、湿度传感器的反应速度和精度有一定的局限，适合纸塑等中低阻隔材料。塑等中低阻隔材料。1.3 电解传感器法的缺点1

10、、透过的水蒸气先被吸湿剂吸收后，再被电极电解，根据电解电流的大小来判断水蒸气的浓度。2、吸湿剂效率和电极衰减都严重影响精度。3、传感器衰减速度快，寿命短，需要定期再生。 4、仪器不用时，传感器仍需要通氮保护，否则很容易被环境湿度所饱和。电解分析法设备1.4 红外传感器法 公认的最精确水蒸气传感器，传感器检测红外光能量被水蒸气吸收后的能量损失，水蒸气不经过任何处理，没有其它因素的干扰。 红外传感器不易衰减，不需要再生和更换。红外分析法设备检验步骤： 选用适宜方法，试验时热封面向低湿度侧。 除另有规定外，选取具有代表性、厚度均匀、无皱褶、折痕、针孔及其他缺陷的试样三片，分别用裁刀裁切。 样品应在（

11、232），相对湿度（505）%的条件下，进行状态调节，调节时间至少4小时。 照水蒸气透过量测定法(YBB00092003-2015)第 法测定，试验温度 ，相对湿度： 。 然后进行试验，当仪器显示的值已稳定一段时间后，测试结束。试验结果以所测三个试样的算术平均值表示，每一个试样测定值与算术平均值的偏差应不得过10%。2、透氧的GB方法标准和产品标准 现状 GB/T 1038GB/T 1038（19881988年版到年版到20002000版）来源于版）来源于ISO ISO 15105-115105-1，只规定了压差法，且没有湿度要只规定了压差法，且没有湿度要求。求。 ISO15105-2ISO1

12、5105-2早已采纳了等压库仑法，但早已采纳了等压库仑法，但GB GB 10381038没有跟随没有跟随ISO ISO 标准进行及时修订。标准进行及时修订。 20032003年版药包材标准中，加入了年版药包材标准中，加入了“第二法第二法 电量分析法电量分析法”。2.1 压差法：传统方法原理：样品一侧或两侧抽真空，在样品一侧输入1个大气压的测试气体，从而形成1个大气压的压力差，测量低压室的压力增量速率来决定透过率。压差法优点 简单 方便 可以测定多种气体压差法的缺点1 1、测试下限、测试下限0.5 0.5 cc/mcc/m2 2dayday，不能满足高阻隔性材料不能满足高阻隔性材料 2 2、气压

13、差破坏样品、气压差破坏样品 3 3、没有国际标准物质可以溯源、没有国际标准物质可以溯源4 4、不能测试包装件、不能测试包装件 5 5、无法控制湿度、无法控制湿度 6 6、重复性较差、重复性较差 7 7、测试速度慢、测试速度慢压差法设备2.2 库仑电量法（第二法）：更先进、更准确库仑电量法（第二法）：更先进、更准确测试原理：等压-连续流动技术 利用氧气在样品两边的恒定浓度差作为渗透的推动力。 样品两侧压力相等，一侧通入载气，另一侧通入氧气，由于两侧氧气的浓度差异引起渗透，载气将透过的氧气送到传感器，由传感器将氧气数量转换成电信号。电量分析法设备（1）电量分析法设备（2）库仑电量法的优点1 1、测

14、试下限可达到、测试下限可达到0.05 0.05 cc/mcc/m2 2dayday或是或是0.005 0.005 cc/mcc/m2 2dayday，足够检测高阻隔材料。足够检测高阻隔材料。2 2、两侧没有压差，更接近于包装真实使用的环境。、两侧没有压差，更接近于包装真实使用的环境。3 3、提供可追溯、提供可追溯NISTNIST的标准膜，多种量程的。的标准膜，多种量程的。 4 4、可以测试各种完整包装件。、可以测试各种完整包装件。 5 5、测试腔里的温湿度可精确控制。、测试腔里的温湿度可精确控制。 6 6、测试重复性很好。、测试重复性很好。7 7、测试效率高。、测试效率高。 每进入一个氧分子，

15、传感器会释放出每进入一个氧分子，传感器会释放出4个电子，个电子，非常线性的输出。非常线性的输出。 被定义为一种绝对值传感器，对透入的氧气进被定义为一种绝对值传感器，对透入的氧气进行行100%的检测，因此传感器是不需要进行校准的检测，因此传感器是不需要进行校准的。的。 传感器的测试精度不会受到传感器所处的环境传感器的测试精度不会受到传感器所处的环境温度变化、载气流量和大气压等因素影响。温度变化、载气流量和大气压等因素影响。库仑电量传感器的特点非库仑电量传感器非库仑电量传感器 注意：能产生电量的传感器并不都是库仑电量传感器！注意：能产生电量的传感器并不都是库仑电量传感器！ 电化学传感器，虽然也能因

16、为氧分子而产生电子，但是电化学传感器，虽然也能因为氧分子而产生电子，但是传感器外层包覆了一层膜，使得透过样品的氧气不能传感器外层包覆了一层膜，使得透过样品的氧气不能100%到达传感器。这层覆膜在氧气不同浓度下的透过率到达传感器。这层覆膜在氧气不同浓度下的透过率无法保证完全线性比例。无法保证完全线性比例。 测试准确性差，需要经常校准，是相对值传感器。（对测试准确性差，需要经常校准，是相对值传感器。（对于非线性传感器，少数几个校准点无法保证全量程的准于非线性传感器，少数几个校准点无法保证全量程的准确性）确性） 测试精度还会受到传感器所处的环境温度变化、载气流测试精度还会受到传感器所处的环境温度变化

17、、载气流量、大气压和覆膜自身老化等因素的严重影响。量、大气压和覆膜自身老化等因素的严重影响。 非库仑电量法，不能符合非库仑电量法，不能符合ASTM、ISO等等标准。等等标准。O2 + N2O2 + N2O2 4 e- N2相对值传感器红色部分是包覆在传感器外的覆膜，( 只检测部分气流=部分电信号 )1、这层膜在不同浓度氧气时无法保证线性比例的透过2、它在仪器机箱中，所处的温度变化3、它自身的材料老化 都会增加误差，4、传感器成为一个依赖校准的相对值传感器，不能符合库仑电量法标准的要求！ O2 + N2SENSOR N2O2 4 e-MOCON 库仑电量传感器100%检测，绝对值传感器库仑电量传

18、感器和非库仑传感器的比较检验步骤： 选用适宜方法，试验时热封面向氧气低压侧。 除另有规定外，选取厚度均匀、平整、无皱褶、折痕、针孔及其他缺陷的试样三片，在 （232） 环境下，置于干燥器中，放置48小时以上，放置时间 。 照气体透过量测定法(YBB00082003-2015)第 法测定，设定温度： 。 将样品放入透气室进行试验，当显示的值已稳定一段时间后，测试结束。试验结果以三个试样的算术平均值表示，每一个试样测定值与算术平均值的偏差应不得过10%。3.【机械性能】剥离强度检测意义 也被称做复合强度或180度剥离强度，是检测药品包装用复合膜中层与层间的粘接强度。如果剥离强度过低，则极易在包装使

19、用中出现层间分离现象，进而带来物理机械性能与阻隔性能大幅降低而引发系列问题。 主要是针对内层与次内层的剥离。【机械性能】剥离强度 YBB00102003-2015剥离强度测定法与YBB00102003剥离强度测定法区别： 旧版标准中：“若复合层经上述方法的处理，仍不能与基材分离，则试验不可进行。”，新版标准中：“若复合层经上述方法的处理，仍不能与基材分离，则试验不可进行，判定为不能剥离。”试验步骤： 取试样适量，将试样宽度方向两端除去50mm，均匀截取纵、横向宽度为15.0mm0.1mm ，长度200mm的试样各5条。复合方向为纵向。试样在温度 （232），相对湿度（505） % 的环境中， 放置4 小时以上，并在上述条件下，照剥离强度测定法(YBBOO102003-2015)测定。沿试样长度方向一端将复合层与基材预先剥开50mm，被剥开部分不得有明显损伤。若试样不易剥开，可将试样一端约20mm 浸入适当的溶剂(常用醋酸乙酯、丙酮) 中处理，待溶剂完全挥发后，再进行剥离强度的试验。【机械性能】剥离强度设备结果判定： 1、根据材质不同，纵、横向剥离强度平均值均不得低于2.5（1.0）N/15m