ARB在肾脏病中应用

1、ARB在肾脏病中应用ARBARB在在CKDCKD治疗中治疗中具有明确地位与作用具有明确地位与作用JNC72007ESC/ESH高血压指南K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南 糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者,无论是否伴有高血压,均应选择一种ARB或ACEI类药物治疗。 ARB可有效延缓糖尿病肾病和非糖尿病肾病的进展。 ARB和ACEI对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用, 该类药物应常规用于降压联合治疗中。ANG II血管紧张素受体的生理效应血管紧张素受体的生理效应ANG IIARBAT1AT2ANG II调节细胞凋亡扩张血管抑制生长 血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交

2、感神经活性增加= AT1 受体= AT2 受体入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主ARB延缓肾损害进展的机制v改善肾脏血流动力学降低血压，间接改善肾小球内的“三高”扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩入，直接降低肾小球内“三高”v阻断Ang的致肾小球硬化作用 v减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力调整肾小球基底膜硫酸类肝素 合成，降低对大分子的通透性减少足细胞VEGF表达 v改善内环境和循环功能 提高机体对胰岛素的敏感性 改善心功能 ARB在肾病治疗中，在肾病治疗中，是否存在困惑呢？是否存在困惑呢？ARB在肾病应用中的问题在肾病应用中的问题何时开始使用？何时应该暂停？何时重新启用？何时开始使用何时

3、开始使用? ?何时开始使用何时开始使用ARB？v伴有血压升高（伴有血压升高（130/80mmHg ） 的的CKD患者患者v伴有蛋白尿的伴有蛋白尿的CKD患者，伴患者，伴/不伴有高血压不伴有高血压糖尿病肾病出现微量蛋白尿（糖尿病肾病出现微量蛋白尿（ACR 30300mg/g）或大）或大量蛋白尿（量蛋白尿（ACR300mg/g）非糖尿病肾病：蛋白尿（非糖尿病肾病：蛋白尿（ACR 200mg/g）v降压目标降压目标尿蛋白尿蛋白1g/24h，BP 125/75mmHg尿蛋白尿蛋白1g/24h，BP 130/80mmHgARB降低降低ESRD危险体现于各种人群危险体现于各种人群各种蛋白尿基线水平1肾功能

4、的各个阶段2各种血压基线水平3各种肾脏疾病4Lozano JV, et al. Nephrol Dial Transplant,2001;16:85-89.P=0.001v前瞻性、开放、多中心研究v422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者（UAE 30300mg/24h）v所有患者给予氯沙坦50-100mg/dARB减少减少2型糖尿病微量白蛋白尿型糖尿病微量白蛋白尿多元回归分析显示在UAE下降的相关因素中，仅4%能用收缩压及HbA1c的改变来解释。 氯沙坦减少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外RENAAL研究设计研究设计v多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究多中心、双盲、随机、安慰剂

5、对照研究v1513例例2型糖尿病伴有白蛋白尿型糖尿病伴有白蛋白尿(ACR300mg/g)v随机接受氯沙坦（随机接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰剂）或安慰剂v平均随访平均随访3.4年年v主要终点：血肌酐倍增、主要终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡或死亡v次要终点：心血管原因的死亡和致残次要终点：心血管原因的死亡和致残Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861012243648月平均改变（%）60402002040氯沙坦显著降低氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平糖尿病肾病患者的蛋白尿水平安慰剂 (+CT) 762632529390130氯

6、沙坦 (+CT) 751661558438167共降低 35%P0.001Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861Chan JC, et al. Diabetes Care,2004; 27:874879氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平（亚洲人群获益更大）月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P (+ CT)L (+ CT)751714 625 375 69762715 610 3474228%P=0.002ESRD发生率%氯沙坦治疗降低肾脏终点事件Brenner BM, et al. N Engl J M

7、ed 2001; 345: 861肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿血清肌酐mg/dlRumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦+常规治疗安慰剂+常规治疗蛋白尿与基线的变化%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算ESRD发生率%血清肌酐mg/dlRumuzzi G, et

8、al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125氯沙坦降低氯沙坦降低ESRD发生率的优势发生率的优势在肾功能不全时更突出在肾功能不全时更突出Agha A,et al. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20: 429氯沙坦组（n=171）对照组（n=190）基线白蛋白尿（mg/dl）101.921.7104.726.3治疗后白蛋白尿（mg/dl）47.512.9103.922.9治疗后总下降水平（mg/dl）52.711.91.40.6氯沙坦降低血压正常的氯沙坦降低血压正常的2型糖尿病的白蛋白尿型糖尿病的白蛋白尿v单中心、双盲、

9、随机对照研究v383例血压正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿v随机接受氯沙坦（50mg/d）或维生素B12，平均随访6月氯沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用之外氯沙坦在非糖尿病肾病中的作用氯沙坦在非糖尿病肾病中的作用Praga M, et al. Nephrol Dial Transplant,2003;18: 18061813v97例非糖尿病肾病患者（尿蛋白1.5g/d）v随机给予氯沙坦50mg/d或氨氯地平5mg/dSchiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozan

10、o et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995尿蛋白 (mg/24 hrs)2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154

11、039456050696655941741013482215050100150200250300氯沙坦有效降低各种肾脏病的白蛋白尿Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;3

12、0(5):2127-2128.Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283. Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.Esmatjes E et al Nephro

13、l Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.-55% -29% -47% -63% -50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著Praga M, et al. Kidn

14、ey Int. 2002, suppl82:S42-46 氯沙坦有效降低氯沙坦有效降低各种肾脏病变的蛋白尿各种肾脏病变的蛋白尿何时应该暂停何时应该暂停？何时应该暂停？何时应该暂停？v初次使用初次使用ARB血肌酐血肌酐50%基线值基线值停用药物，检查相关原因停用药物，检查相关原因v长期使用长期使用ARB血肌酐短期内快速上升的血肌酐短期内快速上升的CKD患者患者即将进入肾脏替代治疗的即将进入肾脏替代治疗的CKD患者患者K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic

15、kidney disease Arch Intern Med, 2000, 160:685-693Onuigbo MA.QJM,2008; 101:519527Ahmed AK. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6K/DOQI：初次使用：初次使用ACEI/ARB出现出现eGFR下降处理原则下降处理原则 eGFR下降（相对基础值%）0-15%15-30%30-50%50%剂量调整不调整不调整减量暂停GFR监测频率根据肾功能情况，按照常规监测10-14天，如保持不变，按常规5-7天，直到eGFR下降30%基础值5-7天，直到eGFR下降15%基础值筛查原因不需要

16、不需要是是vK/DOQI指南推荐不宜使用ACEI/ARB的情况怀孕既往用药出现难以耐受的咳嗽、血管性水肿或其他过敏反应双侧肾动脉狭窄治疗后血钾5.5mmol/L、4周内GFR下降30%v52例即将进入例即将进入ESRD的患者（长期使用的患者（长期使用ACEI/ARB）平均平均eGFR 16.381ml/min/1.73m2平均年龄平均年龄 73.318岁岁v停用停用ACEI/ARB后后eGFR上升至上升至26.62.2 ml/min/1.73m261.5%的患者的的患者的eGFR升高超过升高超过25%Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10

17、:1-6暂停暂停ACEI/ARB使使eGFR显著升高显著升高Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6暂停暂停ACEI/ARB后后肾功能持续稳定改善肾功能持续稳定改善Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6何时重新启用何时重新启用? ?ARB可改善高血压患者可改善高血压患者心脑血管预后心脑血管预后vLIFE研究研究 在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压伴左室肥厚的患在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压伴左室肥厚的患者心血管事件发生率显

18、著降低者心血管事件发生率显著降低13%，卒中发生率降低，卒中发生率降低25%。vSCOPE研究研究 在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。vJIKEI HEART研究研究 高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治疗基础上高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治疗基础上加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降常规治疗组显著降低低40%。Mancia G,et al. Journal of Hypertension, 200

19、7, 25:17511762氯沙坦有效降低氯沙坦有效降低原发性高血压颈动脉肥厚原发性高血压颈动脉肥厚内膜中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛尔 (n=22)氯沙坦 (n=23)Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183氯沙坦有效逆转原发性高血压氯沙坦有效逆转原发性高血压LVHLVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基线的平均改变 (%)氯沙坦阿替洛尔p0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001LVH指标：Cornell product:QRS(RaVL+SV3)mmms Sokolow-Lyon :SV1+RV5 or V6mm氯沙坦在同等降压幅度下氯沙坦在同等降压幅度下进一步降低脑卒中进一步降低脑卒中氯沙坦阿替洛尔研究月份0612182430364248546066012345678Dah