依达拉奉-环糊精包合物研究

1、依达拉奉依达拉奉- -环糊精包合物研究环糊精包合物研究南南 京京 师师 范范 大大 学学江苏省江苏省医药超分子材料及应用重点实验室医药超分子材料及应用重点实验室任任 勇勇 2010.102010.10NNO依达拉奉依达拉奉（Edaravone）3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-oneCAS: 89-25-8Mol.Form: C10H10N2OMol. Wt.: 174.2M P: 127、129-130 10mg /5ml 、 30mg/20ml（充氮安瓿）（充氮安瓿）依达拉奉、丙二醇、亚硫依达拉奉、丙二醇、亚硫酸氢钠、酸氢

2、钠、L-盐酸半胱氨酸盐酸半胱氨酸一水合物一水合物生理盐水稀释至生理盐水稀释至 后后 30分钟内静滴完分钟内静滴完目前临床应用：缺血性卒中目前临床应用：缺血性卒中包合常数（包合常数（KaKa）测定）测定pH缓冲液，测定不同环糊精浓度的吸光度 A （240nm ）得到A1/A - 1/CD 0 作图作图截距/斜率 = KaCD0 CD 的总浓度。Ka (240 nm)CD种类pH 4.52pH 6.86beta-CD150.7639.1HP-CD247.81331.3SBE-CD509.62346.6不同不同 pH pH 条件条件 KaKa研磨研磨 糊状糊状水中搅拌水中搅拌 溶解溶解干燥干燥包合物

3、的鉴定包合物的鉴定NNONNOHNNONNOHC5-HC3-H溶解度试验溶解度试验 pH 6.86CD种类浓度g/100mL溶解度mg/mL增溶倍数002.6231.0-CD1.83.7871.45.04.7291.810.07.3482.8HP-CD20.018.777.25.07.0822.710.08.6563.320.022.308.5SBE-CD30.030.9811.800.020.040.060.080.10.120.140.1600.020.040.060.080.10.120.14CHP- - CD(mol/L)CEDA (mol/L)pH 6.86pH 4.50溶解度试验溶

4、解度试验 不同不同 pH (4500500)lx40实验样品实验样品5 d10 d5 d10 dEDA95.2 0.4693.9 0.4096.6 0.9494.8 0.30-CD 包合物98.8 0.2196.6 0.2599.2 0.2697.5 0.06HP-CD 包合物98.5 0.3197.9 0.4098.2 0.2198.0 0.26SBE-CD 包合物97.9 0.2097.5 0.1598.7 0.0698.9 0.21稳定性试验稳定性试验 加速试验加速试验稳定性试验稳定性试验 室温下的溶液室温下的溶液有关物质检测有关物质检测液相条件液相条件 ODS-C18色谱柱色谱柱(20

5、0 mm 4.6 mm)；流动相：甲醇：；流动相：甲醇：(0.05 molL-1)磷酸二氢钾溶液磷酸二氢钾溶液（pH3.5）=50：50；流速：；流速：1.0 mL/min；柱温：；柱温：35；检测波长：；检测波长：240 nm；测定时间：；测定时间：17 min依达拉奉依达拉奉 ( ( D D2 2O )O )包合物包合物 ( ( D D2 2O )O )HNNONNOa ( in DMSO )b ( in CHCl3 )文献：构型与溶剂关系文献：构型与溶剂关系J. Braz. Chem. Soc., 2008. 19(6): 1207-1214氯仿氯仿水水NNONNHONNOHNNOb (

6、 in CHCl3 )cH2OH2O18% 82%水中构型转化和平衡水中构型转化和平衡口服生物利用度口服生物利用度0 05 5101015152020252530300 05 51010151520202525Time, hC CEDAEDA (g/ml) (g/ml)EDA aloneEDA/-CD complexEDA/HP-CD complexEDA/SBE-CD complex 0123405101520255.7 %59.6 %65.2 %56.4 %最大增最大增溶倍数溶倍数1.47.211.8Edaravone HP-CD 1：20SHS L-Cys pH 4.5 citric acid buffer0 020204040606080801001001201200 04 48 8121216162020242428283232Time (min)Time (min)Percent EDA dissolved %Percent EDA dissolved %溶血实验溶血实验0 05 5101015152020252530300 00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.6C Ceda eda (ug/ml)(ug/ml)h