醇的制备-MA07

1、1 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有药明康德版权所有醇的制备醇的制备经典有机合成反应讲座(七)化学合成部执行主任:马汝建2 羧酸酯和羧酸还原为醇羧酸酯和羧酸还原为醇 卤代烃的水解反应制备醇卤代烃的水解反应制备醇 醛和酮转变成醇醛和酮转变成醇 有机金属试剂对醛、酮、环氧、及有机金属试剂对醛、酮、环氧、及羧酸衍生物加成羧酸衍生物加成 烯烃制备醇烯烃制备醇 通过环氧制备醇通过环氧制备醇 手性醇的合成手性醇的合成 其他合成方法其他合成方法 常见合成醇的方法常见合成醇的方法3第一部分第一部分: :羧酸酯和羧酸还原为醇羧酸酯和羧酸还原为醇41.1 1.1 羧酸酯还原为醇羧酸

2、酯还原为醇本反应是将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的本反应是将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的伯醇，主要用于高级脂肪羧酯的还原。伯醇，主要用于高级脂肪羧酯的还原。由于催化氢化和氢由于催化氢化和氢化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已经很少采用，但是化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已经很少采用，但是因为其简便易行，在工业上仍然广泛应用。因为其简便易行，在工业上仍然广泛应用。n-C11H23OEtONa,EtOHtoluenen-C11H23OH1.1.1 1.1.1 金属钠和醇为还原剂金属钠和醇为还原剂(Bouveault-Blanc (Bouveault-Blanc Reactio

3、n):Reaction):51.1 1.1 羧酸酯还原为醇羧酸酯还原为醇利用利用LAHLAH还原羧酸酯到伯醇是一个快速，后处理较为简便的方法，一般还原羧酸酯到伯醇是一个快速，后处理较为简便的方法，一般情况下，酯基可在零下情况下，酯基可在零下3030下反应下反应30 30 分钟即可被还原。因此即使分子分钟即可被还原。因此即使分子内有酰胺或其他一些敏感的官能基存在也没什么关系。内有酰胺或其他一些敏感的官能基存在也没什么关系。降低氢化铝锂还降低氢化铝锂还原能力可以提高还原反应的选择性。常用的的方法是加入不同比例的无原能力可以提高还原反应的选择性。常用的的方法是加入不同比例的无水三氯化铝或者加入计算量

4、的醇，取代氢化铝锂中水三氯化铝或者加入计算量的醇，取代氢化铝锂中1-31-3个氢原子而成铝个氢原子而成铝烷、或烷氧基氢化铝锂。烷、或烷氧基氢化铝锂。如用烷氧基氢化铝锂还原如用烷氧基氢化铝锂还原,-,-不饱和酯到不饱和酯到,-,-不饱和醇，若单用氢化铝锂还原，则得到饱和醇。不饱和醇，若单用氢化铝锂还原，则得到饱和醇。TBSOCO2MeNMe2TBSONMe2LiAlH4 ether5oCOHHNNOOHNNOHLi(s-Bu)3BH1.1.21.1.2金属氢化物为还原剂金属氢化物为还原剂: :61.1 1.1 羧酸酯还原为醇羧酸酯还原为醇利用硼氢化钠（钾）还原羧酸酯到伯醇操作较为安全，简单的方利

5、用硼氢化钠（钾）还原羧酸酯到伯醇操作较为安全，简单的方法，由于硼氢化钠的还原性不够强，因此这类反应一般需要回流法，由于硼氢化钠的还原性不够强，因此这类反应一般需要回流过夜。过夜。反应初始阶段不要去加热，而是在室温下搅拌数小时后在，反应初始阶段不要去加热，而是在室温下搅拌数小时后在，再加热缓缓回流，否则反应极容易喷出来。硼氢化钠在甲醇中分再加热缓缓回流，否则反应极容易喷出来。硼氢化钠在甲醇中分解较快，这个反应尽量不要用甲醇做溶剂。解较快，这个反应尽量不要用甲醇做溶剂。NH3CO2CCO2CH3NOHOHNaBH4EtOOCCOOEtOTIPSZn(BH4)2THFOTIPSHOOH1.1.3 1

6、.1.3 硼氢化物硼氢化物( (锂、钠、钾、锌锂、钠、钾、锌) )为还原剂为还原剂: :71.2 1.2 羧酸还原为醇羧酸还原为醇 氢化铝锂还原羧酸，反应可在十分温和的条件下进行，一氢化铝锂还原羧酸，反应可在十分温和的条件下进行，一般不会停止在醛的阶段。即使位阻较大的酸，也有较好的般不会停止在醛的阶段。即使位阻较大的酸，也有较好的收率，所以得到广泛的应用。收率，所以得到广泛的应用。H2NCO2HCHMe2HLAH,THFH2NCHMe2HHO 1.2.1 1.2.1 氢化铝锂为还原剂氢化铝锂为还原剂: : 81.2 1.2 羧酸还原为醇羧酸还原为醇RROBH3RRO BH3RRO BH2HRR

7、O BH2HRROH+BH2OH硼烷为亲电性还原剂，首先是由缺电子的硼原子和羰基氧硼烷为亲电性还原剂，首先是由缺电子的硼原子和羰基氧原子上未共用电子相结合，然后硼原子的氢，以负氢离子原子上未共用电子相结合，然后硼原子的氢，以负氢离子形式转移到羰基碳原子上而使之还原成醇。形式转移到羰基碳原子上而使之还原成醇。1.2.2 1.2.2 硼烷为还原剂：硼烷为还原剂：9在羧酸的还原过程中，可能是先生成三酰氧基硼烷，然后在羧酸的还原过程中，可能是先生成三酰氧基硼烷，然后酰氧基中氧原子上未共用的电子与缺电子的硼原子之间可酰氧基中氧原子上未共用的电子与缺电子的硼原子之间可能发生相互作用。能发生相互作用。生成中

8、间体而使酰氧基硼烷中的羰基较生成中间体而使酰氧基硼烷中的羰基较为活波，进一步按羰基还原的方式得到相应的伯醇。为活波，进一步按羰基还原的方式得到相应的伯醇。OHOI3BH3/THFOOI3BOOIBOHI1.2 1.2 羧酸还原为醇羧酸还原为醇101.2 1.2 羧酸还原为醇羧酸还原为醇 硼烷还原羧基的速度比还原其他基团快，因此，当羧酸衍生物分硼烷还原羧基的速度比还原其他基团快，因此，当羧酸衍生物分子中有氰基、酯基时，若控制硼烷的用量并在低温反应，可选择子中有氰基、酯基时，若控制硼烷的用量并在低温反应，可选择性地还原羧基为相应的醇，而不影响其他取代基。性地还原羧基为相应的醇，而不影响其他取代基。

9、硼烷还原羧酸硼烷还原羧酸的速度，脂肪酸大于芳香酸，位阻小的羧酸大于位阻大的羧酸，的速度，脂肪酸大于芳香酸，位阻小的羧酸大于位阻大的羧酸，但羧酸盐则不能还原。但羧酸盐则不能还原。对脂肪酸酯的还原速度一般较羧酸慢，对对脂肪酸酯的还原速度一般较羧酸慢，对芳香酸酯几乎不发生反应，这是由于芳环和羰基的共轭效应，降芳香酸酯几乎不发生反应，这是由于芳环和羰基的共轭效应，降低了羰基氧上的电子云密度，使硼烷的亲电进攻难于进行。低了羰基氧上的电子云密度，使硼烷的亲电进攻难于进行。H2NCO2HCHMe2HH2NCHMe2HHOBH3. SMe2BF3. OEt21.2.3 1.2.3 硼烷为还原剂：硼烷为还原剂：

10、111.2 1.2 羧酸还原为醇羧酸还原为醇 硼氢化钠通常不能用来直接还原羧酸，但是硼氢化钠通常不能用来直接还原羧酸，但是LewisLewis酸的存在可大酸的存在可大大提高其还原能力，从而用于羧酸的还原。大提高其还原能力，从而用于羧酸的还原。由于由于LAHLAH和硼烷的价和硼烷的价格相对要贵，因此工业上大量生产时，一般都应用该方法，比格相对要贵，因此工业上大量生产时，一般都应用该方法，比较常用的体系为：较常用的体系为： NaBH4-BF3, NaBH4-ZnCl2.NaBH4-BF3, NaBH4-ZnCl2.HONO2OHONO2OHOHONaBH4, BF31.2.4 Lewis1.2.4

11、 Lewis酸存在下硼氢化钠还原羧酸为醇酸存在下硼氢化钠还原羧酸为醇: :121.2 1.2 羧酸还原为醇羧酸还原为醇 另外有时对于比较复杂的分子，常常将酸做成活性酯后另外有时对于比较复杂的分子，常常将酸做成活性酯后再用再用NaBH4NaBH4直接还原，常用的方法为与氯甲酸乙酯或氯甲直接还原，常用的方法为与氯甲酸乙酯或氯甲酸乙酯反应生成活泼的混酐，或与酸乙酯反应生成活泼的混酐，或与CDICDI得到活泼酰基眯唑。得到活泼酰基眯唑。 最近有报道用三氟均三嗪生成酰氟后用最近有报道用三氟均三嗪生成酰氟后用NaBH4NaBH4还原得到醇。还原得到醇。NNNH2NHONOOH1.CDINNNH2NHONO

12、H2. NaBH4ROHONNNFFFC6H5NRFONaBH4MeOHROH 1.2.5 1.2.5 硼氢化钠还原活性酯或酰氟为醇：硼氢化钠还原活性酯或酰氟为醇：13第二部分第二部分: :卤代烃的水解反应制备醇卤代烃的水解反应制备醇 142.1 2.1 卤代烃的水解反应制备醇卤代烃的水解反应制备醇CH3H3CCH3BrCCH3H3CCH3Br+OHCCH3H3CCH3CH3H3CCH3OH+第二步则是生成的叔丁基碳正离子再与第二步则是生成的叔丁基碳正离子再与HO-HO-作用作用, ,生成叔丁醇生成叔丁醇: :2.1.1 SN12.1.1 SN1反应机理反应机理: :该类反应属于典型的亲核取代

13、反应，按照反应历程分两种类型：该类反应属于典型的亲核取代反应，按照反应历程分两种类型：单分子的亲核取代反应单分子的亲核取代反应(SN1) (SN1) 和双分子的亲核取代反应和双分子的亲核取代反应(SN2)(SN2)。SN1SN1此反应是分两步进行此反应是分两步进行, ,第一步是反应物在溶剂中首先离解成叔第一步是反应物在溶剂中首先离解成叔丁基正离子和溴负离子：丁基正离子和溴负离子：152.1 2.1 卤代烃的水解反应制备醇卤代烃的水解反应制备醇 它的水解速度与卤代烃的浓度和碱的浓度成正比，因此该类反应是一个二它的水解速度与卤代烃的浓度和碱的浓度成正比，因此该类反应是一个二级反应。例如溴甲烷的水解

14、，反应过程中级反应。例如溴甲烷的水解，反应过程中C-BrC-Br键的断裂与键的断裂与C-OC-O键的形成是键的形成是同时进行的。当进攻试剂同时进行的。当进攻试剂HO- HO- 从离去基团从离去基团BrBr的背后进攻中心碳原子时的背后进攻中心碳原子时( (这这是比较有利的进攻方式是比较有利的进攻方式) )。此时，。此时，HO- HO- 、BrBr和中心碳原子几乎处于同一直和中心碳原子几乎处于同一直线上，形成一个线上，形成一个“过渡态过渡态”。而中间碳上的三个。而中间碳上的三个H H原子则处于垂直于这个原子则处于垂直于这个直线的平面上，当直线的平面上，当HO-HO-与中心碳原子进一步接近，最终形成

15、一个稳定的与中心碳原子进一步接近，最终形成一个稳定的C-OC-O键时，键时，C-BrC-Br也彻底断裂，生成也彻底断裂，生成Br-Br-离子，同时中心碳上的三个离子，同时中心碳上的三个H H原子也向后原子也向后翻转，使碳原子恢复成原来的翻转，使碳原子恢复成原来的sp3sp3杂化状态。从立体化学上来看，在反应杂化状态。从立体化学上来看，在反应过程中发生了构型的转化，使得产物与原来的反应物构型正好相反，这也过程中发生了构型的转化，使得产物与原来的反应物构型正好相反，这也正是在正是在18931893年发现的瓦尔登年发现的瓦尔登(Walden)(Walden)转化。转化。另外许多反应，卤代物直接水另外

16、许多反应，卤代物直接水解并不是太好，因此一般先用解并不是太好，因此一般先用AcOAcO取代，而后再水解得到相应的醇取代，而后再水解得到相应的醇。OHCHBrHHCHHOBrHHCHOHHHBr+2.1.2 SN22.1.2 SN2反应机理反应机理: :162.2 2.2 卤代烃的水解反应制备醇反应示例卤代烃的水解反应制备醇反应示例OBrHOHHHOOHHOHHHDMFNaOHOONOHONOK2CO3, MeOH酯水解得到相应的醇酯水解得到相应的醇 17第三部分第三部分: :醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇 18 脂肪族醛，酮的氢活性较之芳香族醛，酮为低，通常用脂肪族醛，酮的氢活性较之芳香族醛，酮

17、为低，通常用RaneyRaney镍和铂为催镍和铂为催化剂，而钯催化剂的效果较差。一般需在较高温度和压力下还原。例如，化剂，而钯催化剂的效果较差。一般需在较高温度和压力下还原。例如，由葡萄糖氢化得山梨醇（由葡萄糖氢化得山梨醇（sorbitolsorbitol）。3.1 3.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇HOCH2OHHOOHHOCHOH2/Raney Ni/H2O1.573.14) x 106Pa60120C, PH8.28.4HOCH2OHHOOHHOCH2OH(95%)芳香醛酮的氢化还原，如用钯为催化剂，在加氢剧烈时生成的醇会进一芳香醛酮的氢化还原，如用钯为催化剂，在加氢剧烈时生成的醇会进

18、一步氢解为烃特别对于芳环上有强推电子基团存在或二芳基酮。但如选用步氢解为烃特别对于芳环上有强推电子基团存在或二芳基酮。但如选用适当活性的适当活性的RaneyRaney镍为催化剂，在温和的条件下，可得到醇镍为催化剂，在温和的条件下，可得到醇 OCHOCH2OAcOAcOAcRaney Ni(W6)/EtOH4.90 x105Pa,r.t.OCH2OHCH2OAcOAcOAc3.1.1 3.1.1 醛和酮的加氢还原醛和酮的加氢还原: :193.1 3.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇 醛、酮能被多种金属还原剂还原成醇。这些金属有锂、钠、醛、酮能被多种金属还原剂还原成醇。这些金属有锂、钠、钾碱金属钾

19、碱金属; ; 铝、铁、锌等铝、铁、锌等。他们和特定的试剂配合成常用他们和特定的试剂配合成常用的还原体系。如锂、钠、钾氨的还原体系。如锂、钠、钾氨, ,钠、钾醇钠、钾醇, ,铝汞铝汞, ,铁铁- -乙酸乙酸, ,锌锌- -乙醇等。乙醇等。 OZn, NaOHEtOH, 7074, 2hrOHSPhONa, NH3MeOH-78SPhOH3.1.2 3.1.2 醛和酮的金属还原醛和酮的金属还原: :203.1 3.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇3.1.3 3.1.3 醛和酮的金属氢化物的还原醛和酮的金属氢化物的还原: :在复杂的天然产物的合成中，较之其他还原法显示出更在复杂的天然产物的合成中，较

20、之其他还原法显示出更多的优点。多的优点。最常用的为氢化铝锂最常用的为氢化铝锂(LiAlH4)(LiAlH4)、硼氢化钾、硼氢化钾（钠、锂）（钠、锂）K(Na,Li)BH4K(Na,Li)BH4，以及发展了化学和立体选择，以及发展了化学和立体选择性好的试剂，例如硫代硼氢化钠性好的试剂，例如硫代硼氢化钠(NaBH2S3)(NaBH2S3)、三仲丁基硼、三仲丁基硼氢化锂氢化锂LiBH (CH3CH2CH(CH3)3LiBH (CH3CH2CH(CH3)3等。等。 金属氢化物是还原羰基化合物为醇的首选试剂。这些方法金属氢化物是还原羰基化合物为醇的首选试剂。这些方法具有对反应条件温和，副反应少以及产率高

21、的优点，特别具有对反应条件温和，副反应少以及产率高的优点，特别是某些烃基取代的金属化合物，显示了对官能团的高度选是某些烃基取代的金属化合物，显示了对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。择性和较好的立体选择性。213.1 3.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇3.1.4 3.1.4 反应机理反应机理: : 金属复氢化物具有四氢铝离子金属复氢化物具有四氢铝离子(AlH4-)(AlH4-)或四氢硼离子或四氢硼离子(BH4-)(BH4-)的复的复盐结构，这种复合负离子具有亲核性，可向极性不饱和键中带盐结构，这种复合负离子具有亲核性，可向极性不饱和键中带正电的碳原子进攻，继而发生负离子转移而进行还原。正

22、电的碳原子进攻，继而发生负离子转移而进行还原。反应在反应在无质子溶剂中进行，则生成配合物，反应在质子溶剂中进行，无质子溶剂中进行，则生成配合物，反应在质子溶剂中进行，则得醇。则得醇。 H BHHHRROMeOHRCHOHRBH3RCHORH3B OMeRCHORBH3+223.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇反应的功能基反应的功能基 生成的功能基生成的功能基 LiAlH4 LiBH4 NaBH4 KBH4 + + + + -CH2OH + + + + (或内酯) -CH2OH+ROH + + -CH2OH +-CH2NHR，-CH2NR2 or +-CHO+HNR2 +-RCH2OH + +

23、-RCHO + + + + OHOROOHOORHNOR2NOOHROCOOClONR2OH3.1.5 3.1.5 试剂的主要性质及反应条件试剂的主要性质及反应条件 不同的复氢金属还原剂的还原能力，以氢化铝锂最大，可被还原的功能基范不同的复氢金属还原剂的还原能力，以氢化铝锂最大，可被还原的功能基范围也很广泛，因而选择性较差。硼氢化锂次之，硼氢化钠（钾）较小。还原围也很广泛，因而选择性较差。硼氢化锂次之，硼氢化钠（钾）较小。还原能力较小的还原剂往往选择性较好。能力较小的还原剂往往选择性较好。 233.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇反应的功能基反应的功能基 生成的功能基生成的功能基 LiAlH4

24、 LiBH4 NaBH4 KBH4 -CH2NH2 or -CH=N -CHO +-+ + + + R-NH2 +-CH3+-+ + + + -CH2NR2 + + + + -NHCH3 + + + + PhN=NPh + + + + + + + + RSSR or RSO2ClRSH+ + + + NOHRNO2CH2OSO2Ph or -CH2BrOSNH2NCSPhNO2NoNH2OHN注：表中注：表中+表示功能基能被还原，表示功能基能被还原，-表示不能被还原。表示不能被还原。 CN24将醛，酮等羰基的化合物和异丙醇铝在异丙醇中共热时，可还原得到将醛，酮等羰基的化合物和异丙醇铝在异丙醇中

25、共热时，可还原得到相应的醇，同时将异丙醇氧化为丙酮。这是仲醇用酮氧化反应的逆反相应的醇，同时将异丙醇氧化为丙酮。这是仲醇用酮氧化反应的逆反应（应（OppenauerOppenauer反应）。反应）。异丙醇铝是脂肪族和芳香醛，酮类的选择性异丙醇铝是脂肪族和芳香醛，酮类的选择性很高的还原剂，对分子中含有的烯键，炔键，硝基，缩醛，腈基及卤很高的还原剂，对分子中含有的烯键，炔键，硝基，缩醛，腈基及卤素等可还原功能基无影响。素等可还原功能基无影响。3.1 3.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇O2NOAl(OiPr)3, iPrOHO2NOH76%86%Al(OEt)3, EtOHCHOOHOClHNOO

26、LiAlH(OPr-i)3ClNHOOOH3.1.6 3.1.6 醇铝还原剂还原醇铝还原剂还原(Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction):(Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction):25异丙醇铝还原羧基化合物时，首先是异丙醇铝的铝原子与羧基的氧原异丙醇铝还原羧基化合物时，首先是异丙醇铝的铝原子与羧基的氧原子以配位键结合，形成六元环过渡态，然后，异丙基上的氢原子以负子以配位键结合，形成六元环过渡态，然后，异丙基上的氢原子以负离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上，得到一个新的醇离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上，得到一个新的醇- -酮配合酮

27、配合物，铝物，铝- -氧键断裂，生成新的醇氧键断裂，生成新的醇- -铝衍生物和丙酮，蒸出丙酮有利于反铝衍生物和丙酮，蒸出丙酮有利于反应完全。应完全。醇醇- -铝衍生物经醇解后得到还原产物，本步是决定反应步骤，铝衍生物经醇解后得到还原产物，本步是决定反应步骤，因而反应中要求有过量的异丙醇存在。因而反应中要求有过量的异丙醇存在。3.1 3.1 醛和酮转变为醇醛和酮转变为醇RCRO+H C(CH3)2OAl(OPr-i)2RCROHC(CH3)2OAl(i-PrO)2RROHC(CH3)2OAl(i-PrO)2RCHRO Al(OPr-i)2RCHOHRAl(OPr-i)3+i-PrOH(CH3)2

28、CO3.1.7 3.1.7 醇铝还原剂还原醇铝还原剂还原(Meerwein-Ponndorf-Verley (Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction)Reaction)反应机理：反应机理：26第四部分第四部分: :通过有机金属试剂对醛、通过有机金属试剂对醛、 酮、环氧以及羧酸衍生物加成反应酮、环氧以及羧酸衍生物加成反应得到醇得到醇 27有机金属试剂如格氏试剂、有机锂试剂、锌试剂等对醛、酮、有机金属试剂如格氏试剂、有机锂试剂、锌试剂等对醛、酮、环氧、或者羧酸及酯加成可以得到相应的仲醇或叔醇。环氧、或者羧酸及酯加成可以得到相应的仲醇或叔醇。一般而言，对于芳香的金属试剂由

29、于锂试剂较易从相应的芳一般而言，对于芳香的金属试剂由于锂试剂较易从相应的芳香溴代物或碘代物产生，因此较为多用；有时反应芳香锂盐香溴代物或碘代物产生，因此较为多用；有时反应芳香锂盐反应不好时我们就要考虑，用相应的格氏试剂，芳香的格氏反应不好时我们就要考虑，用相应的格氏试剂，芳香的格氏试剂可通过相应的芳香溴代物或碘代物与镁反应得到，试剂可通过相应的芳香溴代物或碘代物与镁反应得到，但当但当分子内有其他对格氏试剂敏感的官能团存在时，由于制备格分子内有其他对格氏试剂敏感的官能团存在时，由于制备格氏试剂一般需要回流，因而不能使用该方法制备格氏试剂，氏试剂一般需要回流，因而不能使用该方法制备格氏试剂，此时一

30、般可通过使用此时一般可通过使用i iPrMgClPrMgCl或或i iPrMgBrPrMgBr在低温下交换得到相在低温下交换得到相应的格氏试剂。应的格氏试剂。而产生烷基的金属试剂一般通过烷基卤代物而产生烷基的金属试剂一般通过烷基卤代物制成相应的格氏试剂使用；对于制成相应的格氏试剂使用；对于a-a-溴代酯则可通过溴代酯则可通过ReformaskyReformasky反应得到相应的反应得到相应的a-a-羟基酯。羟基酯。 4.4.通过有机金属试剂对醛、通过有机金属试剂对醛、 酮、环氧以及羧酸衍生物加成反应得到醇酮、环氧以及羧酸衍生物加成反应得到醇284.1 4.1 有机金属试剂对醛制备仲醇有机金属试

31、剂对醛制备仲醇 除了格氏试剂外有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有除了格氏试剂外有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机钐试剂等与醛反机锰试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机钐试剂等与醛反应也可以得到仲醇，如：应也可以得到仲醇，如：PhOHAlEt3PhOHEt100%PhOHPhOH99%C2H5Zn和相应的化合物反应来制备各级醇的金属试剂，最常用的和相应的化合物反应来制备各级醇的金属试剂，最常用的是格氏试剂是格氏试剂。如和醛反应先生成加成中间产物然后再水解如和醛反应先生成加成中间产物然后再水解能得到仲醇。加成产物的水解常用稀盐酸或硫酸。如果和能得到仲醇。

32、加成产物的水解常用稀盐酸或硫酸。如果和甲醛反应则生成伯醇。反应方程式如下所示甲醛反应则生成伯醇。反应方程式如下所示RMgXHCHORCH2OMgXRCH2OH+Mg(OH)XRMgXRCHORCHOMgXRCHOH+Mg(OH)XRR294.2 4.2 有机金属试剂对酮加成制备叔醇有机金属试剂对酮加成制备叔醇格氏试剂和酮反应可得到叔醇。水解时最好用氯化铵，以格氏试剂和酮反应可得到叔醇。水解时最好用氯化铵，以避免强酸使叔醇水解。避免强酸使叔醇水解。除了格氏试剂外有机锂试剂、有机除了格氏试剂外有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试剂、有机锡铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试

33、剂、有机锡试剂、有机钐试剂等与酮反应也可以得到叔醇。试剂、有机钐试剂等与酮反应也可以得到叔醇。有机锂试有机锂试剂试剂代替格氏试剂在与位阻酮的加成时更显示了它的优剂试剂代替格氏试剂在与位阻酮的加成时更显示了它的优越性。如在低温下，叔丁基锂与二叔丁基酮反应，几乎没越性。如在低温下，叔丁基锂与二叔丁基酮反应，几乎没有还原的副反应，有还原的副反应，3 3而以高产率生成三叔丁基甲醇。而以高产率生成三叔丁基甲醇。RMgXRCORCHOMgX+Mg(OH)XRRRCHOHRRROt-BuLiOH81%304.3 4.3 有机金属试剂对环氧加成制备醇有机金属试剂对环氧加成制备醇MgBrOOMgBrOHHOMg

34、Br+H2ONOONOOHOOMgCl有机金属试剂也可以和环氧加成反应制备制备醇。有机金属试剂也可以和环氧加成反应制备制备醇。 如苯格氏试剂和环氧乙烷的反应。正象羰基的加如苯格氏试剂和环氧乙烷的反应。正象羰基的加成反应一样，开环时镁原子连接在氧原子上。水成反应一样，开环时镁原子连接在氧原子上。水解后生成苯乙醇。解后生成苯乙醇。31格氏试剂与羧酸一般不发生反应，因为格氏试剂和格氏试剂与羧酸一般不发生反应，因为格氏试剂和羧酸生成不溶性的盐，影响进一步的反应。羧酸生成不溶性的盐，影响进一步的反应。但是有但是有机锂与羧酸可以发生反应，形成酮，进一步和有机机锂与羧酸可以发生反应，形成酮，进一步和有机锂反

35、应生成叔醇。羧酸与有机锂试剂先形成羧酸锂锂反应生成叔醇。羧酸与有机锂试剂先形成羧酸锂盐，羧酸锂盐的离解性能不是很高而溶解性能却很盐，羧酸锂盐的离解性能不是很高而溶解性能却很好，且易于接受亲核试剂对酰基碳的进攻。好，且易于接受亲核试剂对酰基碳的进攻。 4.4 4.4 有机金属试剂对酸加成制备叔醇有机金属试剂对酸加成制备叔醇ONHOOHLiOOOHNOOO324.5 4.5 有机金属试剂对酯加成制备叔醇有机金属试剂对酯加成制备叔醇OOMeLiEtherO-Li+OO70%FONNOOMgBrFONNHO酯与格氏试剂发生反应，先得到酮，酮继续与格氏试剂反应，酯与格氏试剂发生反应，先得到酮，酮继续与格

36、氏试剂反应，得到三级醇，这是一个很有用的合成两个烷基相同的三级醇得到三级醇，这是一个很有用的合成两个烷基相同的三级醇的方法。的方法。甲酸酯与格氏试剂反应得到对称的二级醇。甲酸酯与格氏试剂反应得到对称的二级醇。有机锂化合物与酯也能反应，与格氏试剂一样得到三级醇。有机锂化合物与酯也能反应，与格氏试剂一样得到三级醇。 但是对于有空间位阻的酮，反应能停留在酮，产率很好但是对于有空间位阻的酮，反应能停留在酮，产率很好33第五部分第五部分: :从烯烃制备醇从烯烃制备醇 345.5.烯烃制备醇烯烃制备醇从烯烃制备醇，也是一个常用的方法，最简单的为烯烃强酸水从烯烃制备醇，也是一个常用的方法，最简单的为烯烃强酸

37、水解，但此方法常常对于复杂的底物是无法应用的；解，但此方法常常对于复杂的底物是无法应用的；目前一般是目前一般是通过硼氢化反应得到相应的醇。通过硼氢化反应得到相应的醇。烯烃羟卤反应可以得到邻卤代烯烃羟卤反应可以得到邻卤代醇；烯烃双羟基化可以得到邻二羟基化合物；烯烃羟胺化反应醇；烯烃双羟基化可以得到邻二羟基化合物；烯烃羟胺化反应可以邻氨基醇；可以邻氨基醇； - -或或 - -羟基烯烃通过羟基烯烃通过Kennedy Kennedy 氧化环合反应得氧化环合反应得到相应的到相应的2-2-羟甲基呋喃和吡喃；通过羟甲基呋喃和吡喃；通过Baylis-Hillman Baylis-Hillman 反应可反应可得

38、到得到a-a-羟基的不饱和酯或腈等。羟基的不饱和酯或腈等。 EWGRCHO, DBACOREWGOHR2R3R4R1BR3H2O2R2R3R4R1OHR2R3R4R1Br2R2R3R4R1BrH2OHOR2R3R4R1R2R3R4R1OHHOOR2R3R4R1R2R3R4R1NHRHOR2R3R1HOnOR1OHR2R3n355.1 5.1 烯烃硼氢化反应制备醇烯烃硼氢化反应制备醇Sterically demanding boranes offer enhanced selectivity. One example of a sterically demanding borane (9-BBN

39、) is generated by the double addition of borane to 1,5-cyclooctadiene:36在烯烃全羟基化中用高锰酸钾氧化烯烃是应用较广泛的方法。在此氧化反在烯烃全羟基化中用高锰酸钾氧化烯烃是应用较广泛的方法。在此氧化反应中，仔细控制反应条件是非常重要的，否则常发生进一步氧化反应。应中，仔细控制反应条件是非常重要的，否则常发生进一步氧化反应。常常规的反应条件是：用水或含水有机溶剂（丙酮、乙醇或叔丁醇）做溶剂，规的反应条件是：用水或含水有机溶剂（丙酮、乙醇或叔丁醇）做溶剂，加计算量低浓度（加计算量低浓度（1%3%1%3%）的高锰酸钾，在碱性条件

40、下（）的高锰酸钾，在碱性条件下（1212以上），低温以上），低温反应。在这样的条件下，常可以得到满意的结果。反应。在这样的条件下，常可以得到满意的结果。由于不饱和酸在碱性溶由于不饱和酸在碱性溶液中溶解，所以本法对不饱和酸的全羟基化最为合适，收率也高，如油酸液中溶解，所以本法对不饱和酸的全羟基化最为合适，收率也高，如油酸的全羟基化的收率达的全羟基化的收率达80%80%。 对于不溶于水的烯烃，用高锰酸钾做氧化剂时，加入相转移催化剂是有对于不溶于水的烯烃，用高锰酸钾做氧化剂时，加入相转移催化剂是有效的。如顺式环辛烯的全羟基化，在相转移催化剂的存在下，收率为效的。如顺式环辛烯的全羟基化，在相转移催化剂

41、的存在下，收率为50%50%，而没有相转移催化剂时，收率仅为而没有相转移催化剂时，收率仅为7%7%。5.2 5.2 烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物HHCH3(CH2)7(CH2)7COOHHHCH3(CH2)7(CH2)7COOHOHOHKMnO4/H2O/NaOH(80%)KMnO4/H2O/NaOH/C6H5N+Me3Cl-OHOH50%5.2.1 5.2.1 顺式羟基化顺式羟基化37四氧化锇作氧化剂进行烯烃的全羟基化是一种较好的顺式羟基化的四氧化锇作氧化剂进行烯烃的全羟基化是一种较好的顺式羟基化的方法，收率教高。反应历程与高锰酸钾类似，形成环状的锇酸酯。方法

42、，收率教高。反应历程与高锰酸钾类似，形成环状的锇酸酯。由于锇酸酯不稳定，常加入叔胺（如吡啶）组成配合物，以稳定锇由于锇酸酯不稳定，常加入叔胺（如吡啶）组成配合物，以稳定锇酸酯，加速反应。由于四氧化锇价贵且有毒，实验中常用催化量的酸酯，加速反应。由于四氧化锇价贵且有毒，实验中常用催化量的四氧化锇和其他的氧化剂，如与氯酸盐、碘酸盐、过氧化氢等共用。四氧化锇和其他的氧化剂，如与氯酸盐、碘酸盐、过氧化氢等共用。碘与碘与醋酸醋酸银为氧化剂，由碘与银为氧化剂，由碘与2 mol2 mol醋酸银或苯甲酸银所组成的试剂，醋酸银或苯甲酸银所组成的试剂，称为称为PrevostsPrevosts试剂，该试剂可以氧化烯

43、键成试剂，该试剂可以氧化烯键成1 1，2-2-二醇，当有水存二醇，当有水存在时（在时（Woodward ReactionWoodward Reaction）得到顺式）得到顺式1 1，2-2-二醇的单酯，进而得到二醇的单酯，进而得到顺式加成的顺式加成的1 1，2-2-二醇；在无水条件下（二醇；在无水条件下（Prevost ReactionPrevost Reaction），则得），则得到反式的到反式的1 1，2-2-二醇二醇5.2 5.2 烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物NNONNOOOsO4NNOOHHONNOO38烯键的反式羟基化最重要的方法是过氧化物氧化法。过氧

44、化物氧化烯键烯键的反式羟基化最重要的方法是过氧化物氧化法。过氧化物氧化烯键可生成环氧化合物，也可以生成可生成环氧化合物，也可以生成1 1，2-2-二醇，这主要取决于反应条件。二醇，这主要取决于反应条件。首先过氧化物与烯键反应生成环氧化合物，当反应中存在一些可使环开首先过氧化物与烯键反应生成环氧化合物，当反应中存在一些可使环开裂的条件，则环即被开裂成反式裂的条件，则环即被开裂成反式1 1，2-2-二醇。双氧水、过氧甲酸和过氧二醇。双氧水、过氧甲酸和过氧乙酸最为常用。其反应机理如下，反应分两步进行，先是过氧酸氧化烯乙酸最为常用。其反应机理如下，反应分两步进行，先是过氧酸氧化烯键成环氧化合物，分离后

45、加酸，酸从烯键平面的另一侧进攻，再水解形键成环氧化合物，分离后加酸，酸从烯键平面的另一侧进攻，再水解形成反式成反式1 1，2-2-二醇。二醇。5.2 5.2 烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物OO+HOHCH3COOOHHOH2OCH3COO-H+HOOHH2O反式羟基化示例：反式羟基化示例： 5.2.2 5.2.2 反式羟基化反式羟基化395.3 5.3 烯烃羟卤化反应制备邻卤醇烯烃羟卤化反应制备邻卤醇 HOOHHOClOHOHCl2CH(OH)CH2Clt-BuOCl/HOAc/H2O70%次卤酸对烯烃的加成，生成邻卤醇，其反应本质及选次卤酸对烯烃的加成，生成邻卤

46、醇，其反应本质及选择性与卤素加成反应相同。卤素正离子首先对烯烃的择性与卤素加成反应相同。卤素正离子首先对烯烃的双键作亲电进攻，生成桥卤三元环过渡态，然后，水双键作亲电进攻，生成桥卤三元环过渡态，然后，水分子或羟基对其亲核进攻，得到邻卤醇。按照马氏规分子或羟基对其亲核进攻，得到邻卤醇。按照马氏规则，卤素加成在双键的取代基较少的一端。则，卤素加成在双键的取代基较少的一端。应用次卤应用次卤酸酯（酸酯（ROXROX）作为卤化剂，其机理相同于次卤酸的反映，）作为卤化剂，其机理相同于次卤酸的反映，但是可在非水溶液中进行反应。根据溶剂的亲核基团但是可在非水溶液中进行反应。根据溶剂的亲核基团不同，可生成相应的

47、不同，可生成相应的- -卤醇卤醇衍生物。衍生物。40Kennedy, R. M. et al first reported that 5-hydroxyalkenes react with rhenium (VII) oxide (Re2O7) to provide 2-hydroxymethyltetrahydrofurans in 1992. Oxidative cyclization occurs with overall syn addition to the alkenes in moderate yields with little tendency toward oxidatio

48、n of alcohols to carbonyl compounds. Since that this kind of reaction named Kennedy oxidative cyclization. Despite high stereoselectivity, a disadvantage of these reactions is the necessity of a stoichiometric excess of rhenium (VII) oxide needed to force these reactions to completion. The improved

49、method was reported that 5-hydroxyalkenes react with catalytic amounts of rhenium (VII) oxide (Re2O7) in the presence of another oxidant, H5IO6, to provide substituted tetrahydrofurans.5.4 Kennedy oxidative cyclizationOH1. Re2O7, 2,6-lutidine2. NaOOH, 40%OOHHHtrans:cis 12 :141Mechanism : :5.4 Kenned

50、y oxidative cyclizationOHReOOOO ReOOOReOOOOH+OReOOO2 + 2 cycloadditionOReHHHOOOreductive eliminationRe(V), Re(VII)exchangeHHOHReOOONaOOHOHHOH42The base-catalyzed reaction of activated -unsaturated vinyl systems with suitable electrophiles (generally aldehydes) affords useful synthetic intermediates.

51、 When the base are tertiary amines especially diazabicyclo2,2,2octane (DABCO), the sequence has frequently been referred to as the Baylis-Hillman reaction. Baylis and Hillman first described the reaction between -unsaturated esters, nitriles, amides or ketones with a broad spectrum of aldehydes in 1

52、972. Now it is an elegant route to multifunctional products. The key limitation of the reaction is the slow reaction rate, which entails prolonged reaction times. There have been a number of substantial contributions to improving the reaction rates including the use oh phosphines as catalysts, Addit

53、ion of Lewis acid, high pressure, ultrasound and microwave irradiation.5.5 Baylis-Hillman reactionXR1R2EWGR2EWGR1XH+tertiary amineX = O, NR2, EWG = CO2R, COR, CHO, CN, SO2R, SO3R, PO(OEt)2, CONR243 Mechanism：5.5 Baylis-Hillman reaction44第六部分第六部分: :通过环氧化合物制备醇通过环氧化合物制备醇 456. 6. 通过环氧化物制备醇通过环氧化物制备醇OR2R1

54、R4R3RM-X+HOR2R1R4R3RR2NHHOR2R1R4R3NR2X-HOR2R1R4R3XN3-HOR2R1R4R3N3RO-HOR2R1R4R3ORLAH or HydrogenaionHOR2R1R4R3HRS-HOR2R1R4R3SRH2OHOR2R1R4R3OH通过对环氧化合物的亲核加成或直接还原可以得到各种各样的醇：通过对环氧化合物的亲核加成或直接还原可以得到各种各样的醇：环环氧化合物和醇反应可以得到邻烷氧基醇、和硫醇反应可以得到邻烷硫氧化合物和醇反应可以得到邻烷氧基醇、和硫醇反应可以得到邻烷硫基醇、和卤化氢反应生成邻卤醇、和水反应生成邻二醇、和叠氮酸反基醇、和卤化氢反应生

55、成邻卤醇、和水反应生成邻二醇、和叠氮酸反应生成邻叠氮基醇、和仲胺反应可以得到邻位叔胺基醇、和格氏试剂应生成邻叠氮基醇、和仲胺反应可以得到邻位叔胺基醇、和格氏试剂反应得到碳链增长两个的醇、用硼氢化钠、氢化铝锂或氢气还原环氧反应得到碳链增长两个的醇、用硼氢化钠、氢化铝锂或氢气还原环氧化合物可以得到醇。化合物可以得到醇。466.1 6.1 通过环氧化物制备醇通过环氧化物制备醇环氧化合物和叠氮酸反应生成邻叠氮基醇示例环氧化合物和叠氮酸反应生成邻叠氮基醇示例 ONNNOHNaN3硼氢化钠还原环氧化合物得到醇示例硼氢化钠还原环氧化合物得到醇示例 NHOOONHOONHOOHONHOONaBH4环氧化合物和醇反应可以得到邻烷氧基醇示例环氧化合物和醇反应可以得到邻烷氧基醇示例 NOOOOHNaNHOOOO47问题：芳基乙醇的制备问题：芳基乙醇的制备SBrSOHSCHOSOHSBrSCOOEtHOSCHOSCOOEtHO48第七部分第七部分: :手性醇的合成手性醇的合成 497. 7. 不对称酮还原为手性仲醇不对称酮还原为手性仲醇 不对称氢化不对称氢化 Yeast Reduction of Ethyl Acetoacetate CBSCBS还原法还原法 507.1 Sharpless不对称双羟基化反应不对称双羟基化反应由于四氧化锇或者高锰酸钾都可以从烯烃的平面的任意一侧与烯烃形成由于四氧化锇