孙敏捷部分缓控释制剂

1、缓控释制剂孙敏捷中国药科大学药剂教研室1P394本章学习要求u 掌握缓(控)释制剂的概念和特点。u 掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。u 熟悉缓(控)释制剂的处方和工艺。u 了解缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。2中国史上的口服缓控释剂型Slow-Release Oral Dosage Forms in公元前2世纪动物脂肪用作丸剂的粘合剂Medicine(马王堆汉墓医学帛书<<五十二病方>>,公元前168年)公元4世纪蜡脂丸(晋代著<<肘后备急方>>,公元281-341年）公元13世纪缓释蜡丸王好古（公元13世纪中期）著<<

2、 汤液本草>>中金元时期的（公元1180-1251）著作<<用药法象>>“蜡圆者, 取其难化, 而取效也”“圆者缓也,.其用舒缓而治之意也”治疗用口服缓释剂型的最早记载现代制剂的发展第一代普通制剂¾第二代缓释制剂（长效制剂）¾第三代控释制剂¾第四代靶向制剂¾第五代应答式给药系统¾脉冲给药、自调式给药4第一节概述1.基本定义：1）缓释制剂（sustained-release preparations )系指用药后能在较长时间内持续作用的一类制剂。以达到长效2）控释制剂（controlled-release pr

3、eparations）系指在预定时间内，以预定速度（或接近恒速），使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。Others：extended-release, slow-release, prolonged-release, timed-release等如透皮制剂，渗透泵制剂2.特点C普通制剂最低浓度治疗窗控释制剂最低有效血浓缓释制剂（h）优点：u Safe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；u Effect：降低高剂量同时对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；u Convenience：延长给药间隔（1224h），减少服药频率，从而提高服药依从性（Compliance）。缺点：

4、剂量调节灵活性差，处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。国内部分上市品种：u 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、地平等u 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、等u 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等u 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等u 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）生活中常用的缓控释制剂93.缓控释制剂的基本分类：1） 骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2） 膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）不同包衣小丸血药浓度时间曲线3）其它u 渗透泵型u 植入型u 脉冲式u 自调式第二节一、溶出原理释药原理和方法Noyes-whit

5、ney溶出速率方程：dc =dtDS (C- C )stVLCt<<Csdc=DS× C=KSCssdtVL溶出速度常数SCs粒子大小（胰岛素）制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高成难溶性盐（生物碱鞣酸）方法：1.（降低溶解度）如青霉素普鲁卡因盐青霉素钠盐（5h24h48h）N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）;鱼精蛋白锌胰岛素（1824h）2.成酯（降低溶解度）如醇类（雌二醇的苯甲酸酯等）制成油性注射液肌注核黄素及其月桂酸酯（后者用药一次可保持6090天）3.成酰胺或其它化学修饰如头孢菌素（如头孢三嗪）4.粒子大小如超慢性胰岛素（>10um,30h)半慢性胰岛素（

6、<2um,12-12h)二、扩散原理1、透膜扩散膜材料型2、膜孔扩散多孔膜型3、骨架材料扩散水不溶性包衣膜储库型（reservoir devices）微孔型包衣膜包括 符合Ficks扩散定律 骨架型（matrix devices） 符合Higuchi方程 近零级1. 结构ECFicks第一定律dM = ADKDC水不溶性包衣膜零级dtLEC+MCdM = ADDC含水性的包衣膜零级dtLHiguchi方程非零级骨架型的扩散Q = kt1 / 2H溶出速度 > 扩散速度16方法：u 包衣（如EC、HPMC等，不同材料，不同厚度）u 制成微囊利用微囊膜控释u 制成不溶性骨架片剂（如无毒

7、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等 ）u 增加粘度以减少扩散速度（如明胶用于肝素、维生素B12等）u 制成植入剂（如孕激素的植入剂） 适于液体制剂，如CMCNa u 制成乳剂（水溶性WO乳剂）适于水溶性，一般需加致孔剂膜控型释药结构示意图聚合物缓释包衣层层基丸色衣层三、溶蚀与扩散、溶出结合绝大部分缓控释制剂属于混合型（生物溶蚀、膨胀控释骨架等）优点：释药完全，生物利用度较高；且留下空骨架。通过溶出、扩散、溶蚀三缺点：影响因素多，释药较难种方式释药。如亲水凝胶型骨架片的释药如:flashu 水凝胶骨架片的四、渗透压（渗透泵制剂，osmotic特色：（1） 渗透压动力释药（2

8、） 恒速释药Preparations ）pump美国Alza 公司已上市品种：沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片伪盐酸渗透泵片择时渗透泵片德国Bayer硝苯地平控释片四、渗透压原理1. 结构和原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性、水溶性聚合物、电解质等含药渗透芯Drug激光打孔、H2O加入致孔剂单室22含药渗透芯Drug片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压H O2水渗透进入膜内的流速:dV/dt=KA(-p)/LK膜的渗透系数，A膜的面积，L膜的厚度，渗透压差，p流体静压差。可简化为dV/dt=K通过细孔的速率：dm/dt=CsdV/dt= KCsCs膜内饱和溶液浓度

9、。零级速率五.离子交换作用原理：解离型，剂量小u 树脂+u 树脂-+XX+树脂+树脂-X+-+X+X-和Y+为消化道中的离子第三节缓控释制剂的设计影响因素理化因素1）剂量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml）u 弱酸弱碱型收存在差异型易吸收，离子型难吸收）,在胃肠道吸（u 一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）,可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）影响因素理化因素3）分配系数1（较佳）分配系数过高：脂溶性太大，进入血液循环中；能与脂质膜产生强结合力而不能分配系数过小：透过膜较，从而造成其生物利用度较差。4）

10、稳定性（注意胃肠道破坏）5）粒度（难溶性微粉化，包合物等）此外：多晶型、溶剂化等因素影响因素生物因素1.生物半衰期（评估消除速度）u t1/2<1h或>24h2.吸收u 全胃肠道吸收一般不宜（一般口服24h）较合适u 主动吸收不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）3.代谢u 胃肠道首过效应生物利用度（增加剂量或酶抑制）3.生理因素1）胃排空吸收主动吸收2）胃肠道代谢：胃蠕动胃排空吸收（一般）：胃蠕动胃排空吸收缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。3） 一般延长吸收；大量脂肪 促进胆汁、增加血液循环 溶蚀型制剂释药和难溶性加快吸收。吸收；28缓控释制剂的设计1.选择：u 半衰期（

11、t1/2为28h） 、剂量适宜u 药效剧烈、抗生素峰浓度依赖性、首过强者不宜2.设计目标：u 生物利用度(bioavailability)=80120%/普通制剂u 峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂Ø 胃、小肠吸收结肠吸收12h缓释24h缓释缓控释制剂的设计3.剂量计算u 无速释部分（全部剂量缓释）p401公式17-13u 有速释部分（迅速达到治疗血浓） p401公式17-14，154.缓控释辅料及工艺（根据阻滞剂选择）5.药动学模拟设计第四节常用缓释材料：处方及工艺1）成膜材料：如不溶性材料、肠溶材料等。主要用于包衣型缓控释制剂，由于材料本身成膜性能较差，需加入适量添加剂（增塑

12、剂）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影响缓释2）骨架材料：如亲水凝胶（HPMC,Carbopol等）、难溶性（EC等）和溶蚀性材料（Eudragit等）等。主要用于基质型缓控释制剂，为了调节制剂的释药速度，常常加入适量致孔剂。3）增稠剂:水溶性高材料，增加粘度，延缓其吸收，主要用于液体药剂,常用的有明胶、PVP、CMC、PVA等。缓控释辅料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠溶蚀性骨架材料MC、a、HPMC、PVP、骨架型阻滞材料亲水凝胶骨架材料Carbopol、Chitosan不溶性骨架材料EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯EC不溶性高材料包衣阻滞材料CAP、Eurdragit L、S、HPMCP、HPMCAS肠

13、溶性高材料增稠剂明胶、PVP、CMC、PVA水溶性高材料增塑剂、致孔剂其它工艺骨架型缓控释片1）原辅料：预处理（一般需过80目筛细粉，对难溶性较大）；表面处理，混合次序、机械等。影响2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械（状等。和旋转、高速等）、大小、形处方1.亲水凝胶型骨架片u HPMC,海藻酸钠，羧甲基素钠等（扩散和溶蚀机制与u 可1002.蜡质骨架片性质有关），生物利用度较高。P402例u 硬脂醇，硬脂酸，巴西棕榈蜡等（溶蚀与扩散机制）方法：溶剂法和熔融法等。 P403例3.不溶性骨架片u EC，聚乙烯等（需加致孔剂）u

14、 不溶性骨架片的4.缓控释颗粒（微囊）骨架片片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种方法：u 不同释药颗粒混合后压片u 微囊与成型辅料混合后压片u 缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣u 微囊缓释片的5.胃内滞留骨架片胃内滞留5-6h滞留：片剂密度<1，漂浮滞留胃中（主动吸收u 轻质骨架（高级脂肪酸酯等）u 包裹空气或产生气体（CO2）u 机械性滞留（多面体、框架结构等）P404例、作用）6.生物粘附片、骨架型小丸、植入剂等工艺膜控型缓控释制剂u 工艺：普通片包衣（微孔、肠溶、半透膜等）u 影响因素：包衣机械类型，操作条件强度等。均匀度、厚度、u 常见包衣材料水分散体：（1）

15、 EC水分散体：Aquacout and Surelease（2） 聚丙烯酸树脂水分散体：Eudragit L30D-55 andEudragit RL30D优点：固含量高，粘度低短，易操作，避免使用，成膜快，时间等主要类型：微孔膜包衣片（需加致孔剂）膜控释小片（工艺更简单，23mm） 肠溶控释片（肠溶材料包衣）膜控释小丸（分散性好，生物利用度较高）渗透泵制剂（可达零级释药）单室渗透泵渗透压为推动力 多室渗透泵渗透压和推动力结合(1) 微孔膜包衣片包衣材料：通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。致孔剂：如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐，

16、滑石粉、二氧化硅等。(2) 膜控释小片将与辅料按常规方粒，压成小片(直径约2-3mm），用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。(3)肠溶膜控释片膜材料：羟丙基素酞酸酯(HPMCP)、或HPMCP与EC混用等。(4)膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含和稀释剂、粘合剂等辅料；包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。渗透泵单室、处方组成：片芯、包衣渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等片芯半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）435）渗透泵制剂单室渗透泵片释药示意图促渗透聚合物或助渗剂，吸水膨胀渗透泵片释药示

17、意图P407例24小时渗透泵片体液进入启动推动层从Alza46OROS Tri-Layer Concenta, Methylphenidat第一层从第二层从Alza 渗透泵皮下植入技术DUROS Implant TechnologyViadur (leuprolide implant )亮丙瑞林皮下植入剂，持效一年48ALZA公司专利渗透泵技术L-OROS 技术（软胶囊技术）适用于液体第五节缓控释制剂质量评价一、体外度试验1.2.度试验方法（参照溶出度）介质：Ø 模拟胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）Ø 采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)Ø

18、 难溶性：漏槽条件0.5%SLS水溶液混合溶剂（慎重）溶剂的体积应不少饱和溶液量的3倍成溶出介质需脱气处理3. 取样点和标准（12h或24h不同）取样点（>3 点）12 h 缓释制剂24 h 缓释制剂度2 h2 h30%4 h6 h50%8 h12 h>75%是否突释释药特性释药是否完全数学模型拟合：Ø 零级方程Ø 一级方程Ø Higuchi方程51二、体内生物利用度试验1.生物利用度(bioavailability):指剂型中血液循环的速度和程度。吸收进入体内Cmax、tmax评价AUC评价2.生物等效性(bioequivalence):指一种的不同

19、制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。521.研究对象：动物（如狗）人类（健康、自愿）2.参比制剂：同类公认高质量制剂3.分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏u 绝对回收率70%；RSD<10%；低浓度<20%4.试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量5.数据统计分析三、体内相关性评价（线、点或参数相关）靶向制剂孙敏捷中国药科大学药剂学教研室本章学习要求：u 掌握靶向制剂的概念和分类。u 熟悉脂、靶向乳剂和纳米粒。u 了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。u 了解前体靶向。55第一节 概述定义：u 靶向制剂又称靶向给药系统(targetingd

20、rugsystem，TDS)，是载体将给药系统。选择性地使浓集于病变部位的u 靶区：靶组织、靶、靶细胞或细胞内结构u 四要素：、浓集、控释、无毒可生物降解5657靶向制剂的作用特点使具有药理活性的专一性；增加对靶组织的指向性和滞留性；降低对正常细胞的毒性，减少剂量；提高制剂的生物利用度。58靶向制剂的分类1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂微球、复合型乳剂等；、毫微粒、毫2、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。3、从方法上分类，靶向制剂可大体分为理化学靶向制剂三种。、主动、物59重要基本概念靶向：微粒吞噬（生理特征）又叫自然靶向制剂，通过微粒的粒径大小来实现靶向。主动靶向

21、：表面修饰（导向、抗体、糖残基）将载体修饰，将定向浓集到靶区，实现靶向。物理化学靶向：磁性、热和pH敏感、柱塞性微球应用物理化学方法实现靶向。60靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule、和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护提高疗效和降低毒副作用的特点)等。、61主动靶向制剂主动靶向制剂大价键形成的复合物：与聚合物、抗体、配体以共复合物，主要用于肿瘤靶向研究。u 前体：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。63u 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)热敏感制剂

22、(热敏脂)、热敏免疫脂pH敏感制剂(pH敏感脂给药系统)、pH敏感的口服结肠栓塞靶向制剂等64靶向性评价(1)相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s re>1，有靶向性； re1，无靶向性。(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶te1表示制剂对靶比某非靶有选择性。(3)峰浓度比CeCe=(Cmax )p /(Cmax )sCe愈大，表明改变分布的效果愈明显。65脂一、脂定义(liposomes，或称类脂小球，液晶微u 脂囊)是指将包封于类脂质双层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体，是一种类似微型胶囊的新剂型，属于胶体系统。u 理化性质：相变温度（胶晶-液晶）荷

23、电性（+ 3mV）脂透射电镜图68u 脂的膜材：磷脂与胆固醇天然磷脂的结构 (其中R，R为碳氢链疏水基团，X为极性基团）胆固醇的结构69卵磷脂与胆固醇在脂中排列形式示意图70载药脂1、靶向性的特点脂可进入体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬。瘤和防止肿瘤扩散转移，以及肝病、病等单核-巨噬细胞系统病。2、缓释性减少肾排泄和代谢而延长间。3、细胞亲和性和组织相容性在血液中的滞留时4、降低5、提高毒性稳定性71方法1、薄膜分散法(film dispersion method)2、逆相蒸发法(reverse phase evaporation)3、注入法4、复乳法(multiple emulsion m

24、ethod)5、挤压法(french press extrusion)6、钙融合法(calcium induced fusion)7、前体脂法(pro-liposomes)8、冻融法(freeze-thawing sonication method)72脂的作用机制在体内细胞水平上的作用机制有吸附(absorption)、u 脂脂 交 换 、 融 合 (fusion) 、 内 吞 (endocytosis) 、 吞 噬(phagocytosis)等。73u 1、膜间转运与接触74u 2、 吸附与融合75u 3、内吞76修饰的脂1 、长循环脂主动靶向(long-circulating lipos

25、omes)表面修饰-避免吞噬延长体内循环系统时间（如PEG修饰）脂2、免疫脂表面接上某种抗体-对靶细胞有识别能力-提高专一靶向性。脂3、糖基修饰脂半乳糖残基-肝实质细胞甘露糖残基-K细胞氨基甘露糖衍生物-集中分布在肺内修饰的脂1、热敏脂温度高于相变温度-由胶晶变为液晶态-膜通透性增加-物理化学靶向2、热敏免疫脂热敏脂膜上交联抗体，有免疫识别功能，实现主动靶向3、pH敏感脂脂膜由PH敏感的类脂-PH降低时释药（肿瘤间质液的pH低）4、pH敏感的口服结肠给药系统结肠碱性环境下可以溶解的包衣微球u 定义u 微球(microsphere)系指溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，亦即基质骨架微粒。u 粒径：通常在1250mm之间u 特点：缓释长效和靶向作用u 分类：普通型、栓塞型、免疫、磁性微球微球扫描电镜图80微球的释药机制溶蚀溶蚀降解微球的u 利用微囊化技术，若能溶解或分散在材料溶液中，就可用于微球。1、明胶微球的2、白蛋白微球的3、聚酯类靶向微球的82纳米粒定义nanoparticles由高物质组成的骨架实体，可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上，粒径在11000nm，5