餐后血糖控制的重要性

1、04080120160240-60060120180240300时间时间 (分分)葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)200IGTNGT糖尿病诊断和分类专家委员会糖尿病诊断和分类专家委员会: 糖尿病诊断和分类新标准。糖尿病诊断和分类新标准。 Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.相对危险度相对危险度DECODE 研究组研究组Lancet 1999; 354: 617-621样本量样本量2小时血浆葡萄糖小时血浆葡萄糖 (mmol/L)DECODE: 死亡率变化死亡率变化0.580.520.560.590.820.470.500.540.660.840.920.00.20.40

2、.60.81.01.25.255.25-6.246.25-7.797.80-10.2510.26-11.0911.10已知已知糖尿病糖尿病7.006.10-6.995.75-6.094.75-5.7410.210.2-9.39.2-8.58.4-7.37.3FPGPPGContribution (%)020406080100A1c Range (%)*FPG = 空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖 PPG = 餐后血浆葡萄糖餐后血浆葡萄糖目的 餐后血糖通常维持在一较窄范围内 一天中的大部分时间处于餐后状态生化特性 餐后高血糖是推动糖尿病并发症发生发展的重要因素流行病学餐后高血糖是糖尿病最早出现的血糖

3、异常餐后高血糖与糖尿病并发症的发生发展密切相关临床观察 糖化血红蛋白A1C是餐后高血糖最佳的预测指标 在妊娠糖尿病患者中,餐后血糖达标能改善预后 在2型糖尿病患者中, 餐后血糖达标能有效降低糖化血红蛋白A1CBuse JB, Hroscikoski M. J Fam Pract. 1998;47(suppl):S29-S36.Honolulu Heart St udy (N=6,3 94 ).Honolulu Heart St udy (N=6,3 94 ). P P .00 1 compar ing quint iles 1 and 5 . .00 1 compar ing quint il

4、es 1 and 5 .P P .01 com paring quint iles 1 and 5. .01 com paring quint iles 1 and 5.Donahue RP, et al. Donahue RP, et al. DiabetesDiabetes. 1 9 87 ;3 6 :6 8 9- 6 9 2. 1 9 87 ;3 6 :6 8 9- 6 9 2.6060505040403030202010100 0Rate* perRate* per1,0001,00040-114 mg/dL40-114 mg/dL115-133 mg/dL115-133 mg/dL1

5、34-156 mg/dL134-156 mg/dL157-189 mg/dL157-189 mg/dL190-532 mg/dL190-532 mg/dL冠心病与血糖峰值水平冠心病与血糖峰值水平 50克糖负荷后克糖负荷后1小时血糖水平小时血糖水平冠心病冠心病 致命性冠心病致命性冠心病 所有冠心病所有冠心病*P0.001; P0.005CVD = 心血管疾病; IHD = 缺血性心脏病OR = 比值比; HR = 危险比; RR = 相对危险度Adapted from Home P. Curr Med Res Opin 2005;21:989-998.StudyOR/HR/RR (95% CI)

6、Outcome (Study period, years) Group Fatal IHD (10)Fatal IHD (12)All IHDFatal CVD (22)Fatal CVD (20)Fatal CVD (8)Fatal CVD (7)Fatal CVD (5)IGT versus control:MenWomen 1-h glucose:Quintile 5 versus Quintile 12-h glucose1-h glucose: White Black 2-h glucose: 80 %ile versus 97.5 %ile2-h glucose: 5.8 mmol

7、/L (105 mg/dL) increaseIGT versus NGT2-h glucose: IGT OR 1.42OR 5.16 RR:2.4* (1.34.6)OR:1.44 (1.062.00)RR:1.18 (1.011.37)RR:1.29 (0.612.72)RR:1.3 (1.011.67)RR:3.0HR:2.22 (1.084.58)HR:1.27 (0.861.88)Bedford StudyHonolulu HeartProgramIslington Diabetes SurveyChicago Heart Association Detection Project

8、 in Industry StudyWhitehall, Paris Prospective & Helsinki Policemen StudyHoornStudy Funagata Diabetes StudyDECODA meta analysisColwell J. Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2):519-524.Sowers Jr, Epstein M, Frohlich ED. Hypertension. 2001;37:1053-1059.Colwell J. Pathogenesis of Vascular Disease.

9、Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2);519-524.糖尿病患者肾小球细胞受损糖尿病患者肾小球细胞受损正常 糖尿病Adapted from Diabetes 44:968-983, 1995常规组常规组 强化组强化组我们是否曲解了我们是否曲解了DCCT?Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)200100006001200Time of day180024002型糖尿病型糖尿病正常人正常人060015025050基础高血糖基础高血糖餐时高血糖餐时高血糖2型糖尿病早期餐时高血糖模

10、式型糖尿病早期餐时高血糖模式相同的 A1c9名名1型糖尿病患者型糖尿病患者24小时小时 CGMS 葡萄糖感受器数据汇总葡萄糖感受器数据汇总1 型糖尿病型糖尿病(N = 9)10020030040012:00 AM4:00 AM8:00 AM12:00 PM4:00 PM8:00 PM12:00 AM葡萄糖浓度葡萄糖浓度 (mg/dL)0Mean A1C = 6.7%HbA1c 是一个早期指标是一个早期指标在糖耐量异常和糖尿病早期阶段，HbA1c 处于正常范围的上限或已有轻度升高 (5.5-6.5%)Peters, A et al, JAMA, 276, 1246-52, 1996空腹空腹,餐前

11、和睡前餐前和睡前目标值目标值 (One Touch, J&J): 空腹血糖空腹血糖 6090 mg/dL 餐前血糖餐前血糖 60105 mg/dL 餐后血糖餐后血糖140 mg/dL妊娠糖尿病妊娠糖尿病接受胰岛素治疗接受胰岛素治疗餐后血糖监测餐后血糖监测餐前血糖监测餐前血糖监测N = 33N = 33空腹和餐后空腹和餐后1小时小时(NPH/常规常规, b.i.d.)De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239.De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.A1cCPD =

12、头盆不称头盆不称DeVeciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.%假设假设:瑞格列奈的生物活性应当使餐后血糖检测瑞格列奈的生物活性应当使餐后血糖检测成为剂量调整的依据成为剂量调整的依据385名新用药患者被随机分配到自我血糖检测名新用药患者被随机分配到自我血糖检测（SMBG)目标组中目标组中:空腹血糖空腹血糖 80-110 mg/dl2-h 餐后血糖餐后血糖 80-144 mg/dlA1c其它终点事件其它终点事件: 空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖血糖达标血糖达标 57% 86%平均剂量平均剂量1.9 mg/dose 1.4 mg/do

13、se血糖变异范围血糖变异范围 少少 多多低血糖发生率低血糖发生率 相同相同Kolendorf K, et al. EASD Poster #762, September 2002 葡萄糖与其直接代谢产物 -二羰基化物（-Dicarbonyls） 氧化应激产物（Oxidative products） 脂质和脂质过氧化产物（Lipid and lipoxidative products） 膳食糖毒素葡萄糖葡萄糖直接与蛋白分子和脂质膜相互作用直接与蛋白分子和脂质膜相互作用糖尿病并发症糖尿病并发症糖代谢产物糖代谢产物,氧化应激氧化应激与蛋白分子和脂质膜相互作用与蛋白分子和脂质膜相互作用直接直接间接间接

14、晚期糖基化终末产物晚期糖基化终末产物 (AGEs)氧化应激产物氧化应激产物赖氨酸果糖 (Amadori 产物)AGEs赖氨酸赖氨酸葡萄糖葡萄糖 + 缬氨酸缬氨酸赖氨酸葡萄糖 (Schiff 碱) 糖尿病并发症糖尿病并发症K (快)K (慢)糖化血红蛋白糖化血红蛋白 A1C葡萄糖葡萄糖甲基乙二醛甲基乙二醛3-脱氧葡糖醛酮脱氧葡糖醛酮乙二醛乙二醛糖尿病并发症糖尿病并发症AGEsH C=OC=OCH3 毒性代谢物质毒性代谢物质 甲基乙二醛甲基乙二醛, 3-脱氧葡糖醛酮，乙二醛脱氧葡糖醛酮，乙二醛 化学活性是葡萄糖的化学活性是葡萄糖的15,000倍倍 抑制抑制DNA合成，导致突变合成，导致突变 蛋白交

15、联和碎片形成蛋白交联和碎片形成 促使促使AGE生成生成 MG 血管生成素血管生成素-21 引起细胞死亡引起细胞死亡Yao, D et al, Cell, 124, 1-12, 2006Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.155160165170175180甲基乙二醛甲基乙二醛 (nmols/L)Fasting1 hour2 hours餐后时间餐后时间 是否降低餐后血糖波动能减少甲基乙二醛和是否降低餐后血糖波动能减少甲基乙二醛和 3脱脱氧葡糖醛酮的生成氧葡糖醛酮的生成? 一项对一项对1型糖尿病患者进行的为期超过型糖尿病患者进行的为

16、期超过2月的随机交月的随机交叉对照研究用速效胰岛素叉对照研究用速效胰岛素(LisPro)和常规胰岛素对和常规胰岛素对比证实了这一观点比证实了这一观点-80-60-40-20020406080100120餐后血糖波动餐后血糖波动 (AUC in mg/dL)LP常规胰岛素常规胰岛素Lispro胰岛素治疗胰岛素治疗97.5-44.8P=0.0005Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.012345678A1C (%)Humulin RInsulin lispro胰岛素治疗胰岛素治疗7.83 0.867.59 0.90P=NSBeiss

17、wenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.-250-200-150-100-50050100150200250300 餐后甲基乙二醛波动餐后甲基乙二醛波动 ( M)-300-200-1000100200300 餐后葡萄糖波动餐后葡萄糖波动 (mg/dL)*r=0.55P=0.0002Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.* 与基线状态相比那格列奈降低那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖型糖尿病患者餐后血糖减少减少 -二羰基化物水平二羰基化物水平* Following a Sustac

18、al mealBaynes, J and S Thorpe, Diabetes, 48, 1-9, 1999*Thornalley, PJ et al,Biochem. J, 375, 581-592, 2003 早期糖基化产物促使特异性糖基化早期糖基化产物促使特异性糖基化终产物终产物 (AGEs) *生成生成* 我们现在用我们现在用LC-MS/MS可以精确测量这些产物可以精确测量这些产物!Ahmed, N, Babaei-Jadidi, R, Howell, SH, Beisswenger, PJ, and Thornalley, PJ, Diabetologia, 48, 1590-160

19、3, 2005# 离心12,000转/分筛选获得结结 论论餐后血糖升高与活性糖基化产物增加 密切相关降低餐后血糖能减少早期糖基化产物及其相关的 AGEsHbA1C不能反映这些变化 自身氧化糖基化和脂质过氧化能产生大量的活性氧自身氧化糖基化和脂质过氧化能产生大量的活性氧自由基自由基 (ROS) 过氧化物过氧化物 超氧化自由基超氧化自由基 高活性羟自由基高活性羟自由基 微量金属元素增加反应性微量金属元素增加反应性 线粒体电子传递链同样能产生超氧化物线粒体电子传递链同样能产生超氧化物非糖尿病对照 (+, n=78), 有并发症的糖尿病 ( , n=35) 和没有并发症的糖尿病 ( , n=59).

20、随糖尿病进程符号体积相应增加 Non-diabetic, Diabetic with complications Diabetic w/o complications皮肤胶原中的甲硫氨酸亚砜皮肤胶原中的甲硫氨酸亚砜 Yu, Y, et al, Diabetologia, 49, 2499-2498, 2006以稳定的生物标记物衡量氧化应激水平以稳定的生物标记物衡量氧化应激水平3-硝基酪氨酸的生成硝基酪氨酸的生成评价餐后状态血管毒性的功能参数评价餐后状态血管毒性的功能参数?血管功能和结构血管功能和结构: 流速介导的扩张反应流速介导的扩张反应 FMD 和颈动脉内膜和颈动脉内膜平均厚度平均厚度CIM

21、T 超敏超敏C反应蛋白反应蛋白(hsCRP)是一项重要的炎症是一项重要的炎症指标指标CVD = 心血管病; IL-6 =白细胞介素-6; CRP = C反应蛋白Esposito K et al. Circulation 2004;110:214-219.PPGmmol/LFPGmmol/LHbA1C%CIMTmm*100IL-6pg/mLCRPmg/LP 0.001P 0.001P = 0.13P 0.02P 0.02P 0.04-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50瑞格列奈优降糖 2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平 : 升高升高 与餐后血糖升高相平

22、行与餐后血糖升高相平行 与餐后血糖（与餐后血糖（PPG)水平一致，速效胰岛素治疗能逆转其水水平一致，速效胰岛素治疗能逆转其水平平 改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能，降低动脉粥样硬化标志物水平管功能，降低动脉粥样硬化标志物水平 1. Dandona K et al. Lancet 1996;347:444445.2. Leinonen J et al. FEBS Letters 1997;417:150152.3. Rehman A et al. FEBS Letters 1999;448:120122.4. Ceriello A et al. Di

23、abetes Care 2002;25:14391443.2型糖尿病患者持续型糖尿病患者持续24小时血糖监小时血糖监测与氧化应激强度测与氧化应激强度N=21, Monnier, L, et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006 Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006*Type 2 diabetes(N=21) with continuous monitoring氧化应激与葡萄糖水平波动幅度密切相关氧化应激与葡萄糖水平波动幅度密切相关MAGE = 血糖变动的平均幅度 HbA1C平均血糖 餐后血糖 平均血糖波动幅度8- 异前

24、列烷（8-Isoprotanes） 0.060.220.55*0.86*p0.05传统的葡萄糖生物学指标不能传统的葡萄糖生物学指标不能反映氧化应激水平反映氧化应激水平Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006血糖控制指标Pearson 相关系数Brownlee, M, Nature, 414, 813-820, 2001线粒体线粒体正常血糖正常血糖ATP高血糖高血糖ROS (过氧化物过氧化物)多元醇多元醇通路通路己糖胺通己糖胺通路路蛋白激酶蛋白激酶 C 通路通路AGE 通通路路影响影响GAPDH的因素的因素GAPDH-62042416128week-042416128LM bid +二甲双胍餐前胰岛素 lispro 与中效胰岛素预混 (MM) (50% lispro, 50% NPL) + 二甲双胍甘精胰岛素 (qhs) + 二甲双胍315名患者随机后的亚组(n=46) Tan et al, Abs