HBV相关性肝癌的抗病毒治疗

1、HBV相关性肝癌的抗病毒治疗相关性肝癌的抗病毒治疗株洲市中心医院感染内科龙云铸世界其它地区世界其它地区 由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾) 研究者 样本数 平均随访期(年) 粗年转化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47由CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾) 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0

2、* 年龄 35岁的患者为2.8由CHB状态进展转化至肝硬化的比率 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(台湾) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(台湾) 2.9 2.4 由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾) 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4 关于

3、关于cccDNAcccDNA( (共价闭合环状共价闭合环状DNA-Covalently DNA-Covalently closed circular DNA) closed circular DNA) 是是HBV DNAHBV DNA复制的模板复制的模板; ; DHBVDHBV实验证明实验证明: : 感染后感染后cccDNA cccDNA 先经先经9 92020h h早期早期 扩增期扩增期, ,再经约再经约4 4d d的的持续扩增期，持续扩增期，cccDNAcccDNA增加增加 50 50100100倍倍, ,即保持即保持稳稳定定; ; 人感染人感染HBVHBV后，后，cccDNA cccDN

4、A 在核内通过构象变化与在核内通过构象变化与 组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群, , 使半使半 衰期延长。衰期延长。推断为推断为1010100100d d。 cccDNAcccDNA池与稳定池与稳定 胞核内胞核内cccDNAcccDNA像水池有进有出像水池有进有出, ,并有双重来源并有双重来源 保障其稳定保障其稳定: : 入侵感染的病毒直接进入胞核内入侵感染的病毒直接进入胞核内; ; 新合成的新合成的 rcDNA(relaxed circular rcDNA(relaxed circular，松弛环状，松弛环状) )从从 胞浆移到胞核内。胞浆移到胞核内。 c

5、ccDNAcccDNA稳定的调节稳定的调节: : 如使前如使前S/SS/S减少减少, , 少量的包膜蛋白可促进少量的包膜蛋白可促进rcDNArcDNA入入 核转成核转成cccDNAcccDNA； 肝细胞生长周期对肝细胞生长周期对cccDNAcccDNA的影响。的影响。 如如 G G1 1期期HBV-DNAHBV-DNA循环入核生成循环入核生成cccDNAcccDNA，且病毒成熟，且病毒成熟 少，但随少，但随cccDNAcccDNA的聚集的聚集, ,致病毒合成增多；致病毒合成增多； S S期期 HBV-DNA HBV-DNA 入核少入核少, ,大部分成熟并释放大部分成熟并释放, ,几个半几个半

6、衰期后衰期后cccDNAcccDNA下降，下降，HBV-DNAHBV-DNA也减少；也减少；cccDNAcccDNA的稳定的稳定是病毒持续感染是病毒持续感染, ,病情慢性化和病毒病情慢性化和病毒难以清除的原因。难以清除的原因。我国HBV基因型主要为B和C型 A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亚 G型：美国、法国自发性HBeAg血清转换：B早于C肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C B对干扰素治疗应答：A优于D，B优于Cl 肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维

7、持的。 cccDNA的半衰期3370天，必须 不断复制以产生子代DNA，部分子代DNA 再进细胞核，形成新的cccDNA。HBV在人体内动力学研究n中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。n合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。n一项回顾性大样本队列研究分析了20032010年台湾地区100 938例HCC患者的临床预后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，5

8、18例术后予以NAs治疗（不含ADV）。n经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P 0.0001；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P 0.001）n该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P 0.001）；n6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P 0.001）；nCox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）n亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组HCC复发率（55%）低于对照组

9、（58%）（P = 0.04），比数比（oddsratio，OR）为0.59（95%CI 0.350.97）；n就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P 0.001），OR为0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率nIFN 对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。nSun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN 组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；n停用IFN 后随访18个月，IFN 组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）nHBV相关性HCC患者根

10、治术后应用IFN 可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。 nHBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性 n多因素分析提示年龄大、Child-PughB级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融（RFA）治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。n该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率 n手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA 2000IU/mL)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速

11、、强效、低耐药的抗病毒药物 HBV DNA阴性肝癌nHBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在。n20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后HBV再激活率较高，约为15%30% n HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。n治疗期间和治疗后需密切监测HBV D

12、NA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗。nHBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗 nHBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）。n出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者，建议优先选择强效高耐药屏障药物（ETV或TDF）。 nHBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFN辅助治疗。n肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5 MU，每周3次，疗程618个月。nIFN治疗至12周，如检测患者HB