手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反应中的应用进展

1、·综述与进展·手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反响中的应用进展班树荣*解鸿宇李青山*郑飞浪(山西医科大学药学院 太原 030001)摘要 有机小分子催化的不对称合成反响是目前研究最为活泼的领域之一. 综述了磺酰胺类衍生物作为小分子催化剂在不对称反响(Michael 加成反响、Mannich 反响、羟醛缩合反响等)中的应用, 讨论了磺酰胺中 NH 的酸性以及氢键性 质在不对称催化反响中的的作用.关键词 有机催化; 磺酰胺; 对映选择性; 研究进展Recent Progress of Sulfonamide Organocatalysts inAsymmetric Cat

2、alysisBan, Shurong*Li, Qingshan*Xie, HongyuZheng, Feilang(School of Pharmaceutical Science, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001)Abstract Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active research area in organic synthesis.The recent progresses in sulfonamide-based organocatalytic a

3、symmetric reaction (Michael addition reaction, Mannich reaction, Aldol reaction etc.) are reviewed. The influences of acidity and hydrogen bond-donating properties of NH in sulfonamides on asymmetric reaction are discussed.Keywords organocatalysis; sulfonamide; enantioselectivity; recent progress催化不

4、对称合成反响是有机合成领域实现不对称增值、以化学手段获得具有所需立体化学构型物质最有 效的方法之一, 因此开发高选择性、高效率的手性催化 剂成为实现不对称合成的关键. 目前普遍使用的手性催 化剂主要有金属催化剂与有机小分子催化剂. 金属催化 剂毒性大 , 对环境污染 严重 . 在 List, MacMillan, Jacobsen 等的创造性工作的启发下, 以不含金属的低分 子量手性有机小分子催化的不对称合成反响得到了突 飞猛进的开展19. 而与金属类催化剂相比, 有机小分子 催化剂有许多优点: 毒性小, 易从产物中别离, 后处理 简单等. 有些有机小分子催化剂还可以重复使用. 此外, 生物催

5、化的不对称合成反响近年来也取得了重要进展.基于各种手性结构的磺酰胺有机小分子近年来在 不对称催化中得到了相当的应用(Scheme 1). 一方面由于磺酰基较强的吸电子效应使得磺酰胺酸性较强, 增强了其氢键供体的性质; 另一方面由于磺酰基可以提供可配位的孤对电子, 具有氢键受体的性质, 有利于提高不 对称反响中的对映选择性. 本文将按照反响类型就近几年来手性磺酰胺在有机小分子催化不对称反响中的应 用以及其结构与催化效能和立体选择性之间的关系作简要评述.1不对称 Michael 加成反响不对称 Michael 加成反响是有机合成中构筑 CC键的重要方法之一1012, 也是有机小分子催化研究的 重要

6、模型反响之一. 其中, 由于硝基多样的可转换性,亲核试剂对硝基烯烃的共轭加成反响成为此领域的研 究热点.2005 年 Wang 等13首次报道了基于手性吡咯烷的* E-mail: ; Tel.:Received October 12, 2021; revised December 22, 2021; accepted February 10, 2021.山西省高等学校优秀创新团队重点培育对象、山西省青年科学研究基金(No. 2021021041-1)和山西医科大学博士启动基金(No. 200631)资助工程.班树荣等

7、：手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反响中的应用进展1351No. 9Scheme 1磺酰胺催化剂 1 在醛对硝基烯烃的不对称 Michael 加成反响中的应用(Eq. 1). 经过优化反响溶剂和温度, 反响 产物对映异构体过量值(ee 值)可以高达 99%, 非对映体 过量值(dr 值)达 501. 在随后的工作中, 他们又比拟系 统地考察了催化剂 1 在各种醛和酮对硝基烯烃的加成反 应, 通过实验数据并经过计算, 他们认为此催化过程中 氢键的作用十分重要, 首先是羰基与二级胺吡咯烷形成 烯胺, 而磺酰胺氮上的氢原子与硝基烯烃硝基氧原子形 成氢键, 磺酰基氧原子与硝基氧原子之间通过溶剂水

8、也 存在氢键, 而后醛形成的烯胺从 Si-面进攻硝基烯烃、酮 形成的烯胺从 Re-面进攻硝基烯烃(Scheme 2)14.另外值得指出的是, 在 2007 年 Tang 等15利用催化剂 1 实现了酮对 ,-不饱和丙二酸酯的不对称共轭加成 反响, 只是反响中需要添加催化量的正丁酸(Eq. 2). 反 应的过渡态类似于前述中 Wang 所提出的过渡态.Wang 等16在 2006 年报道了催化剂 2 在醛酮对硝基 烯烃的不对称 Michael 加成中的应用(Eq. 3). 与催化剂 11352有 机 化 学Vol. 31, 2021可以采取沉淀法重复回收循环利用催化剂. 与 4 相比,催化剂 5

9、 的咪唑基局部适当增加了空间位阻, 从而提高 了催化剂的立体选择性.Kokotos 等20在 2021 年报道了非天然氨基酸手性 高脯氨酸衍生的磺酰胺催化剂 6, 考察了其在环己酮和丙酮对硝基烯烃的 Michael 加成反响中的应用. 环己酮 作为亲核试剂时其催化性能良好(up to 92% ee, 191 dr), 但是收率较低, 而丙酮作为亲核试剂时虽然收率有所提高但是立体选择性较差.2021 年 Peng 等21,22成功地开展了催化剂 7 和 8: 在 手性吡咯烷的 2-位引入空间位阻较大的取代基叔丁基二苯基硅氧基, 4 位引入磺酰胺基. 无论是反响收率还 是立体选择性方面催化剂 7

10、和 8 都表现优越. 其中叔丁 基二苯基硅氧基大的空间位阻明显提高了它们的立体选择性. 催化剂 8 中连有难溶性的高分子材料 MPS, 从 而实现了催化剂的循环利用(Scheme 3).Scheme 2相比, 催化剂 2 在结构中引入了更多的氟原子并且适当增加了疏水性. 利用这些新的特点, 他们实现了催化剂2 在水相反响中的应用和循环利用(反响中的催化剂 2 可 以通过含氟硅胶固相萃取别离). 催化反响的立体选择性与催化剂 1 一致.Scheme 32021 年 Du 和 Ban 等23报道了联萘双磺酰胺 9 和联萘双磺酰亚胺 10 催化剂, 并成功地用于酮对硝基烯烃 的不对称 Michael

11、 加成反响(Eq. 4). 有趣的是, 反响的立体控制取决于手性吡咯烷局部, 联萘局部的手性变化不 会改变产物的构型, 但是对 ee 值和 dr 值有轻微的影响; 磺酰亚胺 10 的催化性能略优于 9. 从他们提出的反响过渡态中可以看出, 氢键对于立体选择性起到了至关重要 的作用(Scheme 4).很显然以上磺酰胺小分子催化剂(1, 2)结构中的手性单元均为吡咯烷. 在 Wang 开拓性的工作之后, 其它 一些结构新颖的基于手性吡咯烷的磺酰胺类催化剂陆续被报道.2007 年 Headley 等17报道了催化剂 3 的合成以及其 在酮特别是环酮对硝基烯烃的不对称 Michael 加成反响中的应

12、用. 并且他们发现, 当 Michael 加成反响受体硝 基苯乙烯的苯环上连有吸电子基时, 产物有较好的对映选择性和非对映选择性. 之后 Headley 等18,19又报道了 基于吡咯烷的磺酰胺手性离子液体(4 和 5)在此类反响 中的应用. 一方面 4 和 5 中带正电荷的咪唑基可以增加磺酰胺氮上氢的酸性, 从而提高催化活性, 另外一方面基于手性二胺的磺酰胺催化剂 11 是 2021 年由Wang 等24报道的, 可以有效地催化丙酮和其它酮对各 种硝基烯烃的共轭加成反响(Eq. 5). 磺酰胺催化剂 12 中 同样除了含有手性环己二胺的结构, 还有两个磺酰胺基 团和叔胺的结构, Brenne

13、r 等25利用催化剂 12 催化了1,3-二羰基化合物对硝基烯烃的共轭加成反响(Eq. 6).他们认为催化剂 12 是通过其碱性局部和氢键作用实现班树荣等：手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反响中的应用进展1353No. 9Scheme 52不对称羟醛缩合(Aldol)反响羟醛缩合(aldo1)同样是合成 CC 键的重要反响之一. 醛(酮)采用不对称加成, 能有效地合成某一对映体 过量的加成物, 获得光学活性产物. 羟醛缩合具有反响操作简洁、产率高及经济性等优点, 也是有机小分子催 化研究的热点反响.2005 年 Wang 等27在之前的研究工作磺酰胺 1 催化醛对硝基烯烃的不对称 Mic

14、hale 反响的启发下, 利 用催化剂 1 实现了 ,-双烷基取代的醛与各种芳醛的不对称羟醛缩合反响, 合成了含有手性季碳中心的 -羟基 醛, 而且反响的收率高、立体选择性好(Eq. 8). 反响中首 先是催化剂与 ,-双烷基取代的醛形成烯胺, 而后对作为羟醛缩合反响的醛亲核加成. 反响中立体化学的控制 与磺酰胺 N-H 的酸性和氢键作用密切相关(Scheme 6). 之后, Wang 等28利用催化剂 1 实现了活性较低的芳基甲基酮与芳醛的不对称羟醛缩合.Scheme 4不对称催化的.2021 年 Lu 等26报道了由金鸡纳碱衍生的磺酰胺小分子催化剂 13, 并成功地用于双环 -取代-酮酯对

15、硝 基烯烃的不对称 Michael 加成得到了结构新颖的含有手性季碳中心的化合物(Eq. 7). 他们提出了由氢键主导的 双活化催化模型(Scheme 5).Scheme 6在实现了催化剂 2 在不对称 Michael 加成反响中的应用后, Wang 等29拓展此催化剂的适用反响至不对称 羟醛缩合反响, 同样实现了循环利用和水相反响(Eq. 9).在反响过渡态中, 溶剂水分子与催化剂磺酰胺中氧原 子、反响底物羰基氧原子之间形成氢键, 使得反响具有 良好立体选择性(Scheme 7).1354有 机 化 学Vol. 31, 20212021 年 Imai 等32报道了新颖的手性二胺衍生的磺酰胺催

16、化剂 16 在不对称羟醛缩合反响中的应用, 对于 芳醛与环酮之间的反响催化效果良好(Eq. 12), ee 值在85%93%之间. 需要指出的是反响是在饱和食盐水中 进行的.3不对称 Mannich 反响醛、酮的 Mannich 反响可以生成各种 -羰基-氨基酸衍生物, 因此开发适用于此反响的不对称催化剂也是 本领域的研究热点之一.2004 年 Wang 等33首先报道了催化剂 1 在酮与亚胺 酸酯之间的不对称 Mannich 反响中的应用. 催化剂用量为 10 mol%, 反响收率在 74%91%, 顺式 ee 值可达99%以上, 非对映体比可达 955 以上(Eq. 13).Scheme

17、72007 年 Maruoka 等30报道了具有轴手性的磺酰胺催化剂14 在不对称Aldol 反响中的应用(Eq. 10). 最显著 的特点是反响立体选择性地生成顺式产物. 这种顺式选 择性来源于过渡态中顺式烯胺的生成(Scheme 8).2005 年 Maruoka 等34报道了具有轴手性的磺酰胺催化剂 14 在 Mannich 反响中的应用. 在催化剂的作用 下, 醛与亚胺酸酯反响高选择性地生成了反式产物, 而 且对映选择性高(Eq. 14). 这种反式高选择性来源于过 渡态中顺式烯胺的生成. 在过渡态中联萘的轴手性以及 磺酰胺 NH 的酸性对于反响的选择性起了重要的作用 (Scheme

18、9). 此后, 他们把催化剂 14 成功地拓展到醛与反响中35,36.N-Boc- 亚胺的不对称 Mannich2006 年Scheme 8Maruoka 等37在催化剂 14 的根底上改造得到了结构更Carter 等31在 2021 年报道了基于吡咯烷结构的新型磺酰胺催化剂 15. 其最明显的特点是在结构中引入 较长的脂肪链, 增加了催化剂在非极性溶剂中的溶解 性, 并且在催化反响中的用量可以降低至 2 mol% (Eq.11).为简单的具有 C -对称轴的双磺酰胺催化剂 17.24其它反响2004 年 Wang 等38, 2021 年 Maruoka 等39分别报道了磺酰胺 1 对醛、酮的

19、不对称胺氧基化反响以及催化剂班树荣等：手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反响中的应用进展1355No. 9烷的手性磺酰胺用量比拟大(1.52.0 equiv.), 另反响收率和立体选择性受反响底物环状烯丙基卤代物结构影 响较明显: 五元环优于六元环、烯丙基溴优于烯丙基氯.Scheme 914 对醛的不对称胺氧基化反响, 从他们提出的催化剂过渡态模型中均可看到磺酰胺中氢键作用的表达 (Scheme 10).在 Scheme 12 中, Nagao 等42利用手性二胺衍生的磺酰胺, 催化前手性环二酸酐的硫醇解反响, 较好地实 现了前手性酸酐的去对称化从而得到手性单甲酯.Scheme 12在 E

20、q. 17 中, Song 等43利用负载化的手性磺酰胺催化剂, 催化內消旋环二酸酐的醇解, 而且催化剂循环使 用 10 次后, 反响收率以及立体选择性依旧保持良好.Scheme 10此外, 磺酰胺作为有机小分子催化剂在不对称反响研究中的应用还有: 外消旋羧酸的动力学拆分40、共轭 加成-消除串联反响41 、前手性环二酸酐的硫醇解反应42、內消旋环二酸酐的甲醇解反响43等.在 Eq. 15 中, Ishihara 等40利用组氨酸衍生的磺酰胺 来诱导对映选择性酯化反响, 实现了外消旋羧酸的拆分, 并且他们指出: 过渡态中可能形成了分子内氢键(Scheme 11).5结束语基于各种手性结构的磺酰

21、胺有机小分子催化剂出现大约 10 年左右, 并且应用于催化多种类型的不对称 反响, 是有机小分子催化剂的重要类别之一. 如何进一 步把磺酰胺 NH 的酸性、氢键给体的性质与新颖的手性 单元相结合, 设计开发更加高效、专一的磺酰胺有机小 分子催化剂是今后本领域研究的重点.References123List, B. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 548.Doyle, A. G.; Jacobsen, E. N. Chem. Rev. 2007, 107, 5713. Wenzel, A. G.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,1

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