天然产物化学-绪论

1、一、参考书：一、参考书：1、天然药物化学 吴立军主编 人民卫生出版社 2004.4第四版 2、中药化学 肖崇厚主编 上海科技出版社 1997.6第一版3、天然药物化学 王宪楷主编 人民卫生出版社 1986.4第一版一、天然药物化学的内涵一、天然药物化学的内涵 （1 1）定义：）定义：天然药物化学是一门运用现代化科天然药物化学是一门运用现代化科学理论与方法研究天然药物中化学成学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。分的一门学科。围绕天然物中的二次代谢产物，研究：围绕天然物中的二次代谢产物，研究：l 化学成分类型；化学成分类型； l 化学成分结构特征；化学成分结构特征； l 化学成分的理化性

2、质；化学成分的理化性质； l 各类化学成分提取分离方法；各类化学成分提取分离方法； l 化学成分的结构鉴定；化学成分的结构鉴定； l 主要化学成分类型的生物合成途径主要化学成分类型的生物合成途径天天 然然 药药 物物天然产物天然产物中草药中草药中中 药药草草 药药植物、动物、矿物、植物、动物、矿物、 海洋生物、微生物海洋生物、微生物（3 3）相关概念）相关概念（4 4）相关词汇和定义）相关词汇和定义 天然药物化学： The medicinal chemistry of natural product 中药化学： The chemistry of traditional chinese medi

3、cine 植物化学： Phytochemistry一次代谢产物一次代谢产物( (植物营养物质植物营养物质) )： 植物生物化学植物生物化学 二次代谢产物二次代谢产物：天然药物化学、中药化学、中草药成分化：天然药物化学、中药化学、中草药成分化学、天然产物化学、植物药品化学、天然有机化学学、天然产物化学、植物药品化学、天然有机化学l 有效成分有效成分 l 有效部位有效部位 l 标记成分标记成分 l 无效成分无效成分 l 杂杂 质质本草：中 药(chinese traditional medicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。草 药(herbal medi

4、cine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。民族药(national medicine)：中草药(chinese herbal medicine)：生 药(crude drug)：一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药，但我国包含有矿物药。天然药物(natural drug)：广义上讲，中药材、草药或生药都是得自自然界的天然药物。 l寻找新药寻找新药 l寻找活性先导化合物寻找活性先导化合物 l整理、发掘祖国医药宝库整理、发掘

5、祖国医药宝库 l植物化学分类学的研究植物化学分类学的研究 l发展和丰富天然有机化学理论发展和丰富天然有机化学理论（一）主要研究对象（一）主要研究对象 l植物药植物药 l民族药民族药 l海洋生物海洋生物 l动物药物动物药物 l矿物药物矿物药物 l微生物微生物l 新药物研究新药物研究 l 功能性食品及相关产品功能性食品及相关产品 l 中药现代化研究中药现代化研究尼罗河尼罗河Nile底格里斯底格里斯- - 幼发拉底河幼发拉底河埃及埃及巴比伦巴比伦印度河印度河Indus Tigris- Euphrates黄河黄河 Yellow River中国中国印度印度三、天然药物化学的发展简史三、天然药物化学的发展

6、简史古代发达与文明的发祥地古代发达与文明的发祥地l1575年 李梃（明）医学入门记载发酵法从五倍子中得到没食子酸；l1170年 洪遵（宋）集验方记载樟脑l1578年李时珍（明）本草纲目详尽记载樟脑纯化过程l1769年K.W.Schelle从酒石中制备酒石酸l1786年K.W.Schelle制得没食子酸l18世纪下半叶欧洲分离樟脑纯品1、天然药物化学的建立与形成、天然药物化学的建立与形成l “植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成成”。 l 吗啡（吗啡（Morphine）为第一个从天然界分离的生物活性）为第一个从天然界分离的生物活性成分，生物碱

7、的研究是天然药物化学发展的开端成分，生物碱的研究是天然药物化学发展的开端 。 2、天然有机合成化学的建立与形成、天然有机合成化学的建立与形成 3、天然药物化学的兴衰、天然药物化学的兴衰 l 合成药工业化生产制约了天然药物化学研究、药害震合成药工业化生产制约了天然药物化学研究、药害震惊全球、大量特殊生物活性天然物质的发现。惊全球、大量特殊生物活性天然物质的发现。 1、 古代古代“本草化学本草化学”的实践经验和发现阶段的实践经验和发现阶段 2、“本草化学本草化学”实践阶段实践阶段 炼丹术与升华药物的实践发现、汞齐法技术的实践、炼丹术与升华药物的实践发现、汞齐法技术的实践、黑火药的配伍实践、酶解、酸

8、解、碱解及氧化制品的实黑火药的配伍实践、酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践、提取分离纯化方法制取纯成分的实践践、提取分离纯化方法制取纯成分的实践 3、创建阶段、创建阶段 l20世纪世纪20年代：年代：点燃了天然药物化学的星星之火。点燃了天然药物化学的星星之火。 l20世纪世纪40年代：年代：做了大量而艰苦的工作，但少有突破。做了大量而艰苦的工作，但少有突破。 l20世纪世纪50年代以后：年代以后：有了长足的发展。有了长足的发展。 我国目前的天然药物化学水平，已在世界天然药物研我国目前的天然药物化学水平，已在世界天然药物研究中占有不可低估的地位。究中占有不可低估的地位。l吗啡（morphine）1

9、804年发现1925年结构确认1952年人工合成；（148年）l利血平（reserpine）1952年发现1956年确认结构、人工合成。（4年）l18521952年发现生物碱950个；l19521962年发现生物碱1107个；l19621972年发现生物碱3443个。l 蚕蛾醇（蚕蛾醇（bombykolbombykol）5050万只蚕蛾得万只蚕蛾得12mg12mgl 蜕皮激素（蜕皮激素（ecdysonecdyson）500kg500kg蚕蛹得到蚕蛹得到25mg25mgl 沙海葵毒素（沙海葵毒素（palytoxinpalytoxin）分）分子量子量26802680，分子式，分子式C C12912

10、9H H223223N N3 3O O5454，6464个不对称个不对称碳原子，碳原子，19741974年分离纯品，年分离纯品，19811981年发表平面结构。年发表平面结构。向微量、水溶性、大分子成分转变向微量、水溶性、大分子成分转变 l由单纯化学研究向生物活性成分研究转变由单纯化学研究向生物活性成分研究转变 l由单味中药研究向复方中药研究转变由单味中药研究向复方中药研究转变 l生物活性筛选由整体动物向分子水平、基因生物活性筛选由整体动物向分子水平、基因水平转变水平转变l 解决植物活性成分含量偏少解决植物活性成分含量偏少 l 合理保护药用资源合理保护药用资源 （4）结构改造和仿生合成）结构改

11、造和仿生合成(一一) 一次代谢及其代谢产物一次代谢及其代谢产物 l 一次代谢一次代谢 维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。 l 一次代谢产物一次代谢产物 (primary metabolites) 糖类糖类 蛋白质蛋白质 脂质脂质 核酸核酸 l 一次代谢产物的作用一次代谢产物的作用 植物的营养物质植物的营养物质,人类赖以生存的物质基础。人类赖以生存的物质基础。植物一次代谢与生物合成过程植物一次代谢与生物合成过程三羧酸循环三羧酸循环 （TCATCA） 丁酮二酸丁酮二酸 -酮戊二酸酮戊二酸 丁二酸丁二酸CO2 + H2Ohh / 叶绿素叶绿素磷酸烯醇

12、式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A A丙二酸单酰丙二酸单酰辅酶辅酶A A赤藻糖赤藻糖4-4-磷酸磷酸葡萄糖代谢葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶脂肪酸类脂肪酸类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸l二次代谢二次代谢 以一次代谢产物为原料（或前体），经不同途以一次代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。径进一步合成的过程叫二次代谢。 l二次代谢产物二次代谢产物 (secondary metabolites) 产生结构千变万化、千奇百怪、珣丽多姿的化产生结构千变万化、千奇百

13、怪、珣丽多姿的化学物质。学物质。 l二次代谢产物的作用二次代谢产物的作用 维持植物的特性与特征维持植物的特性与特征,重要的药物资源。重要的药物资源。三羧酸循环三羧酸循环 （TCATCA） 丁酮二酸丁酮二酸 -酮戊二酸酮戊二酸 丁二酸丁二酸鞣酸类鞣酸类CO2 H2Ohh / / 叶绿素叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸 丙二酸单酰辅酶丙二酸单酰辅酶A A赤藻糖赤藻糖4-4-磷酸磷酸葡萄糖代谢葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 脂肪酸类脂肪酸类萜萜 类类甾甾 醇醇胡萝卜素类胡萝卜素类生物碱类

14、生物碱类肽肽 类类含氮化合物含氮化合物香豆素、木香豆素、木 脂（质）素脂（质）素黄酮类黄酮类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸核苷核苷核苷酸类核苷酸类醌醌 类类胆胆 碱碱卟啉类卟啉类前列腺素类前列腺素类脂肪族及芳香脂肪族及芳香族聚酮类族聚酮类乙酰辅酶乙酰辅酶A A苷苷 类类 非苷类非苷类 （苷元）（苷元） + + 糖糖 挥发油挥发油脂肪族脂肪族 萜萜 类类 芳香酚类芳香酚类酸性物质酸性物质 碱性物质碱性物质 中性物质中性物质脂肪族脂肪族 芳香族芳香族香豆素类香豆素类 木脂素类木脂素类 木质素类木质素类 苯丙素类苯丙素类 黄酮类黄酮类 醌醌 类类鞣鞣 质质植物甾醇植物甾醇 强强 心心 苷苷 皂皂 苷苷单

15、单 萜萜 倍倍 半半 萜萜 二二 萜萜 二倍半萜二倍半萜 萜萜 3 3多多 萜萜甾甾 族族 萜萜 类类生物碱生物碱 N N 族族油油 脂脂一次代谢及二次代谢一次代谢及二次代谢二次代谢一次代谢l 二次代谢过程并非所有植物均发生；二次代谢过程并非所有植物均发生； l二次代谢产物对维持植物生命活动不起重要作用；二次代谢产物对维持植物生命活动不起重要作用； l二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要；二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要； l二次代谢产物结构富于变化，瑰丽多彩；二次代谢产物结构富于变化，瑰丽多彩； l二次代谢产物不少具有明显的生理活性；二次代谢产物不少具有明显的生理活性； l二次代谢产

16、物是天然药物化学主要研究对象。二次代谢产物是天然药物化学主要研究对象。l 同科同属植物往往含有骨架相同或结构同科同属植物往往含有骨架相同或结构类似的化学成分。类似的化学成分。 三、三、 “植物化学分类学植物化学分类学”1 1、醋酸醋酸- -丙二酸途径（丙二酸途径（AA-MAAA-MA） 脂肪酸类、酚类、蒽酮类脂肪酸类、酚类、蒽酮类2 2、甲戊二羟酸途径（甲戊二羟酸途径（ MVAMVA ） 萜类萜类3 3、桂皮酸及莽草酸途径桂皮酸及莽草酸途径 苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体、黄酮苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体、黄酮4 4、氨基酸途径氨基酸途径 生物碱类生物碱类5 5、复合途径复合途径

17、 二酚酸、查耳酮、二氢黄酮、复杂天然化合物二酚酸、查耳酮、二氢黄酮、复杂天然化合物 l有利于天然化合物的结构分类；有利于天然化合物的结构分类； l有利于天然化合物的结构推测；有利于天然化合物的结构推测； l指导植物化学分类学；指导植物化学分类学； l指导仿生合成；指导仿生合成； l指导组织培养生物活性物质；指导组织培养生物活性物质； l定向寻找生物活性成分；定向寻找生物活性成分； l生物调控，提高活性成分的含量。生物调控，提高活性成分的含量。l 一、概述一、概述 l 二、天然药物化学成分的提取二、天然药物化学成分的提取 l 三、天然药物化学成分的分离与精制三、天然药物化学成分的分离与精制 l

18、四、提取与分离天然药物化学成分注意事项四、提取与分离天然药物化学成分注意事项 (一一) 天然药物化学成分的构成特点天然药物化学成分的构成特点 l同种植物含有多种结构类型的化学成分同种植物含有多种结构类型的化学成分 l总成分含量少、种类多总成分含量少、种类多l有效成分含量低有效成分含量低l立题着眼点立题着眼点 l了解前人的研究工作了解前人的研究工作 l 原药材鉴定原药材鉴定(一一) 常用提取方法常用提取方法 l 溶剂法溶剂法 l 蒸馏法蒸馏法 l 升华法升华法 l 压榨法压榨法l 常用溶剂的性质常用溶剂的性质 l 常用溶剂极性大小顺序常用溶剂极性大小顺序 l 天然药物各类成分的极性与溶剂的关系天

19、然药物各类成分的极性与溶剂的关系 l 选择溶剂注意点选择溶剂注意点 l 常见的溶剂提取方法常见的溶剂提取方法(一一) 根据物质溶解度差别进行分离根据物质溶解度差别进行分离 l 原理原理 l 方法方法原理：利用两种互不相溶的溶剂中分配系数的原理：利用两种互不相溶的溶剂中分配系数的 不同达到分离不同达到分离 l 分配系数（分配系数（K值）与萃取次数的关系值）与萃取次数的关系 l 分离因子（分离因子（值）与分离难易的关系值）与分离难易的关系( (三三) ) 根据物质吸附能力差异进行分离根据物质吸附能力差异进行分离v吸附层析的种类吸附层析的种类 v物理吸附物理吸附 基本规律：基本规律：“相似者易于吸附

20、相似者易于吸附” 基本特点：无选择性、可逆吸附、快速基本特点：无选择性、可逆吸附、快速 物理吸附物理吸附(Physical adsorption) (Physical adsorption) 化学吸附化学吸附(Chemical adsorption) (Chemical adsorption) 半化学吸附半化学吸附(Semi-chemical adsorption)(Semi-chemical adsorption) 固固液液 吸附吸附 物理吸附原理物理吸附原理：吸附与解吸附的循环往复：吸附与解吸附的循环往复 基本要素基本要素：吸附剂、被分离物质、溶剂：吸附剂、被分离物质、溶剂 弱弱强强弱弱强

21、强弱弱强强吸附剂吸附剂被分离物质被分离物质溶剂溶剂l吸附剂吸附剂(adsorbents)的要求的要求 l常见的吸附剂常见的吸附剂 l被分离物质极性判断被分离物质极性判断 l溶剂的极性溶剂的极性 l基本特点基本特点 l基本原理基本原理 l适用范围适用范围 l注意事项注意事项l基本特点基本特点 l基本原理基本原理 l常用的吸附剂常用的吸附剂 l应用范围应用范围常用方法常用方法 l 透析法透析法(dialysis) l 凝胶过滤法凝胶过滤法(gel filtration) l 超滤法超滤法(ultrafiltration) l 超速离心法超速离心法(ultracentrifugation) l 膜分

22、离法膜分离法(membrane separation) 分离原理分离原理 应用范围应用范围利用分子筛的原理分离物质利用分子筛的原理分离物质 l 分子筛层析分子筛层析 (molecular sieve filtration chromatography) l 排阻层析排阻层析 (exclusion chromatography) l 凝胶过滤层析凝胶过滤层析 (gel filtration chromatography) l 常用凝胶的种类及性质常用凝胶的种类及性质 葡聚糖凝胶（葡聚糖凝胶（Sephadex G)系列系列:G-10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200 Se

23、phadex G系列只适于在水中应用。系列只适于在水中应用。l 羟丙基葡聚糖凝胶羟丙基葡聚糖凝胶(Sephadex LH)系列系列: l LH-20 lSephadex LH-20即能在水中也能在有机即能在水中也能在有机溶剂中以及水组成的混合溶剂中应用。溶剂中以及水组成的混合溶剂中应用。常用方法常用方法 l电泳技术电泳技术(electrophoretic method) l离子交换法离子交换法 (ion-exchange chromatography) 原理原理 l天然有机化合物中，具有酸性、碱性及两性基天然有机化合物中，具有酸性、碱性及两性基团分子在水中多呈解离状态而与离子交换树脂团分子在水

24、中多呈解离状态而与离子交换树脂上的交换基团发生交换被吸附。上的交换基团发生交换被吸附。l(一一) 光照的影响光照的影响 l(二二) 酸碱的影响酸碱的影响 l(三三) 温度的影响温度的影响 l(四四) 溶剂的影响溶剂的影响 l(五五) 层析的影响层析的影响The End(四四) MS法测定分子量法测定分子量PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51% 341.2293 -3.5 19 33 0 5 388 1.41% 348.2268 -5.9 24 30 1 1 -3.2 21 32 0 4 389 0.68% 349.2288 3.6 20 31 1 4 3

25、90 1.10% 350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60% 366.2378 -2.8 21 34 0 5HR-MS法测定分子量法测定分子量( (五五) ) 分子式的测定分子式的测定 元素分析法元素分析法(EA) 质谱法质谱法 HR-MS、同位素丰度法、同位素丰度法 1H、13C-NMR法法PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51% 341.2293 -3.5 19 33 0 5 388 1.41% 348.2268 -5.9 24 30 1 1 -3.2 21 32 0 4 389 0.68% 349.2288 3.6 20 31

26、1 4 390 1.10% 350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60% 366.2378 -2.8 21 34 0 51H-NMR13C-NMRl(六六) 不饱和度的计算不饱和度的计算 l(七七) 分子骨架的测定分子骨架的测定 l 亲缘相关性亲缘相关性 l 专属显色反应专属显色反应 l 波谱特征波谱特征 l 部分合成部分合成 l 化学降解化学降解( (八八) ) 功能团的判断功能团的判断 化学法化学法 光谱法光谱法 ( (九九) ) 光谱分析光谱分析 UVC=O苯环苯环苷键苷键甲基甲基IR1H-NMR 1H-H COSYH-113C-NMR & DEPTC=OC=

27、O=C-H1313C-H COSYC-H COSYCH2CH2CH2MSMS 100 218 A-amyrin C30H50O=426 50 426 203 189 208 231 95 135 175 69 81 109 122 147 161 257 272 411 0 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440HORDAb,m/z208M m/z426+a2,m/z189b-18,m/z190b-1,m/z207b-19,m/z1892-H O-H2-H Oa1. m/z203

28、a. m/z218(100)+RDAHO.+HO三、结构研究实例三、结构研究实例今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据：今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据： 无色针晶，无色针晶，mp 154156 mp 154156 ，a 59a 59 (EtOH) (EtOH) 易溶于易溶于MeOH, EtOH, HMeOH, EtOH, H2 2O O，难溶于，难溶于CHClCHCl3 3, Et, Et2 2O O Molish Molish反应（反应（+ +），），FeClFeCl3 3反应（反应（） IR(cm IR(cm-1-1): 32503500, 1610, 1590, 15

29、75, 1075, ): 32503500, 1610, 1590, 1575, 1075, 1045, 1020, 1010, 860, 8301045, 1020, 1010, 860, 830。 MS ( MS (m/zm/z): 286 (M): 286 (M+ +), 163, 145, 127, 124 (100%); ), 163, 145, 127, 124 (100%); 其乙酰物其乙酰物 m/zm/z 496 (M 496 (M+ +) ) l苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及D-葡萄糖葡萄糖 l酶水解后所得针晶测得下列数据：酶水解后所

30、得针晶测得下列数据： l mp 112115 l EA：C，67.4% H，6.50% l Gibbs 反应反应() l FeCl3 反应反应(+) l MS (m/z): 124 (M+) l 1H-NMR (): 3.97 (1H, t, D2O交换消失交换消失) l 4.51 (2H, d) l 6.78, 7.18 (4H, AABB系统系统) l 8.20 (1H, s, D2O交换消失交换消失) l 写出该化合物的化学结构式，说明理由。写出该化合物的化学结构式，说明理由。 化合物的纯度检验l熔点敏锐l晶型单一lTLC、PC（三种展开系统下斑点单一）lHPLC（两种色谱条件下单峰）l

31、GC（适用于能气化并不被分解的物质） l判断化合物类型l 不同pH、不同溶剂中的溶解及色谱行为、化学定性反应等；l测定分子式、计算不饱和度l 元素分析、分子量测定（元素分析仪、质谱）l确定官能团、结构片断、基本骨架l 官能团定性、定量、解析谱学数据（UV、IR、MS、NMR等）l确定分子的平面结构l 综合分析谱学数据及官能团结果、与已知化合物比较或化学沟通（化学降解、衍生化、人工合成）l确定分子的立体结构（构型、构象）l 测定CD谱、ORD谱、NOE谱、2DNMR谱、X射线衍射、人工合成一、质谱EI-MS 电子轰击质谱 ESI-MS 电喷雾电离质谱FAB-MS 快速原子轰击电离 质谱 FD-M

32、S 场解析电离质谱二、红外光谱（IR） 分子振动能级谱l33003000 弱吸收 烯氢、芳氢、C=N 强吸收O-H、N-Hl30002700 饱和C-Hl24002100 不饱和三键l19001650 C=O及其衍生物l16801500 C=C及芳香核骨架震动、C=N等l15001300 饱和C-H面内弯曲振动l1000650 不饱和C-H面外弯曲振动三、紫外可见吸收光谱 (UV)电子跃迁而产生的电子能级谱解决不饱和共轭体系化合物的问题近UV200400 nm 远UV 炔氢 烷氢 l2 偶合常数J (coupling constant) 偕 偶 J=16Hz左右 邻 偶 J=68Hz 远程偶合 J=13Hz 因偶合使信号发生分裂,表现出不同的裂分,如s (单峰), d (二重峰), t (三重峰), q (四重峰)等。l3 积分曲线 也称积分面积，与分子中的总质子数相 当。 l1 化学位移 (1)范围为1250ppm，分辨率高 (2)影响化学位移的因素 A C杂化方式(sp3、sp2、sp) 一般 sp2 sp sp3 B 取代基不同导致电子云密度不同 (键结合方式；电子流向电负性强方 向移动 ) 一般电子云密度越小，化学位移越 大；电子云密度越大，则化学位移 越小。l2