肝纤维化的诊治若干研究进展

1、肝纤维化诊治的若干研究进展肝纤维化概述肝纤维化发病机理肝纤维化诊断肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核肝纤维化概述肝纤维化发病机理肝纤维化诊断肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核肝纤维化的概述 肝纤维化是各种慢性肝病进展中由于肝内ECM生成与降解失衡，导致过多的胶原在肝内沉积；肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，常伴有炎症并可发展为肝硬化。常见肝纤维化病因A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99常见肝纤维化病因 病毒性肝炎（乙、丙、丁型） 脂肪肝（非酒精性/酒精性） 血吸虫病 胆汁

2、淤滞性 原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆） 继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻） 心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢 性充血性心功能不全引起） 先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病）肝纤维化与肝硬化 肝纤维化是各种慢性肝病（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病等）向肝硬化发展的必经病理过程 阻止或减慢这一过程的发生与发展，可预防肝硬化和肝癌的发生 肝硬化已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的重大疾病 我国肝纤维化总人数大约：7000万 3500万（慢乙） +2000万（慢丙） 1280万（脂肪肝） +145万（酒精肝） 发生肝硬化人数100多万人/年（与病毒性肝炎有关），年死亡11万 约11万人/年

3、（肝硬化）发生肝癌， 80%与HBV、HCV相关，死亡40万人/年肝硬化与肝癌流行病学现状肝纤维化概述肝纤维化发病机理肝纤维化诊断肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核肝纤维化形成机理David A. Brenner,JCI,2005,115(2):209-218 Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM合成大于降解的炎症后期 近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病 -参与ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的原因 -促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的肝纤维化的机理进展肝纤维化概述肝纤维化发病机理研究进展肝纤维

4、化诊断肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核肝纤维化的诊断创伤性诊断 -组织病理学诊断非创伤性诊断 -病原性诊断 -临床评估 -血清生化学诊断 -影像学诊断组织学半定量评估系统 目前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分期(F). 近年来临床病理联系中普遍注重分期诊断中判别有无明显纤维化的意义. 评估F2与F3之间的纤维化进展较F1与F2之间的进展显得更为重要。慢性肝炎分级、分期标准(病理学诊断)炎症活动度纤维化程度级G汇管区及周围小叶内S期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数点状坏死1汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化2轻度PN或嗜酸小体变性，点、灶状坏死

5、2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN广泛，累及多个小叶，（多小叶坏死）4早期肝硬化PN：碎屑坏死（界面炎）；BN：桥接坏死。病理诊断以病因为基础，按G，S确定慢性肝炎的轻、中、重度，诊断内附分级分期。如中度慢性乙型肝炎G3S2。组织病理学诊断的局限性创伤性检查的限制性:病变和评估系统的影响: 肝纤维化的不均匀性分布常导致组织学评估错误. 慢性肝病(CLD)的炎症活动性病理分级诊断准确性(DA) -应用METAVIR系统评估肝脏左右叶之间的炎症和纤维化可发现炎症 分级至少差异1级者为24%,而纤维化分期至少差异1

6、期者为33%。 -Siddique等用Knodell系统评估肝右叶同一穿刺部位的2次标本,发现 肝纤维化评估差异1期者高达45%。病原性诊断1.相关病因: 确认相关致病因素是判断CLD肝纤维化持续进展的基本条件。 2. 隐源性肝炎及隐源性肝硬化:3. 两种或多种肝病并存:代谢性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎(CHB)和CHC均是常见病因。 临床评估 临床评估的相关参数: 病史、年龄、性别、病程、发病过程、治疗情况、症状和体征等均是临床评估参数。 预测CHC纤维化进展的危险因素包括: -男性、感染时年龄40岁 -感染年限、长期嗜酒(50 g/d) -长期免疫抑制(HIV、器官移植) -体重指数(BM

7、I)增加、脂肪肝 -合并HBV感染、铁负荷及对抗病毒药无应答 肝纤维化进展速率的预测: 临床评估Poynard等依据感染期限与METAVIR系统的关系提出一公式,每年肝纤维化进展速率= METAVIR单位(04)/感染期限(年)。如HCV感染8年,METAVIR为F3, 则每年纤维化进展速率=3F/8年=0.375单位,由此大概推算发展到肝硬化(F4)时间=4F/每年肝纤维化进展速率 =4/0.375=10.67年。血清生化学诊断 血清肝纤维化标志物检测 : - 型前胶原肽(PNP), 型胶原(C) -透明质酸(HA)、层粘素(LN) 这些标志物并非肝脏特异性,它们主要反映基质更新率 而不是其

8、沉积,其血清水平除受肝外部位炎症活动影响外, 肝窦内皮功能不全及胆道排泌受阻可降低其清除率。 依单一血清肝纤维化标志物对肝纤维化的评估作用有限，联合检测可提高对肝纤维化的诊断。 血清生化学诊断血清肝纤维化标志物检测: 许多研究都表明HA对CHB、CHC及ALD均是现有血清 肝纤维化标志物中最具临床实用价值的一个指标。 HA水平与肝内胶原沉积量的相关系数约0.6 如与LN、PNP、C联合检测评估,则相关系数可升高达0.93。 慢性肝炎血清肝纤维化指标（HA、PC、-C、LN） 具有下列实用价值： 慢性肝病肝纤维化的发现; 判断肝纤维化程度与炎症活动度； 判断慢乙肝经降酶治疗，ALT复常后肝纤维化

9、有无好转， 如肝纤维化指标长期处于高水平者提示有肝硬化的趋势 抗肝纤维化药物疗效考核； 急、慢性肝炎的鉴别及慢性肝炎轻、中、重度的分类 (中华内科杂志2001;40：448) 血清生化学诊断影像学诊断 B超 2003年北京陈煜/王宝恩/贾继东等报道制定了“肝脏超声参数的积分标准” 肝实质回声/肝脏表面/肝脏边缘/肝静脉/脾脏面积5项参数综合而成的超声总积分,与纤维化分期的相关系数为0.822.超声总积分10分,诊断肝硬化的灵敏度为86.1%, 特异性为96.5%. CT和核磁共振(MR) 虽然CT灌注成像和MR频谱分析对肝纤维化的诊断有一定作用,但其临床意义仍较为有限 Hepatology (

10、47(2):370,380,592及48(5) ；1718）Fibroscan(FS) 2003年法国学者Sandrin等根据超声反射波传导速率与组织硬度相关的原理，采用切变弹性探测仪称TE测定肝脏硬度，即所谓的纤维扫描（FS，TE）。至今已有很多报道，2008年报道急性病毒性肝炎FS测定肝脏的硬度增加，伴有急性肝损伤时FS发现肝硬化不可靠。2008年11月有报道肝内胆汁郁积会影响肝脏硬度。第59届美国肝病年会认为BMI影响TE诊断（NO 1374），另认为TE与肝纤维化试验联合检测能判断治疗效果。肝纤维化概述肝纤维化发病机理研究进展肝纤维化诊断肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考

11、核肝纤维化治疗发展史 既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展 晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。 慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝对症 2002肝纤维化诊断及疗效评估共识：促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的 公认去除病因后，肝纤维化仍可继续发展。 机理：活化的肝星状细胞（HSC）通过自分泌或旁分泌再次激活HSC。故抗肝纤维化治疗成为控制慢性肝病进展不可缺少的环节。 病因治疗与抗肝纤维化治疗彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗肝纤维化概述肝纤维化发病机理研究进展肝纤维化诊断肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 乙型、丙型肝炎病毒携

12、带者 乙肝、丙肝静止期 戒酒后酒精性肝纤维化 脂肪性肝纤维化（治疗原发病后） 其他原因引起的慢性肝病患者肝活检证实肝纤维化程度2期（S2）或血清肝纤维化指标正常2倍中国消化病学杂志2002年8月第3卷第四期抗肝纤维化治疗的适应症(一）抗肝纤维化治疗的适应症(二）有专家提出抗病毒的同时进行抗肝纤维治疗：1）近期有研究发现活化的HSC具有抑制T细胞活化作用，不利于病毒清除。2）活化的NK细胞具有杀伤活化HSC的作用，临床证实慢性肝病患者，特别是肝硬化者均有T细胞与NK细胞活性下降，数目减少，现也发现较多的抗肝纤维化药也具有免疫增强作用。3）美国FDA希望开始抗病毒药与抗肝纤维化药联合治疗，单一组分

13、应有生物学的合理性与安全性，但每一组分的自身有效并非需要。现已开始抗HCV与抗肝硬化治疗的研究（Hepatology 2008;47(2):605-612） 总结2007年4篇文献，HBV携带者，552例肝活检：患者年龄40岁（80.9% S2期）或脾长度10cm，厚度4cm者（ 71.4 % S2期）建议抗肝纤维化治疗 肝硬化伴明显黄疸、腹水者，或伴其他严重器质疾病，对这类病人不适用IFN抗肝纤维化治疗，但可用安珐特。抗肝纤维化治疗的适应症(三）临床医生应明确： 抗纤维化治疗的目的是： 阻止或延缓慢性肝病患者发展成为肝硬化！肝纤维化概述肝纤维化发病机理研究进展肝纤维化诊断肝纤维化治疗 -治疗

14、发展史 -适应症 -疗效的考核肝纤维化治疗主要分两类： 病因治疗特异性抗肝纤维化治疗(形成过程干预治疗)ROCKEY CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2005;3:95-107肝纤维化治疗认知进展肝纤维化药物治疗三阶段肝纤维化药物治疗三阶段A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99已应用于临床的药物 西药 （1）干扰素：IFN-与IFN-在体外及体内均可抑制胶原合成 ，而IFN-更有效。经多年临床应用，IFN-也有诸多不足之处，腹水、黄疸、ALT水平很高，白细胞与血

15、小板明显减少等病情严重者不适使用。摘自中华肝脏病杂志2008年3月第16卷第3期IFN-治疗前、后肝病理改变IFN-组（组（5454例）前例）前/ /后后对照组（对照组（29例）前例）前/后后炎症程度评分14.45.2/7.6 3.614.6 5.4/14.8 5.3肝纤维化程度评分 13.8 5.8/10.1 5.1 13.2 6.8.12.6 4.8肝组织HBV-DNA（原位杂交）40(74.1%)21(72.4%)自Clin Gastroent Hepatol 2005;3(8):819828（2）安珐特(复方牛胎肝提取物片）： 2007年10月中华肝脏病杂志 多中心临床（上海华山广州中

16、山三院沈阳传院）研究报道。结果显示：血清肝纤维化标志物较治疗前（0周）比较显著降低，差异有统计学意义；肝活体组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期比治疗前有明显降低（P0.01)已应用于临床的药物 血清纤维化指标的变化 项目 治疗前（0周） 治疗后（24周） 随访（36周） HA 279.1781.39136.8456.67 86.8840.70 LN 170.7873.04 112.5139.49 60.7731.82 -C 153.7260.08 112.4143.10 96.3144.11 三项肝纤维化指标治疗后（24周）与治疗前（0周）P0.05三项肝纤维化指标治疗后（36周）与治疗

17、前（0周）P0.05中华肝脏病杂志2007年10月第15卷第10期肝纤维化指标较治疗前明显降低且停药三个月后依然维持降低效果肝脏活组织病理的变化 S0 S1 S1-2S2 S2-3S3 S3-4 S4治疗前(0周) 020829116治疗后(24周) 510180734治疗前:S3-S4占74%治疗后:S1-S2占50%，S0占13%n=38例中华肝脏病杂志2007年10月第15卷第10期首都医大附属佑安医院最新报道，安珐特对NASH大鼠的研究，结果显示治疗后ALT、AST、胆固醇、血糖水平明显降低，肝脂肪变性程度、炎细胞浸润程度、坏死程度减轻。中华肝脏病杂志2009年2月（17（2）：141

18、-142）（3）皮质类固醇激素：目前仅在两类慢性肝病时证实有效。一类是自身免疫性肝炎，另一类是重症酒精性肝炎特别是对有脑病症状的患者。（4）秋水仙碱：从1986年开始报道对原发性胆汁性肝硬化患者的许多生物化学指标有改善，近有报道秋水仙碱对于纤维化和生存率均没有明显改善。（5）水飞蓟素：有抗脂质过氧化和纤维形成的作用 ，但是对抗纤维化的结果不一致。摘自中华肝脏病杂志2008年3月第16卷第3期已应用于临床的药物 （6）熊去氧胆酸：用于原发性胆汁性肝硬化的治疗（7）多不饱和磷脂酰胆碱：对肝脏炎症和纤维形成中的氧化应激过程进行有效的抗氧化作用。（8）白细胞介素（IL）-10： IL-10是抗炎和免疫

19、抑制的细胞因子，可以减轻肝内炎症和纤维化（9）血管紧张素转换酶抑制剂：应用血管紧张素转换酶抑制剂可以观察到肝组织纤维化程度减轻（10）吡非尼酮（Pirfenidone）：在多种肝纤维化动物模型中证实了吡非尼酮可阻断纤维化（11）其它：已酮可可碱 、过氧化物酶体增殖物受体激动剂 等摘自中华肝脏病杂志2008年3月第16卷第3期已应用于临床的药物 中医药 比较有代表性的抗肝纤维化中药复方有：861合剂 319方（扶正化瘀胶囊） 复方鳖甲软肝片等摘自中国消化病学杂志2002年8月第3卷第四期已应用于临床的药物 抗肝纤维化疗效评价疗效评估的基本原则：1.分别按肝组织病理学和临床评定系统评估其疗效，不以

20、“总有效率”作为判定疗效标准；2.疗效考核包括治疗终止时效果及停药3月或更长时间随访的持续效果；3.有效者应在停药后病情无反复或再次用药仍有效。肝纤维化诊断及疗效评估共识中华肝脏病杂志2002年10月非创伤性肝纤维化疗效判定标准：（1）显效：主要血清肝纤维化指标（HA）治疗后较治疗前下降60%以上，或未达此标准，而-C、PC、LN三项中有两项较治疗前下降60%；症状消失；肝门脉主干内径宽度达正常；脾脏缩小者（2）有效：HA下降40%以上，或-C、PC、LN三项中有两项下降40% 以上；症状基本消失；肝门脉主干内径宽度及脾脏缩小者（3）无效：未达上述标准者。 抗肝纤维化疗效评价肝纤维化诊断及疗效

21、评估共识中华肝脏病杂志2002年10月抗肝纤维化疗效评价 显效：经肝组织病理学检查肝纤维化分期下降2期；肝纤维化血清学标志物（IVC、HA、PIIIP及LN含量）两项以上测定值较治疗前下降50%或恢复正常；血清肝功能指标基本恢复正常，证候明显改善 有效：肝纤维化血清学标志物（IVC、HA、LN及PIIIP含量）有任何两项测定值较治疗前下降25%；血清肝功能指标改善和（或）肝组织病理学检查肝纤维化分期较治疗前下降1期，证候改善 无效：未达上述标准者肝纤维化中西医结合诊疗指南寻找更为可信非创伤性肝纤维化指标，近正在研究基因组、蛋白组和糖组学，例如血清蛋白多糖（protein N-glycan）对肝纤维化的诊断与疗效考核作用。考核疗效的“金标准”，对肝检标本大小也有明确要求，长度2.5cm为佳，总之目下特别需要找寻评价疗效好的方法。抗肝纤维化治疗的终点必须明确，最好应用非创伤性指标，替代终点指标包括病毒载量、转氨酶、肝纤维化指标和影像等。 抗肝纤维化疗效评价谁能阻止肝纤维化， 谁就能治愈大多数肝病。-Hans popper教授（已故国际肝病学术权威）常见肝纤维化病因A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1,