表面抗原定量检测在抗病毒治疗中的应用价值

1、解放军解放军302医院医院 徐志强徐志强HBsAgHBsAg定量与乙肝免疫控制定量与乙肝免疫控制二二 HBsAgHBsAg 定量定量 在在 peginterferonpeginterferon 治疗治疗 中可以用来预示持续免疫控制中可以用来预示持续免疫控制? ? 三三 HBsAgHBsAg定量用来预示定量用来预示NANA治疗的持续应答治疗的持续应答? ? 四四 应用中应用中HBsAgHBsAg的定量检测的定量检测一、一、HBsAgHBsAg定量与乙肝免疫控制定量与乙肝免疫控制Chan HL, for GPs-CHB Study Group J Hepatol 2011;55:1121-31持久

2、免疫控制（非活动性携带状态）持久免疫控制（非活动性携带状态）实现慢乙肝抗病毒治疗目标的关键步骤实现慢乙肝抗病毒治疗目标的关键步骤HBeAg阳性 慢乙肝HBeAg阴性 慢乙肝HBVDNAALTHBeAgHBeAg 抗抗HBeHBe免疫耐受期免疫清除期免疫清除期激活激活免疫控制期免疫控制期非活动性携带状态非活动性携带状态摘自Wong & Lok.Arch Intern Med 2006ALT: 谷丙转氨酶; 抗HBe: HBeAg抗体 (血清学转换)慢乙肝: 慢性乙型肝炎; HBV DNA: 乙肝病毒DNANAsNAs治疗期间发生的治疗期间发生的HBeAgHBeAg血清转换血清转换停药后应

3、答不持久停药后应答不持久72/27187/27173/172HBeAg血清学转换率 (%)5040302010070/354EOT20%54/354治疗结束后(6 6个月个月)15%27%EOT32%32%治疗结束后(6 6个月个月)42%42%* *(1 1年年)疗程: 48周派罗欣1,2恩替卡韦3治疗结束后在慢乙肝中在慢乙肝中HBsAg和和HBV DNA 的不同意义的不同意义HBV DNAHBsAg检测物Dane 颗粒Dane 颗粒 和 亚病毒颗粒病毒学反映HBV 病毒的复制情况反映的是cccDNA的水平临床意义抑制病毒复制感染的肝细胞的免疫清除HBsAg定量水平与免疫控制密切相关定量水平

4、与免疫控制密切相关Chan HLY, et al. Hepatology 2010HBsAg (log IU/mL)免疫耐受免疫耐受 (7)e+ 活动性活动性 CHB (25)e 转换转换 (17)e- 活动性活动性 CHB (46)e- 非活动性非活动性CHB (22)117例慢性乙肝患者随访9916 个月; 平均17次访视 (8-49)对于对于HBeAg（-）的慢乙肝的患者，低水平）的慢乙肝的患者，低水平的的HBsAg意味着可能发生意味着可能发生HBsAg的清除的清除HBsAg 100 IU/mlHBsAg 100 IU/mlLog rank test P0.0001103 HBeAg-n

5、egative患者在进行 8826 (range 21 to 139)月的随访中， 12 (12%)出现了自发的HBsAg的清除。Chan HL, et al., J Infect Dis 2011二二 HBsAg HBsAg 定量定量 在在 peginterferon peginterferon 治疗治疗 中可以用来预示持续免疫控制中可以用来预示持续免疫控制? ? 在在 peginterferon治疗中，产生应答者的治疗中，产生应答者的HBsAg的下降幅度要大于非应答人群的下降幅度要大于非应答人群 -0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-1.

6、6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012 weeks24 weeks48 weeks6 monthspost-treatment治疗后治疗后6个月个月HBeAg 发生的血清学转换发生的血清学转换(N=137)治疗后治疗后6个月没有发生个月没有发生HBeAg的血清学转换的血清学转换(N=262)HBsAg水平与基线值比较的变化水平与基线值比较的变化 (log10 IU/mL)Peginterferon alfa-2a lamivudine-治疗的患者每个点均有HBsAg的结果Lau GK, et al. AASLD 2008HBeAg-阳性阳性 /经经PEG-IFN

7、-2a +/- lamivudine 治疗治疗48周的结果周的结果Phase 3 study:表面抗原水平低者更有机会获得持续免疫控表面抗原水平低者更有机会获得持续免疫控制制 e+P0.0001 for 1500 IU/mL vs higher levelsHBsAg at week 24 (IU/mL)HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%)6050403020100Low(20,000)54%26%15%74/13655/2118/52P0.0001 for 1500 IU/mL vs higher levelsHBsAg at wee

8、k 12 (IU/mL)治疗后治疗后6个月个月HBeAg转换率转换率 (%)6050403020100Low(20,000)57%32%16%51/9072/22314/86Piratvisuth et al. APASL 2010Week 12Week 24Week 12HBeAg-阳性患者阳性患者/ 派派罗罗欣治欣治疗疗48 周周NEPTUNE研究确认：研究确认： 治疗过程中治疗过程中HBsAg的水平与治疗应答相关的水平与治疗应答相关e+HBsAg at week 24 (IU/mL)HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%)605040

9、3020100Low(20,000)57%35%0%26/4618/52HBsAg at week 12 (IU/mL)治疗后治疗后6个月个月HBeAg转换率转换率 (%)6050403020100Low(20,000)58%42%0%18/3126/62Liaw YF, Jia J, Chan HL, et al. Hepatology 2011Week 240/160/21可以提示早期停可以提示早期停药药Week 12激励患者Week 24给予患者更多信心23%34%N=90/399N=136/399使用使用PEG-IFN -2a +/- lamivudine 治疗的治疗的HBeAg-po

10、sitive 患者，患者， HBsAg 1500 IU/mL的比例的比例随着治疗时间的延长，随着治疗时间的延长，HBsAg 20000 IU/ml22%16%13%15%1500 IU/ml23%57%34%54%Chan300 IU/mlNANA23%62%1 log declineNANA13%75%Sonneveld et al. Hepatology 2010, Piratvisuth et al. Hepatology 2011, Lau et al., EASL 2009, Chan et al., Aliment Pharmacol Ther 2010PEG-IFN -2a治疗治

11、疗 预示价值预示价值在治疗后在治疗后6个月获得个月获得HBsAg清除清除(N=15/74)在治疗结束后在治疗结束后6个月个月获得获得HBeAg 血清学血清学转换转换(N=74/136)54%20%对于对于HBeAg阳性的患阳性的患者，者， 在治疗在治疗24周时周时HBsAg 1500IU/ml*34% 患者(136/399) 在24周时获得 HBsAg 1500 IU/mL 持续免疫控制持续免疫控制Piratvisuth et al. APASL 2010应用表面抗原水平应用表面抗原水平作为指导作为指导RGT治疗的预示指标治疗的预示指标24周:HBeAg 阳性HBsAg 20,000 IU/m

12、L鉴别应答佳者鉴别应答佳者(PPV)鉴别非应答者鉴别非应答者(NPV)e+e+HBsAg 有助于鉴别应答者和复发者有助于鉴别应答者和复发者 Moucari et al. Hepatology 2009HBeAg-阴性患者治疗过程中HBV DNA 的水平变化持续应答HBV DNA (Log copies/mL)治疗过程中HBsAg 变化和应答的关系01234567BLW12W24W48W72W96Follow upPEG-IFN非应答复发0.511.522.533.5PEG-IFNFollow upBLW12W24W48W72W960HBsAg (Log IU/mL)结合结合HBsAg and

13、HBV DNA 可以预测可以预测HBeAg-negative患者的患者的SVR 102 患者Pegasys 治疗48周NoN = 54 (53%)YesN = 48 (47%) 2 logsN = 20 (20%) 2 logsN = 27 (27%) 2 logsN = 34 (33%) 2 logsN = 20 (20%)0%24%25%39%HBsAg 下降Week 12HBV DNA 下降Week 12HBV DNA 4 logsWeek 72Rjickborst V, et al., Hepatology 2010停药规则在在HBeAg-negative患者中，患者中， HBsAg

14、的下降和持续免疫控制相关的下降和持续免疫控制相关P=0.0005P=0.0078从基线到12周周HBsAg的下降 10%10%44% 患者患者56% 患者患者WEEK 12WEEK 24从基线到24周周HBsAg 的下降10%10%56% 患者患者44% 患者患者25/5311/6929/677/54 HBV DNA 10,000 copies/mL 1Y post-treatment (%)Marcellin et al. APASL 2010TimeHBsAg 下降NSVRWeek 12 10%5325 (47%)HBV DNA 4 logs at year 110%6711 (16%)

15、10%5312 (23%)S loss at year 510%675 (7%)Week 24 10%6729 (43%)HBV DNA 4 logs at year 110%537 (13%) 10%6715 (22%)S loss at year 5 1 log4313 (30%)S loss at year 3 1 log1554 (3%)Marcellin APASL 2010 Abs PP209; Brunetto, et al, Hepatology 2009治疗后治疗后5年获得年获得HBsAg清清除除(N=15/29) 在治疗后一年在治疗后一年 ,获得获得HBV DNA 10,0

16、00 copies/mL(N=29/67)43%52%*56% of patients achieved HBsAg decline 10% at week 24持续免疫控制持续免疫控制Marcellin et al. APASL 2010 HBeAg-negative 患者患者 ：在治疗：在治疗24周时周时HBsAg水平较基线水水平较基线水平下降平下降10%*Week 24:HBeAg-阴性 10%HBsAg下降 Week 12 and 24:HBeAg-阴性 10% HBsAg下降鉴别应答佳者鉴别应答佳者(PPV)鉴别鉴别非非应应答者答者(NPV)e-e-三三 HBsAg HBsAg定量用

17、来预示定量用来预示NANA治疗的持续应答治疗的持续应答? ? 与基线值相比的平均下降值( log10 IU/mL)Reijnders et al. J Hepatol 2010对于对于HBeAg-negative 患者，患者，Entecavir 治治疗中疗中HBsAg下降最小下降最小HBsAg 在在ETV-治疗患者中治疗患者中不下降不下降0122436480-1-2ETV (N=37) PEG-IFN (N=69)Time (周)P 1 log IU/ml reduction(N=5) 100 IU/ml And 1 log IU/ml reduction(N=40) 100 IU/ml Or

18、 1 log IU/ml reduction(N=8) 在治疗结束后12个月的HBV DNA 200 IU/ml5 patients100%0 patients0%4 patients50%治疗结束时HBsAg的水平PPV = 100%NPV = 100%Chan HL, et al. Antivir Ther 2011治疗结束时的治疗结束时的HBsAg 水平可以预示水平可以预示长达长达5年的持续应答年的持续应答5年后的总累计持续应答率为43%Chan HL, et al. Antivir Ther 2011治疗结束时的治疗结束时的HBsAg 水平可以预示水平可以预示 累计的累计的HBsAg清

19、除的几率清除的几率 5 年时HBsAg累计清除率是 23% Chan HL, et al. Antivir Ther 2011按照APASL推荐的停药标准/GuangxiN=62治疗结束时HBsAg的水平 100 IU/mlN=11100-1000 IU/mlN=201000 IU/mlN=31复发HBV DNA 1000 copies/mlN=1 (10%)N=17 (55%)治疗3个月时HBV DNA水平 1000 copies/mlN=181000 copies/mlN=2N=4 (22%)N=2 (100%)治疗结束时治疗结束时HBsAg的水平可以预示停药后复的水平可以预示停药后复发的

20、风险发的风险Liang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:344-52.HBV DNAHBsAg Q自然史诊断高风险病人诊断非活动乙肝Peg 干扰素(预测无应答者)预测应答作为 RGT 的基础NA检测药物成效及耐药断定停药时间四、应用中四、应用中HBsAgHBsAg的定量检测的定量检测如何实现如何实现HBsAg 的定量检测？的定量检测？在亚洲和欧洲对在亚洲和欧洲对Elecsys HBsAg II Quant 进行大量的评估进行大量的评估 611 例例/4个中心，覆盖个中心，覆盖A到到G 基因型基因型 Pisa,意大利意大利Hannover, 德国德国Melbourn