第22章钙通道阻滞药

1、第第2222章章钙通道阻滞药钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入 细 胞 内 的 药 物 , 又 称 钙 拮 抗 药 ( C a l c i u m antagonists)。【钙通道的生理意义及分类】1. Ca2+的生理意义 ： 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。一、概 述Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应 窦房结、房室结 除极 抑制窦房

2、结起搏，抑房室结传导 心脏工作肌 除极, 收缩 抑制动作电位2相，降低收缩性 动脉(冠状,外周) 收缩 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降肺 动脉阻力 静脉 收缩 减少静脉回流 支气管,胃肠道, 收缩 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经,泌尿道,子宫 解输尿管, 膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,脑垂体, 分泌 减少胰岛素，垂体激素，肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌唾液腺,泪腺,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒多形核白细胞 运动, 释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活血小板 聚集, 收缩, 胞排 抑制血小板的激活神经细胞 递质释放 减少递质释放2. 细胞内Ca2+水平的调控环节

3、： 影响Ca2+ +跨膜转运: Ca2+通道： - 被动转运，通道开放Ca2+内流； Na+-Ca2+ (双向)交换: Na+出, ,Ca2+进;or;or Na+进, ,Ca2+出； Ca2+-ATP酶 (钙泵):-主动转运, 向细胞外排Ca2+； 影响细胞内转运: :线粒体,肌浆网对Ca2+的摄取与释放概 述3. Ca2+通道的类型与分子结构：受体操纵性（Receptor operated channel），电压依赖性（Voltage dependence channel，6亚型）: L型（Long lasting，5亚基), T型（transient), N型（Neuronal) , P

4、型（Purkinje cells）,Q型，R型。 亚基： 贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 与钙拮抗药结合通道蛋白质构象变化-阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。 概 述【钙拮抗药的分类】 1.1.选择性: : 1) 1) 苯烷胺类: 维拉帕米( (verapamil), 2) 二氢吡啶类: 硝苯地平(nifedipine), 尼 莫 地 平 ( n i m o d i p i n e ) , 氨 氯 地 平 (amlodipine); 3) 地尔硫卓类: 地尔硫卓（diltiazem）； 2. 非选择性： 1) 氟桂嗪类: 氟桂利嗪 (flunarizine), 桂利嗪

5、(cinnarizine); 2）心可定类: 普尼拉明（prenylamine）； 3）其它类 -哌克昔林 （perhexiline）概 述【钙拮抗药的作用方式】 决定选择性的因素 1 1通道的机能状态与药物的理化性质： 静止态: 通道关闭, 但可被激活； 激活态: 通道开放, Ca2+转运; 维拉帕米, 地尔硫卓具有亲水分子降低开放速率 失活态: 通道关闭,不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子延长失活时间概 述 Nif失活态(d=1, f=0)(d=1, f=0) 细胞膜外侧 细胞膜内侧静止态 (d=0, f=1)(d=0, f=1) 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三

6、种状态及门控系统去极化复极化( (复活) ) ( (失活） Ca2+激活态(d=1,f=1)(d=1,f=1)Ver2频率依赖性： 维拉帕米, 地尔硫卓： 频率依赖性: 通道开放越频繁, 阻滞作用越强, 对房室结作用占优势 对心脏选择性高； 硝苯地平： 电位依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高。概 述二、药理作用及应用【药理作用】（一）对平滑肌的作用：1. 松弛血管平滑肌：作用特点： 扩张小动脉静脉外周阻力降低后负荷; 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感； 硝苯地平（5） 维拉帕米（4）地尔硫卓（3） 2. 松弛其他平滑肌:呼吸道

7、,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。 钙拮抗药 CM（钙调蛋白）Ca2+通道开放 细胞内Ca2+ 激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白轻链激酶) MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化) Actin(肌纤蛋白)与肌动蛋白作用 肌丝滑动 肌肉收缩 钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理 （二）对心脏的作用：1. 负性肌力作用: Ca2+内流“兴奋-收缩脱偶联” 心肌收缩力,血管扩张耗氧量。 维拉帕米（4 4） 地尔硫卓（2 2）硝苯地平（1 1）2.2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流 4相自发除极速率窦房结自律性 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（0 1） 三种钙拮抗药心血管效应比

8、较表三种钙拮抗药心血管效应比较表 效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度 3. 保护缺血时的心肌： 心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧心肌细胞能量代谢障碍线粒体氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被动转运细胞内Ca2+积储-“Ca2+超载”. 激活磷脂酶A2脂质分解游离脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解损伤细胞DNA及膜结构蛋白细胞坏死, “心肌缺血后钝抑”（postschemic stunning）。 4. 延缓

9、心肌肥厚的产生：二氢吡啶类；(三) 抗动脉粥样硬化作用：机制尚无定论。 减轻钙超载所致动脉壁损害； 抑制平滑肌细胞移行和增殖； (四) 改善组织血流作用： 抑制血小板激活过程，抗血小板聚集， 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度【体内过程】 共性: 口服吸收完全 (90%), 蛋白结合率高, 肝代谢多, 肾排泄. 差异： 硝苯地平：生物利用度高, 代谢物多无活性,半衰期短 氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长; 维拉帕米，地尔硫卓：生物利用度低（20%）， 首过效应强（90%); 肝代谢,有活性代谢物 （肝功不良者半衰期延长）。【临床应用】 （一） 心绞痛: 1. 变异性心绞痛: 冠状动脉痉挛所

10、致, 硝苯地平效佳; 2. 稳定性(劳累型)心绞痛: 维拉帕米, 地尔硫卓负性频率, 负性肌力心率,心收缩力心耗氧量,舒张血管冠脉流量与硝酸酯类合用，效佳； 硝苯地平慎用与 阻断剂合用3. 不稳定性心绞痛： 维拉帕米，地尔硫卓疗效较好（负性频率）， 硝苯地平慎用与阻断剂合用。 （二） 心律失常： 维拉帕米: 阵发性室上性心动过速首选药物 地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米； 硝苯地平：反射性心率不宜应用。（三） 高血压：适用于轻中度高血压。 二氢吡啶类扩张血管作用强效佳。 兼有冠心病者硝苯地平为宜； 伴有脑血管病者尼莫地平； 伴有快速性心律失常者维拉帕米；（四）脑血管疾病：氟桂利嗪类, 尼莫地平,

11、 对脑血管有选择性扩张作用改善脑循环（五）外周血管痉挛性疾病： 血栓闭塞性脉管炎：间歇性跛行（局部缺血期） 休息痛（营养障碍期） 干性坏疽（坏死期) 末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。 二氢吡啶类，氟桂利嗪扩张外周阻力血管，解除痉挛 （六）其他：支气管哮喘，偏头痛，肺动脉高压， 急性胃肠痉挛等。【不良反应】 1、过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2、心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰钙拮抗药的治疗应用比较表钙拮抗药的治疗应用比较表 疾 病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓心绞痛 稳定型 + + + +

12、+ 变异型 + + + + + 不稳定型 + + + +心律失常 阵发性室上性心动过速 + -+ - + + 心房颤动、扑动 + + - + + 高血压 + + + + + 肥厚性心肌病 + + - - - 外周血管病（雷诺病） + + -+ + - 脑血管痉挛（出血后） - + - + -+很常用，+常用，+可用，不用。钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入 细 胞 内 的 药 物 , 又 称 钙 拮 抗 药 ( C a l c i u m antagonists)。【钙通道的生理意义及分类】1. Ca

13、2+的生理意义 ： 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。一、概 述Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应 窦房结、房室结 除极 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 心脏工作肌 除极, 收缩 抑制动作电位2相，降低收缩性 动脉(冠状,外周) 收缩 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降肺 动脉阻力 静脉 收缩 减少静脉回流 支气管,胃肠道, 收缩 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经,泌尿道,子宫 解输尿管, 膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,脑垂体, 分泌 减少胰岛素，垂体激素，肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌唾液腺,泪腺

14、,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒多形核白细胞 运动, 释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活血小板 聚集, 收缩, 胞排 抑制血小板的激活神经细胞 递质释放 减少递质释放（二）对心脏的作用：1. 负性肌力作用: Ca2+内流“兴奋-收缩脱偶联” 心肌收缩力,血管扩张耗氧量。 维拉帕米（4 4） 地尔硫卓（2 2）硝苯地平（1 1）2.2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流 4相自发除极速率窦房结自律性 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（0 1） 三种钙拮抗药心血管效应比较表三种钙拮抗药心血管效应比较表 效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度 3. 保护缺血时的心肌： 心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧心肌细胞能量代谢障碍线粒体氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被动转运细胞内Ca2+积储-“Ca2+超载”. 激活磷脂酶A2脂质分解游离脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解损伤细胞D