类风湿关节炎治疗指南

1、ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines1.1. RARA是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的自身免疫是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的自身免疫 性疾病。呈慢性进展性，可导致关节破坏、畸形、残性疾病。呈慢性进展性，可导致关节破坏、畸形、残 疾、甚至死亡。疾、甚至死亡。2. 2. 给患者、家庭、社会造成了很大的负担。给患者、家庭、社会造成了很大的负担。 9 9，000000，000 000 physician visits/year physician visits/year 250,000 hospitalizations/yea

2、r 250,000 hospitalizations/year3. 3. 许多医生对许多医生对RARA的诊治相对缺乏经验。的诊治相对缺乏经验。控制关节破坏控制关节破坏 阻止功能丧失阻止功能丧失 减轻患者疼痛减轻患者疼痛 无下列表现：无下列表现： 活动性炎性关节痛（与机械性疼痛相反）活动性炎性关节痛（与机械性疼痛相反） 晨僵晨僵 疲乏疲乏 查体发现有滑膜炎查体发现有滑膜炎 X X线示破坏有进展线示破坏有进展 ESRESR或或CRPCRP升高升高客观指标客观指标：关节疼痛程度、晨僵时间、疲乏时间、功能受限程度查体查体：活动性炎性关节（压痛、肿胀关节计数）、关节机械性问题（如活动丧失、骨擦音,关节不

3、稳、肌腱萎缩和/或畸形）、关节外表现实验室实验室：ESR、CRP、RF、全血细胞计数、电解质、肌酐、肝酶、尿常规、便常规其他其他：功能状况或生活质量、医生对病情的总体评价、患者对病情的总体评价X线线：受累关节预后不良的指标：预后不良的指标： 年轻发病年轻发病 高滴度高滴度RFRF ESR ESR升高升高 肿胀关节数肿胀关节数2020个个 关节外表现（如：类风湿结节、干燥综合征、巩膜外关节外表现（如：类风湿结节、干燥综合征、巩膜外 层炎和巩膜炎、间质性肺炎、心包受累、系统性血管层炎和巩膜炎、间质性肺炎、心包受累、系统性血管炎、炎、FeltyFelty综合征等）综合征等） 活动性、多关节受累、活动

4、性、多关节受累、RFRF阳性阳性有有70%70%的可能在起病的可能在起病2 2年内出现关年内出现关节破坏或侵蚀节破坏或侵蚀每次随访每次随访 关节疼痛程度、晨僵时间、疲乏时间、检查活动性炎关节疼痛程度、晨僵时间、疲乏时间、检查活动性炎性关节（关节压痛、肿胀计数）性关节（关节压痛、肿胀计数）定期检查定期检查 查体寻找病情进展的证据（活动丧失、骨擦音查体寻找病情进展的证据（活动丧失、骨擦音, ,关节不关节不稳、肌腱萎缩和稳、肌腱萎缩和/ /或畸形）、或畸形）、ESRESR或或CRPCRP、受累关节的受累关节的X X线线对治疗反应的指标对治疗反应的指标 医生对病情的总体评价、患者对病情的总体评价、功能

5、医生对病情的总体评价、患者对病情的总体评价、功能状况或生活质量、状况或生活质量、关节压痛和肿胀计数有关节压痛和肿胀计数有20%20%的改善的改善 下列下列5 5项中有项中有3 3项获得项获得20%20%的改善：的改善： 医生对病情的总体评价医生对病情的总体评价 患者对病情的总体评价患者对病情的总体评价 患者对疼痛的评价患者对疼痛的评价 活动能力丧失的程度活动能力丧失的程度 急性时相反应物的水平急性时相反应物的水平其他标准：ACR50、ACR70、Paulus 标准、X线的Sharp积分等影响药物选择的因素影响药物选择的因素：有效性、安全性、便利性、：有效性、安全性、便利性、费用。费用。RARA

6、患者出现严重患者出现严重NSAIDSNSAIDS副作用的可能性是副作用的可能性是OAOA的将近的将近2 2倍倍危险因素危险因素：高龄（：高龄（7575岁）、溃疡病史、合用激素或岁）、溃疡病史、合用激素或抗凝药、大剂量、多种抗凝药、大剂量、多种NSAIDSNSAIDS合用、严重的基础合用、严重的基础病病 高危人群的药物选择高危人群的药物选择：小剂量的强的松、非乙酰化：小剂量的强的松、非乙酰化水杨酸盐、高选择性水杨酸盐、高选择性COX-2COX-2抑制剂、抑制剂、NSAID+NSAID+胃保护胃保护剂剂胃保护剂胃保护剂：大剂量的：大剂量的H H2 2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、受体阻滞剂、质子泵抑制

7、剂、口服前列腺素类似物口服前列腺素类似物 无症状的无症状的RARA患者接受小剂量患者接受小剂量H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂+ +NSAIDSNSAIDS出现胃肠道并发症的危险要高于单用出现胃肠道并发症的危险要高于单用NSAIDSNSAIDS（Arch Intern Med 1996; 156: 1530-6)选择性选择性COX-2COX-2抑制剂出现严重胃肠道副作用的抑制剂出现严重胃肠道副作用的危险较非选择性危险较非选择性NSAIDSNSAIDS要低，但其止痛效要低，但其止痛效果并不优于非选择性果并不优于非选择性NSAIDSNSAIDS，且每月的费且每月的费用要多用要多15-2015-20

8、倍。倍。选择性选择性COX-2COX-2抑制剂对血小板无影响，如需抗抑制剂对血小板无影响，如需抗血小板治疗应加用小剂量阿司匹林。血小板治疗应加用小剂量阿司匹林。高选择性的高选择性的COX-2COX-2抑制剂与传统的抑制剂与传统的NSAIDSNSAIDS相比相比发生血栓事件（包括心梗）的机率要高。发生血栓事件（包括心梗）的机率要高。血容量不足水肿，如：充血性心衰、肾病综合征、肝硬化肌酐2.5mg/dl有减轻或阻止关节破坏的作用，可保存关节的完整性有减轻或阻止关节破坏的作用，可保存关节的完整性和功能，最终减少医疗费用。和功能，最终减少医疗费用。对于诊断为对于诊断为RARA，用了足量的用了足量的NS

9、AIDSNSAIDS，但仍有进展性的但仍有进展性的关节痛，明显的晨僵或乏力，急性滑膜炎，血沉或关节痛，明显的晨僵或乏力，急性滑膜炎，血沉或CRPCRP持续升高或有关节破坏的持续升高或有关节破坏的X X线表现的患者，在诊断后线表现的患者，在诊断后3 3个月内必须予个月内必须予DMARDSDMARDS治疗。治疗。对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应立即开始用者应立即开始用DMARDSDMARDS治疗以阻止或减慢关节进一步治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏的破坏。 常用常用： HCQ HCQ、SSZSSZ、MTXMTX、来氟米特、来氟米特、e

10、tanerceptetanercept、infliximabinfliximab次常用次常用： AZA AZA、D-PenD-Pen、金制剂、米诺环素、环孢霉素金制剂、米诺环素、环孢霉素 有效性、用药的方便性、监测计划的安排、药物和监有效性、用药的方便性、监测计划的安排、药物和监测的费用（包括随访和化验），预计起效的时间，副测的费用（包括随访和化验），预计起效的时间，副作用的几率及潜在的严重性。作用的几率及潜在的严重性。患者本身的因素：依从性、患者本身的因素：依从性、comorbidcomorbid disease disease、疾病疾病的严重性和预后的严重性和预后医生本人对药物的了解（用法

11、、监测指标等）。医生本人对药物的了解（用法、监测指标等）。生育期的妇女：进行有效的避孕；正怀孕或哺乳的患生育期的妇女：进行有效的避孕；正怀孕或哺乳的患者应作调整。者应作调整。 对于缓解症状有效，特别是早期、病情较轻的患者，对于缓解症状有效，特别是早期、病情较轻的患者，单用虽未显示能减慢单用虽未显示能减慢X X线破坏的改变，但用其早期治疗线破坏的改变，但用其早期治疗对长期的结果有益。对长期的结果有益。 副作用：皮疹、腹部绞痛、腹泻副作用：皮疹、腹部绞痛、腹泻 优点：耐受性好，不需实验室监测优点：耐受性好，不需实验室监测 但需定期复查眼底以早期发现可逆性的视网膜毒性但需定期复查眼底以早期发现可逆性

12、的视网膜毒性（6 6mg/Kg,mg/Kg,毒性增加）毒性增加）, ,发挥作用的时间发挥作用的时间1 1-6-6月。月。作用较作用较HCQHCQ快，最早快，最早1 1个月，更重要的是可阻止个月，更重要的是可阻止X X线线进展进展耐受性较好。耐受性较好。副作用包括恶心、腹部不适，出现于开始的几个月，副作用包括恶心、腹部不适，出现于开始的几个月，随剂量增加可能性加大，有时白细胞减少。因此需随剂量增加可能性加大，有时白细胞减少。因此需定期实验室监测。定期实验室监测。临床反应在临床反应在4 4个月时明显，在那时再决定调整治疗。个月时明显，在那时再决定调整治疗。作为评价其他新的作为评价其他新的DMARD

13、DMARD的标准。的标准。可阻止可阻止X X线进展。线进展。有有50%50%以上的患者用药超过以上的患者用药超过3 3年，比其他任何一种年，比其他任何一种DMARDSDMARDS都长。中断治疗的原因更可能是因为副作用而都长。中断治疗的原因更可能是因为副作用而非有效性。非有效性。常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发（用叶酸或亚（用叶酸或亚叶酸可减轻，对疗效无显著的影响）叶酸可减轻，对疗效无显著的影响）。最常见的副作用为肝酶升高最常见的副作用为肝酶升高。相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒。酒。 服用任何剂量

14、服用任何剂量MTXMTX在任何时候都会出现严重的甚至在任何时候都会出现严重的甚至是威胁生命的肺毒性。是威胁生命的肺毒性。 淋巴增殖性疾病可以出现（淋巴增殖性疾病可以出现（rarelyrarely）, ,但与药物的但与药物的关系不明确。关系不明确。 MTXMTX有潜在的致畸性，要合理避孕有潜在的致畸性，要合理避孕。相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒。或酗酒。研究表明来氟米特可作为研究表明来氟米特可作为MTXMTX的替代药，特别是不的替代药，特别是不能耐受能耐受MTXMTX的副作用或对的副作用或对MTXMTX反应不好的。反应不好的。减轻减轻R

15、A RA 活动性和延缓活动性和延缓X X线进展的程度与中等剂量线进展的程度与中等剂量的的MTXMTX相当。对于用足量的相当。对于用足量的MTXMTX未获完全临床缓解未获完全临床缓解的，联用来氟米特有益。的，联用来氟米特有益。肠肝循环在来氟米特的代谢方面有重要作用，因肠肝循环在来氟米特的代谢方面有重要作用，因此其半衰期长。不用推荐的消胆胺脂清洗的方法，此其半衰期长。不用推荐的消胆胺脂清洗的方法，药物的消除可能要药物的消除可能要2 2年的时间。年的时间。单用来氟米特有单用来氟米特有5%5%，MTXMTX加来氟米特最高有加来氟米特最高有60%60%的的患者出现肝酶升高。患者出现肝酶升高。有致畸性，如

16、需怀孕需停药、清洗。有致畸性，如需怀孕需停药、清洗。来氟米特的禁忌症：胆道阻塞性疾病、肝病、病来氟米特的禁忌症：胆道阻塞性疾病、肝病、病毒性肝炎、严重的免疫缺陷、生育控制不好、正毒性肝炎、严重的免疫缺陷、生育控制不好、正使用利福平。使用利福平。目前所研究的临床最有效的抗细胞因子制剂为目前所研究的临床最有效的抗细胞因子制剂为TNFTNF的的拮抗剂。拮抗剂。在美国可用的有在美国可用的有etanerceptetanercept, ,一种重组的可溶性一种重组的可溶性TNF-TNF-FcFc融合蛋白；融合蛋白；infliximabinfliximab, ,一种嵌合（鼠一种嵌合（鼠- -人）的抗人）的抗T

17、NFTNF单单克隆抗体。克隆抗体。etanerceptetanercept和和infliximabinfliximab可迅速改善可迅速改善RARA患者的症状和患者的症状和体征。早期的体征。早期的RARA及以前对及以前对DMARDSDMARDS无效的患者用无效的患者用etanerceptetanercept病情均得到了改善；已用了足量的病情均得到了改善；已用了足量的MTXMTX但仍但仍进行性活动的患者联合使用进行性活动的患者联合使用etanerceptetanercept和和infliximabinfliximab均 有 收 益 ； 与 单 用均 有 收 益 ； 与 单 用 M T XM T X

18、 相 比 ， 治 疗相 比 ， 治 疗 1 1 年 后 ， 用年 后 ， 用etanercept etanercept 或或infliximabinfliximab加加MTXMTX组组X X线的进展要慢。线的进展要慢。infliximabinfliximab目前仅推荐与目前仅推荐与MTXMTX合用。合用。副作用副作用：随机研究并未显示严重的副作用。随机研究并未显示严重的副作用。但有用但有用etanercept etanercept 或或infliximabinfliximab治疗的患者因严重感治疗的患者因严重感染而住院或死亡的情况，在死亡病例中有许多有慢性染而住院或死亡的情况，在死亡病例中有许

19、多有慢性的感染或感染的危险因子。的感染或感染的危险因子。有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告；其他机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告；尚未发现出现肿瘤的机会增加。尚未发现出现肿瘤的机会增加。对于任何对感染易感或有结核病史的患者应小心使用抗对于任何对感染易感或有结核病史的患者应小心使用抗TNF-TNF-药物；对于有明确慢性感染的患者避免使用；药物；对于有明确慢性感染的患者避免使用；患者出现急性感染要暂时停药。患者出现急性感染要暂时停药。任何对感染易感或有结核病史的患者应小心使用任何对感染易感或有

20、结核病史的患者应小心使用抗抗TNF-TNF-药物；对于有明确慢性感染的患者避免药物；对于有明确慢性感染的患者避免使用；患者出现急性感染要暂时停药。使用；患者出现急性感染要暂时停药。目前似乎不需对患者进行实验室监测，但要警惕目前似乎不需对患者进行实验室监测，但要警惕感染的征象。感染的征象。长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可费用高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复发。能再次复发。 AZAAZA：很少使用。很少使用。D-D-青霉胺青霉胺：有效，但部分受限于不方便的给药方法：有效，但部分受限于不方便的

21、给药方法（缓慢加量）以及一些少见但可能很严重的副作（缓慢加量）以及一些少见但可能很严重的副作用，包括：自身免疫性疾病如用，包括：自身免疫性疾病如 GoodpastureGoodpasture综合综合征和重症肌无力。征和重症肌无力。注射金注射金：有效，但在用到维持量前需每周注射共：有效，但在用到维持量前需每周注射共2222周。周。口服金口服金：起效时间长（可达：起效时间长（可达6 6个月），效果差。个月），效果差。四环素族四环素族：米诺环素改善：米诺环素改善RARA临床指标有效，有研临床指标有效，有研究表明有远期效果，在究表明有远期效果，在HLA-DR4HLA-DR4阳性的患者可阳性的患者可减轻

22、减轻X X线的进展。线的进展。环孢素环孢素：单用有效，短期效果与：单用有效，短期效果与D-PD-P相似。毒性相似。毒性大：高血压，剂量相关的肾功能损害。为避免大：高血压，剂量相关的肾功能损害。为避免肾功受损的剂量计算较其他肾功受损的剂量计算较其他DMARDDMARD更关键，因更关键，因此主要用于难治性此主要用于难治性RARA。葡萄球菌蛋白葡萄球菌蛋白A A免疫吸附免疫吸附 强烈推荐联合疗法MTX+SSZ+HCQ要优越于单用MTX和SSZ+HCQ，副作用并不增加MTX+SSZ+HCQ 优于MTX+SSZ或MTX+HCQ，小剂量激素口服（小剂量激素口服（1010mg/mg/日的强的松）或局部激素注日的强的松）或局部激素注射对缓解症状非常有