医学免疫学课件-抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

1、1第十一章第十一章 抗原提呈细胞与抗原抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈的处理及提呈Antigen-presenting cell & antigen presentation 2IntroductionT T细胞如何识别抗原？细胞如何识别抗原？ TCR: TCR: 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分分子复合物子复合物 abab- -TCR抗原肽抗原肽MHCT T 细胞细胞抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）4第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点概念：概念：抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC(antigen prese

2、nting cell, APC） 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给提呈给T T淋巴细胞的一类细胞，在机体淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。起重要作用。5 分类：分类：n 专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞（professional APCprofessional APC）组成性组成性表达表达MHC-MHC-类分子和类分子和T T细细胞活化所需的共刺激分子和黏胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能加工、处理与提呈功能. .

3、nDCDC、Mo/MMo/M、B B第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点B 细胞细胞6分类：分类：n专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞(professional APC)(professional APC)n非专职性抗原提呈细胞非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC)(non-professional APC)经抗原、经抗原、IFN-IFN-刺激活化后表达刺激活化后表达MHC IIMHC II分子和分子和共刺激分子，共刺激分子， 摄取、处理、加工、提呈抗原摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，的能力弱。包括：内皮细胞

4、、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等上皮细胞、间皮细胞等. .第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点7APC APC 的的 分分 类类名称名称专职性专职性APCProfessional APC非专职性非专职性APCnon-Professional APC靶细胞靶细胞广义广义APCMHC组成性表达组成性表达MHC-II类分类分子子诱导性表达诱导性表达 MHC-II类分子类分子表达表达MHC-I类分子类分子分布分布细胞细胞树突状细胞树突状细胞 巨噬细胞巨噬细胞 B细胞细胞内皮细胞内皮细胞成纤维细胞成纤维细胞上皮细胞等上皮细胞等所有有核所有有核细胞细胞负责将抗原呈负责将抗原呈递

5、给递给CD4+的的Th细胞细胞负责在一定条件下负责在一定条件下将抗原呈递给将抗原呈递给CD4+的的Th细胞细胞负责将抗原呈负责将抗原呈递给递给CD8+的的CTL细胞细胞8一、树突状细胞（一、树突状细胞（dendriticdendritic cell cell，DCDC） n19731973年，年， SteinamnSteinamn首先首先发现n广泛分布于除脑以外的全身脏器广泛分布于除脑以外的全身脏器n抗原提呈能力最强抗原提呈能力最强n显著刺激显著刺激初始初始T T细胞（细胞（naive T cell)naive T cell) 增殖增殖n是机体适应性是机体适应性T T细胞免疫应答的细胞免疫应答

6、的始动者始动者第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点9一、树突状细胞（一、树突状细胞（dendriticdendritic cell cell，DCDC） （一）（一）类型与特点：类型与特点：n根据根据来源来源分类分类n根据根据分化成熟状态分化成熟状态分类分类n根据根据组织分布组织分布分类分类第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点10DC的分类的分类根据根据来源来源分类分类髓系髓系DC: 免疫应答的诱免疫应答的诱导和启动导和启动淋巴系淋巴系DC:干扰素产生细干扰素产生细胞，抗病毒作胞，抗病毒作用用11髓系髓系DC大多为未成熟状态，摄取大多为未成熟

7、状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。DCDC的分类的分类根据根据分化成熟状态分化成熟状态分类分类未成熟阶段未成熟阶段迁移期迁移期成熟期成熟期.前体阶段前体阶段12DCDC的分类的分类根据根据分化成熟状态分化成熟状态分类分类由未成熟到成熟，其由未成熟到成熟，其表面标志表面标志、功能状态功能状态的变化的变化 非成熟非成熟DC: 抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱 MHC-II分子、分子、AM,协同刺激分子表达水平低协同刺激分子表达水平低 成熟成熟DC: 抗原提

8、呈能力增强，激发应答能力增强抗原提呈能力增强，激发应答能力增强 MHC-II分子、分子、AM,协同刺激分子表达水平高协同刺激分子表达水平高DC的的迁迁移移与与成成熟熟的的过过程程非成熟非成熟DC成熟成熟DCFc受体的表达受体的表达+- -/+甘露糖受体的表达甘露糖受体的表达+- -/+MHC类分子的表达类分子的表达半衰期半衰期约约10小时小时大于大于100小时小时细胞膜表面数目细胞膜表面数目1067 106共刺激分子的表达共刺激分子的表达- -/+抗原摄取、加工和处理的能抗原摄取、加工和处理的能力力+- -/+抗原提呈的能力抗原提呈的能力- -/+迁移的倾向性迁移的倾向性炎症组织炎症组织外周淋

9、巴组织外周淋巴组织主要功能主要功能摄取、加工和处理抗摄取、加工和处理抗原原 提呈抗原提呈抗原表表11-1 非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC的特点比较的特点比较15n淋巴样组织中的淋巴样组织中的DCDC：并指状并指状DC(IDC)DC(IDC) 滤泡样滤泡样DC(FDC)DC(FDC)n非淋巴样组织中的非淋巴样组织中的DCDC：间质性：间质性DCDC 朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞n体液中的体液中的DCDC：隐蔽细胞（隐蔽细胞（veiled cell)veiled cell) 血液血液DCDCDCDC分类分类根据根据组织分布组织分布分类分类16interdigitating DC, IDCIDC ex

10、press high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others.17follicular DC, FDCB cellsFDCFDC express high levels of membrane receptors for antibody and complement. By these, FDC actives the B cells in lymph nodes.IDCFDCIDC: 外周淋巴组织外周淋巴组织T细胞区，高表达细胞区，高表达MHC分子分子 I、类分子（抗

11、原提呈能力强）类分子（抗原提呈能力强）FDC：不表达不表达MHC 类分子，高表达类分子，高表达Fc受体和补体受体和补体 受体（滞留、浓缩受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物复合物)19（二）（二）DC功能功能1.抗原提呈与免疫激活抗原提呈与免疫激活2.免疫调节免疫调节3.免疫耐受的维持与诱导免疫耐受的维持与诱导第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点20DC的功能的功能 Ag提呈与免疫激活提呈与免疫激活21胸腺胸腺DCDC功能功能DC的功能的功能免疫耐受的维持与诱导免疫耐受的维持与诱导22第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点DCDC临床应用研究：临床

12、应用研究：n病原体和肿瘤抗原刺激的病原体和肿瘤抗原刺激的DC,DC,回输体内分别治回输体内分别治疗疗感染感染性疾病和性疾病和肿瘤肿瘤。n去除移植物中去除移植物中DCDC，可提高，可提高移植物移植物存活。存活。n阻断或降低阻断或降低DCDC的的APCAPC作用，可治疗作用，可治疗自身免疫性自身免疫性疾病疾病。23DCDC的应用的应用肿瘤疫苗肿瘤疫苗24二、单核二、单核- -巨噬细胞（巨噬细胞（MonocyteMonocyte-Macrophage)-Macrophage) 生物学功能（第生物学功能（第1414章，固有免疫）章，固有免疫）n吞噬杀伤功能吞噬杀伤功能n分泌功能分泌功能n加工处理提呈加

13、工处理提呈AgAg，启动特异性免疫应答，启动特异性免疫应答n不能活化初始不能活化初始T T细胞，而仅能刺激已活化的细胞，而仅能刺激已活化的T T细胞或细胞或记忆性记忆性T T细胞细胞第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点25扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点26三、三、B B淋巴细胞：淋巴细胞：n既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APCAPCnB B细胞提呈抗原，尤其细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原低浓度抗原 B B细胞提呈抗原功能与细胞提呈抗原功能与mIg

14、mIg有关有关浓集抗原，浓集抗原，并使之内化。并使之内化。n再次应答过程中记忆性再次应答过程中记忆性B B细胞作为细胞作为APCAPC激活抗原特异性的激活抗原特异性的ThTh细胞细胞第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点27第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈n抗原处理抗原处理(antigen processing)(antigen processing) APC APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHCMHC分子结合形成抗原肽分子结合形成抗原肽-MHC-MHC复合物，表达于膜表复合物，表达于膜表面的过程。面的过程。n抗

15、原提呈（抗原提呈（antigen presentation)antigen presentation) APC APC表面的抗原肽与表面的抗原肽与MHCMHC分子结合的复合物与分子结合的复合物与T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR结合为结合为TCR-TCR-抗原肽抗原肽-MHC-MHC三元体，三元体，从而活化从而活化T T细胞的全过程。细胞的全过程。28n抗原分类：抗原分类：n外源性抗原外源性抗原（exogenous antigenexogenous antigen） 来自来自APCAPC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽以抗原肽MHC IIMH

16、C II类复合物形式表达于细胞表面，类复合物形式表达于细胞表面，提呈给提呈给CD4CD4+ + T T细胞识别。细胞识别。n内源性抗原内源性抗原（endogenous antigenendogenous antigen） 由由APCAPC胞内合成，直接被胞内合成，直接被APCAPC加工处理，以抗原肽加工处理，以抗原肽MHC IMHC I类类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给给CD8CD8+ + T T细胞识别细胞识别第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈30 APC APC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈

17、：nMHC IMHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）类分子途径（内源性抗原提呈途径）nMHC IIMHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）n非经典的抗原提呈途径（非经典的抗原提呈途径（MHCMHC分子对抗原的分子对抗原的交叉提呈）交叉提呈）n脂类抗原的脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈31 1. 蛋白酶体（蛋白酶体（Proteasome）: 圆柱形圆柱形（20S)20S)，能水解各种胞浆蛋白成为，能水解各种胞浆蛋白成为肽段。肽段。2.TAP (Transporter associated with

18、 antigen processing)： 跨跨ER膜的蛋白分子膜的蛋白分子,对对8-16AA肽段肽段亲和力高。亲和力高。(endoplasmic reticulum)3.3.伴侣蛋白伴侣蛋白（ChaperoneChaperone） ：钙联素：钙联素等，参与等，参与MHC MHC I I类分子组装。类分子组装。（一）（一）MHC IMHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）类分子途径（内源性抗原提呈途径）321 1、加工、处理、加工、处理AgAg2 2、MHC MHC I I类分子类分子 的生成与组装的生成与组装3 3、抗原肽的提呈、抗原肽的提呈（一）（一）MHC IMHC I类分子途径（内源

19、性抗原提呈途径）类分子途径（内源性抗原提呈途径）TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装 运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞 APCB7CD281234 MHC-I 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径 MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体34MHC-类分子途径小结类分子途径小结n内源性内源性抗原经抗原经proteasomeproteasome的加工、处理及的加工、处理及TAPTAP的转运。的转运。n-chain-chain的的形成、与形成、与2 2m m组装成组装成MHC-MHC-类分子。类分子。nAgAg肽肽:MHC-:MHC-复合物在

20、复合物在ERER内内形成。形成。n抗原肽抗原肽MHC IMHC I类类分子复合物形式表达于细胞表面，分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给提呈给CD8CD8+ + T T细胞识别细胞识别n所有有核细胞均具有通过所有有核细胞均具有通过MHC IMHC I类类分子提呈分子提呈AgAg的能力的能力351 1、加工、处理、加工、处理AgAg2 2、MHC IIMHC II类分子类分子 的生成与转运的生成与转运3 3、 MHC IIMHC II类分类分 子的组装、抗子的组装、抗 原肽的递呈原肽的递呈（二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）361 1、外源性、

21、外源性AgAg的加工处理的加工处理 （二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）Ag内体内体溶酶体溶酶体降解为多肽（降解为多肽（10-30个个aa)372 2、MHC IIMHC II类分子的生成与类分子的生成与 转运转运 1 1）在粗面内质网合成）在粗面内质网合成、 和和Ii Ii 链，形成链，形成( ( Ii )3 )3 九聚体九聚体（二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）38内质网内质网非成熟非成熟(- Ii )3 九聚体九聚体肽结合槽被肽结合槽被Ii占据占据经经Golgi体转运至内体体转运至内体

22、MHC类分子腔室类分子腔室形成形成( MHC classcompartment, MC)（二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）39MCHLA-DM解离解离CLIP， HLA-DM与肽结合槽与肽结合槽低亲和力结合（成熟低亲和力结合（成熟MHC II） MC（二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）Ii 降解保留降解保留 CLIP遇抗原时暴露结合槽遇抗原时暴露结合槽40CLIP：class II-associated invariant chain peptide （恒定链多肽），为（恒定链多肽），为I

23、i上上24AA的小片段。的小片段。 HLA-DM：MHC 免疫功能相关基因编码蛋白，催化免疫功能相关基因编码蛋白，催化 CLIP解离、辅助解离、辅助Ag肽结合到肽结合到MHC II 的沟槽。的沟槽。（二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）41 IiIi的主要功能：的主要功能：a a、促进、促进MHC-MHC-类分子二聚体的形成类分子二聚体的形成 ( (维稳维稳) )； b b、促进、促进MHC-MHC-类分子在细胞内的转运（类分子在细胞内的转运（ERGolgiERGolgi）c c、阻止、阻止MHC-MHC-类分子在类分子在ERER内与某些内源性

24、多肽的结合。内与某些内源性多肽的结合。 （二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）42（二）（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径） 细 胞 核 CD4 T 细胞 APCB7CD285 MHC-II 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径MHC-II分子的合成a a, ,b b链链和和IiIi链的运输链的运输 运输至膜表运输至膜表432溶酶体溶酶体 吞噬体吞噬体CD4TCR抗原肽144n外源性外源性抗原经抗原经内体内体/ /溶酶体溶酶体加工、处理。加工、处理。n有有IiIi，HLA-DMHLA

25、-DM参与。参与。nAgAg肽肽-MHC-II-MHC-II复合物在复合物在内体内体/M/MC C形成。形成。n抗原肽抗原肽MHC MHC IIII类类分子复合物形式表达于细胞表分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给面，提呈给CD4CD4+ + T T细胞识别细胞识别MHC-类分子途径小结类分子途径小结45MHCIMHCI类分子抗原提呈途径和类分子抗原提呈途径和MHCIIMHCII类分子抗原提呈途径的比较类分子抗原提呈途径的比较46 外源性抗原外源性抗原 MHC-MHC-类分子类分子内源性抗原内源性抗原 MHC-MHC-类分子类分子p抗感染（李斯特菌）。抗感染（李斯特菌）。p抗肿瘤（抗肿瘤（DCDC被病毒感染后，被病毒感染后，MHC-IMHC-I合成减少。此时合成减少。此时 HSP-HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和 坏死细胞被再摄入交叉提呈活化坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTLCTL）。）。 p自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受，自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受， 如如mHAmHA在胸腺交叉提呈诱导在胸腺交叉提呈诱导CTLCTL耐受）。耐受）。不是提呈的主要方式。不是提呈的主要方式。（三）非经典的抗原提呈途径（三）非经典的抗原提呈途径（MHCMHC分子交叉提呈分子交叉提呈）47（三）非经典的抗原提呈途径（三）非经典的抗