毛细血管渗漏综合征诊治策略

1、毛细血管渗漏综合征诊治策略毛细血管渗漏综合征诊治策略 4/10/20222定义定义 毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，引起液毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，引起液体渗漏到组织间隙，并有白蛋白等大分子物质体渗漏到组织间隙，并有白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，引起组织间胶体渗透压增高渗漏到组织间隙，引起组织间胶体渗透压增高从而引起浆膜腔积液、全身水肿、低氧血症、从而引起浆膜腔积液、全身水肿、低氧血症、低血容量休克、低蛋白血症为主要表现的低血容量休克、低蛋白血症为主要表现的临床临床综合征综合征。 最早于1960年由Clarkson等报告。capillary leakage syndrome; C

2、LS Clarkson B。Thompson D，Ilorwith M，et a1Cyelical edema and shock dueto increa,ad capillarypermeabilityJAm J Med，1960。29：193-216与系统性毛细血管渗漏综合症（与系统性毛细血管渗漏综合症（SCLS ）相区别）相区别 除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别：除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别： CLS有明确的病因和诱因有明确的病因和诱因 SCLS水肿表现为反复发作，水肿表现为反复发作，CLS只发作一次，随原发病的治疗及好转，只发作一次，随原发病的治疗及好转，CLS不再发

3、作不再发作 CLS病人多数无异常病人多数无异常球蛋白血症，球蛋白血症，SCLS 多数有异常多数有异常球蛋白血症。球蛋白血症。4/10/20223目录目录目录目录4/10/202261.Pathogenesis毛细血管毛细血管 管径一般为管径一般为6-8m 一层内皮细胞一层内皮细胞+基膜组成基膜组成+少许结缔组织少许结缔组织 通透性较大，有利于血液通透性较大，有利于血液与组织细胞之间进行物质与组织细胞之间进行物质交换交换 毛细血管是新旧物质交换毛细血管是新旧物质交换的场所，也称为的场所，也称为微循环微循环4/10/202271.Pathogenesis毛细血管电镜结构分类毛细血管电镜结构分类分类

4、分类特点特点分布分布连续毛细血管连续毛细血管continuous capillary细胞紧密连接等，细胞紧密连接等，基膜完整，基膜完整，胞内有胞内有吞饮小泡吞饮小泡结缔组织、肌组织、结缔组织、肌组织、肺和肺和CNS有孔毛细血管有孔毛细血管 fenestrated capillary内皮细胞不含核的内皮细胞不含核的部分很薄，有许多部分很薄，有许多贯穿细胞的孔，孔贯穿细胞的孔，孔径60-80nm。胃肠粘膜、某些内胃肠粘膜、某些内分泌腺和肾血管球分泌腺和肾血管球血窦血窦 sinusoid有孔，内皮细胞间有孔，内皮细胞间有间隙，有间隙，基板基板肝、脾、骨髓、一肝、脾、骨髓、一些内分泌腺些内分泌腺4/1

5、0/202284/10/202291.Pathogenesis毛毛细细血血管管通通透透性性内皮细胞的孔能透过液体和大分子物质内皮细胞的孔能透过液体和大分子物质吞饮小泡输送液体吞饮小泡输送液体细胞间隙有不同细胞间隙有不同基板能透过较小的分子，但能阻挡大分子物质，基板能透过较小的分子，但能阻挡大分子物质，如蛋白质如蛋白质O2、CO2和脂溶性物质等，可直接透过和脂溶性物质等，可直接透过微循环微循环 3条途径：条途径： 迂回、直接、迂回、直接、A-V短短路路 功能：功能： 物质交换、调节体温、物质交换、调节体温、调节循环血量调节循环血量 调节：调节： 神经、体液、代谢、神经、体液、代谢、自动自动4/1

6、0/202210微循环微循环4/10/202211组织液生成与回流组织液生成与回流的的动态平衡动态平衡滤过滤过-重吸收重吸收学说学说4/10/2022122.Pathogenesis四种压力，两对力量四种压力，两对力量有效滤过压有效滤过压(毛细血管血压毛细血管血压+组织液胶体渗组织液胶体渗透压透压)-(血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压+组织液静组织液静水压水压)两对主要力量两对主要力量4/10/202213影响组织液生成增加的因素影响组织液生成增加的因素 4/10/2022142.Pathogenesis毛细血管血压毛细血管血压 升高升高毛细血管前阻力血管扩张毛细血管前阻力血管扩张Cap后阻力增加

7、后阻力增加血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压当血浆蛋白减少当血浆蛋白减少淋巴回流受阻淋巴回流受阻CLS常见原因常见原因 ： 脓毒血症、体外循环，严重创伤，大脓毒血症、体外循环，严重创伤，大 面面积烧伤、重症胰腺炎、毒蛇咬伤、造血积烧伤、重症胰腺炎、毒蛇咬伤、造血 干细胞移植，药物作用（如干细胞移植，药物作用（如IL-2）等）等4/10/2022152.Pathogenesis病理生理过程病理生理过程4/10/2022162.Pathogenesis低氧血症MODS血管内皮的损伤血管内皮的损伤 氧化应激氧化应激(oxidative stress)： 机制复杂机制复杂,主要表现为氧自由基的主要表现为氧自

8、由基的过氧化反应，引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性过氧化反应，引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性,导致不可逆损导致不可逆损伤。脂质过氧化可改变细胞的转运功能和酶的功能。伤。脂质过氧化可改变细胞的转运功能和酶的功能。 内皮细胞粘附分子和细胞因子内皮细胞粘附分子和细胞因子 中性粒细胞与内皮细胞的粘附是多种中性粒细胞与内皮细胞的粘附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段。系由细胞表面的粘附分子介导的。血管性疾病病理变化的重要阶段。系由细胞表面的粘附分子介导的。 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 ，NO 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS) 血流动力和血管应力血流动力和血管应力 4/10/2

9、02217参与的介质参与的介质 LPS TNF 白细胞介素氧自由基 血小板活化因子 花生四烯酸代谢产物 氧自由基 肽类炎症介质4/10/2022182.Pathogenesis 细胞因子介导学说：细胞因子介导学说：TNF、IL-1、IL-8 1 血管内皮损伤学说血管内皮损伤学说 全身炎性反应学说全身炎性反应学说 补体介导学说补体介导学说24/10/2022192.Pathogenesis 1. Oberhoher A，Oherhoher C，MoldawerL L，et a1Cytokine he immune responsein normal and critically ill stat

10、esJ】Crit Care Med，200028(4)：3-signalingregulationof t122. Lofdahl CG，Solvell L，Laureil AB，et a1Systemic capillary leak syndrome with monoclonal IgG and complement aherationsA caBe report onepisodic syndromeJActa Med Stand1979，206(5)：405-412病理生理过程病理生理过程4/10/2022202.Pathogenesis低氧血症MODS目录目录诊断标准诊断标准-1

11、诊断诊断CLS的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水(ECW)一菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶一菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶 体体渗透，渗透，1的不同反应。的不同反应。 此方法安全、无刨，但需要大量价格昂贵的仪器设备，此方法安全、无刨，但需要大量价格昂贵的仪器设备，不易临床推广不易临床推广 目前，依靠病史、临床表现和规实验窜检查即可考虑目前，依靠病史、临床表现和规实验窜检查即可考虑CLS的诊断的诊断。4/10/2022Marx G。Vangerow B，Burezyk C。et a1Evaluation of noninvasive determ

12、inantsfor capillary leakage syndrome in septic shock patientsJIntensive Care Med，2003，26(9)：1252-12582.Pathogenesis诊断标准诊断标准-2-2 临床诊断：临床诊断： 特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征三联征 伴随全身水肿和异常伴随全身水肿和异常球蛋白血症球蛋白血症 具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、肺水肿、腹水、低白蛋白血症肺水肿、腹水、低白蛋白血症l 严重时引起心、肺、肾等严重时引

13、起心、肺、肾等MODS。4/10/202223Intensive Care Med，2000，26(9)：1252-1258Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAnesthAnalg200498(3)：768-774诊断标准诊断标准-3-3 毛细血管渗漏期：毛细血管渗漏期：由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛水肿，由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量严重不足，低血弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾

14、功能不全；容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全； 实验室检查示：血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。实验室检查示：血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。 恢复期：恢复期：血浆、大分子物质回渗，血管内容量恢复血浆、大分子物质回渗，血管内容量恢复 此时若继续大量补液，常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障此时若继续大量补液，常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组织碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组织缺氧，形成恶性循环，是死亡的主要原因。缺氧，形成恶性循环，是死亡的主要原因。 有研究表明几乎没有肺水

15、肿发生在急性渗漏期，而均发生在恢复期，故在有研究表明几乎没有肺水肿发生在急性渗漏期，而均发生在恢复期，故在有条件时，要在血流动力学监测的条件下补液。有条件时，要在血流动力学监测的条件下补液。4/10/202224Intensive Care Med，2000，26(9)：1252-1258Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAnesthAnalg200498(3)：768-774临床分期临床分期 渗漏期渗漏期：表现为全身毛细血管通透性增加，有效血容量不足，组织灌注不足，临床表现为进行性 水肿，多浆膜腔积液，低蛋白血症，如治

16、疗不及 时易发展为MODS； 恢复期恢复期：毛细血管通透性逐渐恢复正常，大分子物质回流，组织间液回流，血容量增加，临 床上表现为水肿消退，BP 、CVP 回升，如治疗不当易出现急性左心衰，急性肺水肿。4/10/202225Resuscitation from hemorrhagicshock M lIvatury RR，edsPenetrating traumaNewYork：Williams Wilkim。1996：183-194AnnIntern Med1999130(11)：905-909目录目录原则原则原发病治疗原发病治疗液体治疗液体治疗提高胶体渗透压提高胶体渗透压改善毛细血管通透性改

17、善毛细血管通透性改善氧供改善氧供抗炎症介质抗炎症介质4/10/2022273.treatment 3.1 处理原发病、减轻应激程度减少炎性介质处理原发病、减轻应激程度减少炎性介质的作用。的作用。 如对脓毒症患者进行早期集束化治疗，对创伤失血的患者及时止血、输血治疗等。 3.2 维持有效循环血容量维持有效循环血容量4/10/2022283.treatment3.3 液体治疗液体治疗液体治疗是CLS治疗的关键 应根据不同阶段病理生理特点选择恰当的液体种类 不同液体各有优点，如何使用存在争议4/10/2022European Journal of Anaesthesiology 2003; 20:

18、429442羟乙基淀粉羟乙基淀粉 hydroxyethylstarch，HES 概况：羟乙基淀粉：是一类由支链淀粉衍生出的高相对分子质量复合物。 生化特性： 1.取代级取代级，MS： 葡萄糖分子的羟乙基取代程度-清除半衰期 2.平均相对分子质量平均相对分子质量-扩容效力 3. C2C6比率比率：葡萄糖C2位与C6位上羟乙基基团的个数比-决定羟乙基淀粉代谢的快慢。 对凝血系统和肾功能凝血系统和肾功能的影响也越显著。 低相对分子质量、低取代级及低C2C6比率羟乙基淀粉其扩容持续时间虽不如高相对分子质量者，但对红红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作

19、用均强于后者。4/10/202230第一代羟乙基淀粉第一代羟乙基淀粉- 高相对分子质量、高取代级 (4800.7) 706代血浆代血浆 平均作用时间约为24 h，和5白蛋白的容量扩张效应相当 但对凝血系统的影响和在体内的蓄积限制了它在临床的使用。 容量效率低而肾功能影响大 体内蓄积时间长， 20天 变态反应率较高 无堵塞和防止毛细血管渗漏作用无堵塞和防止毛细血管渗漏作用4/10/202231 分子量4/10/202232HFS450HES200HES130MW450000200000130000MS0.70.5/0.60.4C/C6:15:19:1持续时间 h8-124-6/8-124-6防堵

20、CLS+羟乙基淀粉治疗机理羟乙基淀粉治疗机理 生物物理作用：堵塞毛细血管渗漏 生物化学作用：抑制炎症反应4/10/202233Ann Clin Lab Sci ,2005;35:174-183Shock，2006，25(2)：103一1164/10/202234霍斯霍斯万汶万汶分子量200KD 130KD取代级0.50.4C2/C65:19：1扩容效果100% 4-6小时100% 4-6小时凝血功能有影响影响小剂量限33ml/Kg50ml/Kg蓄积风险长期使用有长期大量使用无婴幼儿适应症无有肾功能不全禁忌Cr2mg/dl中度肾功能不全患者，尿量400ml胶体溶液容量效力的比较胶体溶液容量效力的

21、比较 6%贺斯100% 白蛋白右旋糖酐60 明胶70% Ringers液 4小时 100% 6小时 1-2小时 30%4/10/2022354/10/202236明胶明胶羟乙基淀粉羟乙基淀粉成分/原料琥珀酰多聚明胶中分子羟乙基淀粉分子量30-40KD130KD扩容效果75% 2-3小时100% 4小时凝血功能有较小影响影响最小剂量限制?50ml/kg蓄积风险无无婴幼儿适应症无有肾功能不全禁忌无中度肾功能不全患者，尿量400ml毛细血管渗漏毛细血管渗漏无无防堵毛细血管渗漏防堵毛细血管渗漏 As noted, the debate regarding the appropriate resusci

22、tative fluid for capillary leak remains contentious, with crystalloid and colloid enthusiasts brandishing their collection of supporting studies. Few if any studies take into consideration that capillary leak syndrome is a movie and not a snapshot. It may be that both groups are correct.4/10/2022Cri

23、t Care Med 2003 Vol. 31, No. 8 (Suppl.) When capillary leak is at its peak, water, electrolytes, and small and large proteins leak. The administration of protein containing fluid at that time might simply increase IFS COP. On the other hand, once the leak has stopped but the IFS is flooded, the judi

24、cious use of colloid fluids might increase capillary COP and increase the return of fluid to the intravascular space. To test this hypothesis most effectively would require the use of an accurate marker of leak or studies focused on the clinical phase of capillary leak.4/10/202238CLS 渗漏期渗漏期 晶体液更容易渗漏

25、，一般不作首选 天然胶体（血浆，全血，红细胞、白蛋白等）,在CLS渗漏期白蛋白也能渗透到组织间隙，导致更多水分渗透到组织间隙，可 能增加死亡率 右旋糖酐、明胶体内半衰期短，扩容效果较差 中分子羟乙基淀粉可选用，效果较好4/10/202239CLS 恢复期恢复期恢复期毛细血管通恢复期毛细血管通透性逐渐恢复，大透性逐渐恢复，大分子物质回流人血分子物质回流人血管内，血容量增加。管内，血容量增加。如果补如果补 液过量，很液过量，很容易发生急性肺水容易发生急性肺水肿等并发症。肿等并发症。 此期应在严密监测此期应在严密监测下进行液体治疗，下进行液体治疗，一般一般 需要限制补液需要限制补液甚至应用利尿药物。

26、甚至应用利尿药物。4/10/202240 44机械通气在CLS的渗漏期，肺间质的液体渗出使肺顺 应性降低，通气阻力增高，换气效率降低，此病理过程与急性呼 吸窘迫综合征相似。因此，机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合 征治疗原则，采用肺保护性通气策略o。应用呼吸机辅助通气 支持呼吸，维持有效的通气与挽气功能，改善氧合，纠正低氧血 症。除提高吸氧浓度、延长吸气时间外，还可选择适合患者的 最佳机械通气，增加呼气末正压(PEEP)及最低氧浓度，避免氧 中毒。4/10/202241 改善毛细血管通透性在CLS渗漏期应用肾上腺皮质激 素可起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性、减轻渗漏的作 用。目前，多数学者认为

27、小剂量肾上腺皮质激素即可达到上述效果，同时可避免大剂量应用所诱发的高血糖和相关的免疫抑 制4/10/202242 目前，在临床上危重患者出现毛细血管渗漏综合征尚无特 异性的预防与治疗方法，主要为经验性治疗。处理的目的仅是 尽快恢复血容量、改善低血氧、提高胶体渗透压、减轻渗漏程度 等。其目的是为了减轻炎性反应或促进某些抑制炎性反应的 物质释放，达到减轻炎性反应的疗效。因其发展快、危险性高， 在临床过程中应警惕CLS的出现。4/10/2022434/10/202244Hydroxyethyl Starch 130 /0.4: Does“Modern Modern”Mean Safe? HES 13

28、0/0.4 is promoted for its rapid plasma clearance, which does not, however, imply low tissue storage. One third of administered HES 130/0.4 cannot be recovered in plasma or urine within 24 h an even greater proportion than that for HES 450/0.7 (19%23%). Greater tissue storage might be related to the

29、high C2/C6 ratio of HES 130/0.4 (9 vs 5 for HES 450/0.7). In a new case report, a patient receiving HES 130/0.4 for septic shock developed acute renal failure with biopsy-proven osmotic nephrosis. In conclusion, before alleging its safety, HES 130/0.4 needs to be evaluated in rigorous large- scale r

30、andomized trials. International Anesthesia Research Society ，Vol. 109, No. 4, October 20094/10/202245微循环微循环 3条途径：条途径： 迂回、直接、迂回、直接、A-V短短路路 功能：功能： 物质交换、调节体温、物质交换、调节体温、调节循环血量调节循环血量 调节：调节： 神经、体液、代谢、神经、体液、代谢、自动自动4/10/202246影响组织液生成增加的因素影响组织液生成增加的因素 4/10/2022472.Pathogenesis毛细血管血压毛细血管血压 升高升高毛细血管前阻力血管扩张毛细血管

31、前阻力血管扩张Cap后阻力增加后阻力增加血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压当血浆蛋白减少当血浆蛋白减少淋巴回流受阻淋巴回流受阻 细胞因子介导学说：细胞因子介导学说：TNF、IL-1、IL-8 1 血管内皮损伤学说血管内皮损伤学说 全身炎性反应学说全身炎性反应学说 补体介导学说补体介导学说24/10/2022482.Pathogenesis 1. Oberhoher A，Oherhoher C，MoldawerL L，et a1Cytokine he immune responsein normal and critically ill statesJ】Crit Care Med，200028(4)：

32、3-signalingregulationof t122. Lofdahl CG，Solvell L，Laureil AB，et a1Systemic capillary leak syndrome with monoclonal IgG and complement aherationsA caBe report onepisodic syndromeJActa Med Stand1979，206(5)：405-412诊断标准诊断标准-2-2 临床诊断：临床诊断： 特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征三联征 伴随全身水肿和异常伴随全身水肿和异

33、常球蛋白血症球蛋白血症 具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、肺水肿、腹水、低白蛋白血症肺水肿、腹水、低白蛋白血症l 严重时引起心、肺、肾等严重时引起心、肺、肾等MODS。4/10/202249Intensive Care Med，2000，26(9)：1252-1258Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAnesthAnalg200498(3)：768-774诊断标准诊断标准-3-3 毛细血管渗漏期：毛细血管渗漏期：由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛水肿，由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量严重不足，低血弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全；容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全； 实验室检查示：血