第四章 内照射损伤效应

1、第四章 放射性核素内照射损伤效应 杨占山第一节 放射性核素内照射的毒性和内照射损伤特点 一、一般概念 核素将可通过各种环节和多种途径进入人体，造成放射性核素内污染（internal contamination of radionuclides）。内污染的放射性核作为辐射源（radiation source）对人体产生的照射，称为内照射（internal exposure）。一、一般概念内照射生物效应（biological effects of internal exposure）:内照射引发某些生物指标的变化（如染色体畸变）。 放射性核素内照射损伤（injury of internal exp

2、osure）:放射性核素内照射所致具有临床意义的病理学损伤的总称。包括:内照射放射病（radiation sickness from internal exposure） 内照射诱发的恶性肿瘤及遗传危害。 一、一般概念毒性是指毒物造成机体损伤的性能。以一定时间内引起实验动物50%死亡所需的剂量或浓度（即半数致死剂量或半数致死浓度， median lethal dose，LD50 or median lethal concentration，LC50）作为衡量化学物质急性毒性的尺度。 二、放射性核素的毒性放射性核素的毒性是其电离辐射作用所致机体损伤的性能。以LD50表达放射性核素的急性毒性，以放

3、射性比活度（specific radioactivity, Bq.g-1或Bq.kg-1）反映它的毒性;用吸收剂量评价放射性核素的生物效应。 二、放射性核素的毒性放射性核素的毒性分级，一般是以年摄入量限值AIL为基准原则，分为极毒，高毒，中毒和低毒四级。由表4-1可见，放射性核素的毒性大于放射性核素；放射性核素的毒性大小依其能量高低、衰变速率快慢及核素滞留靶器官或组织等因素而异。 三、内照射损伤的特点 病程分期不明显：内照射剂量是逐渐累积或叠加，故病程分期不明显，多迁延成慢性损伤过程或诱发肿瘤。损伤部位的选择性：体内非均匀性分布的放射性核素引起，分为源器官或源组织（source organ o

4、r source+）和靶器官或靶组织（target organ or target tissue ）进入和排出途径的局部损伤 ：首过效应（first-pass effect） 四、内照射损伤的分类 1.按效应发生时间的早晚：近期效应，在摄入后数周内发生；远期效应在摄入后数月、数年或数十年后出现。四、内照射损伤的分类2.按受照后效应发生的个体:躯体效应（somatic effects），显现在受照射者自身的辐射效应,分为急性，亚急性和慢性损伤;遣传效应(genetic effect),发生受照射者的后裔。怀孕期间来自母体的放射性核素而引起胚胎和胎儿的损伤，是躯体损伤的特殊情况。四、内照射损伤的分

5、类3.从辐射防护角度出度:随机性效应（stochastic effects）:指发生概率（而非严重程度）与剂量大小有关的效应，并假定不存在剂量阈值。遗传效应和某些躯体效应如恶性肿瘤为随机性效应，它是与个别细胞损伤有关，小于剂量限值的照射也不能排除发生的可能性。 四、内照射损伤的分类确定性效应（deterministic effects）:指严重程度随剂量而变化的效应并且可能存在剂量阈值。其生物学本质是较大剂量(超阈剂量)射线对细胞群体的损伤作用，即以细胞生存和增殖能力的丧失程度，表达辐射损伤效应的严重性。 第二节 内照射确定性效应 一、内照射急性放射病 内照射急性放射病：一次或短期内数次摄入放

6、射性核素的量超过几十至几百个年摄入量限值（AIL） ，放射性核素滞留在靶器官或靶组织对机体内照射引起的急性全身性疾病。二 主要靶器官的损伤 骨髓损伤：分叶粒细胞减少，再生障碍性贫血（aplastic anemia）,骨髓衰竭（bone marrow failure）；骨骼损伤：初期骨质更新过程增强，继而成骨组织减少，成骨细胞和破骨细胞几乎消失，后期可出现骨质疏松，病理性骨折。 二 主要靶器官的损伤肺损伤：难溶性放射性气溶胶，可滞留于肺泡壁上和肺淋巴结内，累积剂量达10Gy 以上时能引起放射性肺炎（radiation pneumonitis）肺水肿；晚期出现肺纤维化（ pulmonary fib

7、rosis）。胃肠道损伤：难溶性核素可引起胃肠功能紊乱，胃肠炎及溃疡，便血。严重时水电解质平衡紊乱，菌血症，称为胃肠道损伤症候群。 二 主要靶器官的损伤肾脏损伤：肾小管上皮细胞变性，坏死，肾小球坏死，急性肾功能衰竭。一般是早期间质水肿，晚期时肾曲管上皮萎缩，间质纤维增生。由皮质向髓质扩展，最终引起肾硬化。肝脏损伤：特点是肝细胞退行性变，灶性营养不良和坏死。晚期出现间质纤维增生和肝硬化。 二 主要靶器官的损伤甲状腺和其它内分泌腺损伤：滤泡上皮细胞空泡形成，肿胀和胞核崩解，继而间质纤维增生，滤泡内胶质减少，甲状腺吸碘率降低。甲状旁腺肿大：亲骨性核素的慢性损伤，可因P、Ca代谢异常伴有甲状旁腺肿大。

8、垂体萎缩及营养不良性改变。 三、特质代谢异常 ATP生物合成被抑制 ；核酸与核蛋白分解代谢增强, DNA和RNA因解聚而含量降低,解聚效应可随放射性核素摄入量的增加而加强。蛋白质分解代谢加强，合成抑制，体内氮负平衡。三、特质代谢异常糖代谢障碍，早期肝糖原增高和高血糖症，随着病程发展，肝脏糖原合成量减少，糖的分解和氧化过程障碍。脂肪代谢失常，脂血症，肝、肾脂肪浸润，酮血症和酮尿症。水、盐代谢障碍，尿量先多后少；水肿；血无机盐CI、K、Ca和Na离子含量变化；骨组织中Ca和P代谢失常。四、免疫功能障碍 内照射诱发免疫反应具有时相性：抑制相与刺激相或正常交替出现，但最多见淋巴细胞减少，细胞免疫和体液

9、免疫功能受抑制，导致感染和自身免疫。 五 体细胞染色体畸变chromosome aberration 外周血淋巴细胞或骨髓细胞染色体畸变是公认的评价机体辐射损伤的生物剂量计。双着丝粒体（dicentrics）和着丝粒环（ring）：判定急性损伤程度；易位（translation）：应用FISH检测，回顾性剂量重建。 六 致畸效应（Teratogenesis） 致畸效应：是妊娠母体摄入放射核素使胚胎受到内照射，干扰了高分化、高辐射敏感性胚胎的正常发育。辐射致畸效应可因胚胎发育阶段不同而异： 受精卵（配子）植入前后受照射，胚胎死亡或 不能植入； 器官形成期受照，主要器官发育异常，畸形； 胎儿期受照

10、，出生后生长发育障碍和畸形，随机性效应发生的概率增高。 第三节 内照射随机性效应 体细胞突变能导致细胞恶性转化，辐射致癌（radiation carcinogenesis）生殖细胞突变，则可使后代发生遗传性疾病，即遗传效应（hereditary effects） 。 一、辐射致癌效应 1.放射性核素内照射的致癌效应已被人群辐射流行病学、动物实验和体外诱发细胞恶性转化研究所证实:226Ra发光涂科作业工人及接受226Ra治疗病人发生的骨骼恶性肿瘤；接受224Ra治疗强直性脊椎炎及关节炎病人发生的骨肉瘤；早年接受钍造影剂检查后病人发生的各种肿瘤；铀矿工吸入氡及其子体发生的肺癌；临床治疗用131I病

11、人发生的甲状腺癌；居室氡所致的肺癌，受氢弹爆炸裂片碘内污染的马绍尔群岛的居民，切尔诺贝利核电站事故周围居民的甲状腺癌 一、内照射致癌效应病理:放射性核素内照射诱发的肿瘤，多是上皮组织的各种癌，间叶组织的肉瘤和造血组织的白血病（leukemia);部位:内照射诱发肿瘤与核素滞留部位具有一致性，如骨骼和肺肿癌;与化学致瘤相比具有多发性和广谱性; 潜伏期（latency）长短受剂量等多种因素影响; 内照射致癌机理辐射致癌的机理比较复杂。一般肿瘤的发生经历始动（initiation）、促进（promotion）和发展（progression）等多阶段过程。始动为快速不可逆的过程，而促进是长时间发生作用

12、并可逆转的过程。辐射致癌的机理体细胞突变学说（somatic cell mutation theory）： DNA断裂或重组，形成新的异常序列或结构，使体细胞发生基因突变的染色体畸变，最终导致细胞的恶性转化。辐射诱发细胞内原癌基因激活，抑癌基因失活和参与细胞周期调节的重要基因（ras, prb, p53, p21，p16等）表达失衡，在辐射致癌中起重要作用。病毒激活，免疫功能低下和免疫监视失衡，内分泌失调等均可能在辐射致癌中起一定作用。 影响内照射致癌效应的因素 最主要的是器官或组织辐射敏感性，吸收剂量和剂量率。 吸收剂量：在一定剂量范围内肿癌的发生率随剂量增大而增加，可能有阈剂量。剂量率：低

13、LET辐射内照射诱发肿瘤概率随剂量率降低而相应地减少，低至一定程度则不发生；剂量率不同，诱发的肿瘤类型也有差别。高LEL的粒子致癌概率不随剂量率的降低而减少，这与粒子损伤难以修复、剂量率降低对杀死效应减少而恶性转化概率增多有关。高LET辐射（，中子）与低LET辐射（r、）比较，单位剂量诱发癌瘤的概率更高。 影响内照射致癌效应的因素Dm：骨髓的平均剂量； Ds：骨表面下010mm范围的平均剂量； Db：骨平均剂量； Dm/Db和Ds/Db：分别表示两个骨组织靶部位的平均剂量因子；VDm/Db和VDs/Db分别表示体积分布型放射性核素所致两个靶部位的平均剂量因子，SDm/Db和SDs/Db分别表示

14、表面分布型放射性核素两个靶部位的平均剂量因子。 影响内照射致癌效应的因素亲骨型辐射源，在相同骨平均剂量下，无论是表面（171Tm、143Pr、90Y）或体积分布（45Ca、90Sr、32P）型核素，其骨表面及骨内膜平均剂量总是高于骨髓腔，故诱发骨肉瘤高于白血病。亲骨性辐射源更如此。239Pu平均剂量及平均剂量因子显著地高于226Ra（表4-5），故 239Pu诱发骨肉瘤高于226Ra； 239Pu诱发骨肉瘤多于白血病。 影响内照射致癌效应的因素氡致肺癌靶细胞是叶支气管和段支气管基底细胞；微剂量学（microdosimetry）:根据放射性核素在特定器官或组织中的微观分布模型，测定或计算辐射在数

15、微米范围的靶细胞、细胞组分及生物大分子上的能量损失及沉积规律，以有关微剂量学参数更准确地描述与解释辐射所致的生物效应。 影响内照射致癌效应的因素线能Y是单次能量沉积事件授予某一体积的能量除以该体积的平均弦长L所得的商，即Y=/L，单位为J、m-1，常用单位为Kev.m-1。比能Z是辐射授予某体积的能量除以该体积的质量m所得商，即Z=/m，单位为Gy。 二 、遗传效应（hereditary or genetic effects） 遗传效应：受照射者生殖细胞遗传物质的突变导致受照者后裔蒙受的危害效应。遗传 物质的突变，包括基因突变和染色体畸变。基因突变（genic mutation）：DNA碱基顺

16、序中基因位点的改变，又称为点突变（point mutation）。基因突变有显性和隐性之分，前者在子一代即可出现，后者则在子二代后方可能出现。 基因突变受精卵异常，胚胎早期死亡，即显性致死突变（dominant lethal mutation）率明显增高。初级精母细胞比精原细胞和精细胞对氚更敏感。 生殖细胞染色体畸变 生殖细胞染色体对电离辐射有高度的敏感性。睾丸精原细胞染色体的损伤效应是一项很有意义的指标。最有遗传意义的是稳定性畸变，主要为初级精母细胞染色体相互易位（chromosomal translocation）易位频率与剂量相关，易位类型以链状四价体为主。常染色体二价体及性染色体分离率

17、较高（表4-6）肿瘤发生率显著增高。 三、随机性效应的辐射危害评估 辐射危害（detriment）包括：全部致死性癌症的发生概率；致死性癌症的预期寿命损失；非致死性癌症的发生概率；全部后代严重遗传性疾病的发生概率与寿命损失。根据这些资料，估算单位辐射量造成的总集危害（aggregated detriment）, 为辐射防护剂量限值的确定和组织器官的权重因子提供生物学依据。 三、随机性效应的辐射危害评估辐射危害的评价对象，是全人群尤其是长期受低剂量/率照射的职业工作人群所发生的致癌效应和遗传效应。评估指标：辐射致癌效应是人类受低剂量照射引起的唯一得到确认的致命性健康危害，是确定人类辐射防护限值的

18、重要指标。三、随机性效应的辐射危害评估危险（risk）是指特定个人接受特定剂量照射所诱发的特定效应概率。危害是考虑效应发生的概率，也考虑其严重程度；危害的健康影响包括随机性效应和确定性效应。单位照射剂量诱发的危险称为概率系数或危险系数（risk coefficient） 三、随机性效应辐射危害评估绝对危险（absolute risk， AR）：是一定剂量照射引起某种癌症的超额发生率，亦即癌症概率的增加额，由受照射和未受照射人群发生率之差，或观察数（observed cases）与预期数（expected cases）之差（O-E=K）得出，故又称超额绝对危险（excess absolute r

19、isk， EAR）。EAR系数为单位剂量增加的例数，用（10-6人年 SV）-1，即每百万人每年每SV（或Gy）增加例数表示。三、随机性效应辐射危害评估相对危险（relative risk, RR）：是受照射和未受照射人群癌症发生率（或死亡率）之比或观察数与预期数之比（O/E=RR），单位剂量照射引起的相对危险增加额（RR-1），故又称超额相对危险（excess relative risk， ERR）ERR系数为单位剂量增加的%（SV-1，或Gy-1）。根据使用目的选用EAR和ERR。 RR和ERR是相对值，便于揭示和评价辐射致癌的因果关系。假若因果关系已经被确认，为确定辐射防护方案则宜使用E

20、AR，以使给出不同剂量照射后癌症增加的绝对值。 随机性效应总危害的概率系数 表4-8 ICRP-60建议出的随机效应概率系数（10-2Sy-1）受照射人群 致死癌症 非致死癌症 严重遗传效应 总计成年职业工作者 4.0 0.8 0.8 5.6整个人群 5.0 1.0 1.3 7.3三、随机性效应辐射危害评估评估的内容P72图4-3 危险评价内容和危险度管理示意图: 1、危险的定性评价 2、危险的定量评价:剂量效应评价, 接触水平评价 3、危险系数的确定 第四节 辐射致癌的剂量效应与时间响应模型 剂量效应模型（dose-effect model):是描述效应对剂量依赖关系的数学模式。线性模型（l

21、inear model):假设超额癌症概率正比于靶器官（组织）所吸收的剂量 ,表示效应是剂量的线性函数, E=a+bD P73图4-4a高LET辐射、低剂量率辐照可出现此种模型。低LET照射诱发甲状腺癌和女性乳腺癌的概率符合此线性模型。高LET辐射所致肺癌、骨癌近似线性模型。ICRP所制订的剂值限值，是以线性无阈模型为基础的。一、剂量效应模型 平方模型（quadratie model):表示辐射致癌概率与靶器官（组织）受照剂量的平方成正比。E=a D2 图4-b 高LET辐射、高剂量率照射时出现此种模型。但一般认为用它预测低剂量及低剂量率照射诱发癌症的概率要比其它模型偏低，用于实验研究和流行病

22、学调查资料的分析不甚适宜。剂量效应模型 线性平方模型（linear-quadratics model）：低剂量时线性项为主，高剂量时以平方项为主。E=aD+b D2 图4-4 c在低LET、低剂量率照射所诱发的癌症概率符合此模型。用来描述低LET引起的除甲状腺癌和乳腺癌之外的其它各种癌症的剂量效应关系。 剂量效应模型 S曲线模型（S curve model） 此模型常在低LET、高剂量率照射时出现。 E=（aD+bD2）e-KD （图4-4d ）低剂量时aD项起主要作用；高剂量时bD2项起主要作用，曲线转陡上升；剂量再高时，由于细胞死亡或失去分裂增殖功能，效应反而降低，此时指数项e-KD起主导

23、作用。 剂量效应模型 低剂量刺激效应（hormesis）模型：是以剂量的负值直线项和平方项之和表示，即E = -aD+bD2，显示低剂量照射时，癌症概率比预期值低。以此来解释高本底地区居民长期受低剂量/率照射，其肿瘤发生率反而低于对照人群的现象。量效模型对辐射危险系数的影响 从高、中剂量照射的结果外推低剂量辐照的危险概率时，所采用的量效模型不同，其估计值相差甚大，表4-9： 低LET0.1Gy照射致全部癌症超额死亡率估计值（例数/104人. Gy） 量效模型 AB RR RR/AR 超额例数 超额死亡率 超额例数 超额死亡率 线性型 1671 1.02 5014 3.06 3.00 线性平方型

24、 766 0.47 2255 1.38 2.94 平方型 95 0.06 276 0.17 2.91注：癌症自然死亡率为163800 x10-6终生二、时间响应模型（Time response model） 为了预测观察期外的危险，了解辐照后癌症发生的时间性特征，需要建立辐射致癌的时间响应模型时间响应模型就是描述接受照射后至出现癌瘤的时间间隔（即潜伏期）和其概率的分布，并对观察截止后继续发生的危险进行预测，故又称为癌症危险的预测模型。 时间响应模型绝对危险（AR）预测模型又称相加（additive）预测模型： 假定经过最短潜伏期，在其后癌症表达期间内癌症增加的例数即超额数（excess,即观察

25、数预期数）保持恒定，不随年龄和随访时间及基线值（本底值）而变化。该人群发生的全部癌症的相加预值等于根据EAR（超额绝对危险）得到的增加值与基线值之和。 时间响应模型相对危险（RR）预测模型又称相乘（multiplicative）预测模型： 假定观察值/预期值是恒定的，预期值等于RR系数与其基线值的乘积，癌症发生数随年龄而增加，其幅度与正常人群中该种癌症随年龄而变化的幅度成正比。时间响应模型1988年UNSCEAR报告和1999年BEIR报告则主要用相乘预测模型。因为它更能反映多数癌症发生的时相特征。美国NIH建立的辐射致癌病因概率（PC）表，对白血病和骨癌之外的其它癌一律采用相乘预测模型。目前

26、认为相乘预测模型最符合流行病学观察结果。 第五节 随机性效应危险系数一、辐射致癌的危险系数 表4-10 低LET高剂量率照射器官吸收剂量1Gy时1000名日本人的癌症终生危险预测值 ; P76表4-11 低LET高剂量率照射1Gy 1000人的各器官癌症导致的终生超额死亡率值（年龄平均危险系数）; P77表4-12 放射性核素内照射对人致癌的危险系数估计值（例数/104人Gy）; P77表4-13 ICRP-60（1991）建议中给出的各器官或组织的致癌概率; P78年龄和性别对辐射致癌危险系数的影响 危险系数随年龄的增大而减小（白血病例外）；乳腺癌的增加仅发生于女性。辐射致肺癌的机率男性显著

27、地高于女性，不排除男女吸烟程度的差别。美国调查资料表明，甲状腺受照剂量在0.0615Gy范围内，每万人中发生甲状腺癌的例数，女性明显高于男性 病因概率法 病因概率（probability of causation ,PC）：是指先前受到一定剂量照射后诱发的某种癌症归因于照射概率的问题，利用PC对癌症的辐射病因进行定量判断。辐射诱发的癌症与一般人群发生的同种癌症的临床、病理学特征相同；1985年NIH编制了放射流行病学表（简称PC表）病因概率法根据Bayes统计学原理，已发生事件的某原因X的后验概率P等于引起该事件原因X的先验概率Px 与导致该事件的所有先验概率总和之比。Py是Px之外的引起该事

28、件的全部其它原因的先验概率。 P = Px /（Px+Py） 说明我们可以利用流行病学得到的危险系数即先验概率，计算先前受一定剂量照射发生特定癌症的后验概率，即病因概率（PC）。为便于计算，通常用相对危险超额值R求得PC，即 PC = R /（1+R） 病因概率法R = F T K F = F（D）： F为照射因子，是吸收剂量D的函数。 甲状腺癌和乳腺癌符合线性剂量效应模型，故F=D，白血病符合线性平方模型，F=D+D2/116。D为靶器官平均吸收剂量，单位为cGy。 慢性照射时应给出受照期间历年的年平均吸收剂量。氡子体F用WLM表示，给出历年累积WLM值。氡子体兼有射线照射，可按6cGy=1

29、WLM，把照射剂量转换成WLM，与氡子体累积WLM相加 病因概率法R = F T KT = Y(y)： T为潜伏期校正系数，是受照射y年后被诊断的可能性。对实体癌，当受照后0-4年诊断时T = O； 5-9年时T依次为0.074，0.025g, 0.500, 0.741, 0.962; 10年以上时T = 1.0。对白血病T还与受照时年龄AI有关，T（AI，y）可以NIH编制的辐射流行病表（PC表）查得。 病因概率法R = F T K K=K（AI，S）： K是性别S受照时年龄AI情况下发生癌症的相对危险超额系数。当F=1、T=1时，K=R。白血病和骨内癌的K值还与癌症被诊断年龄A2有关。K（A1，A2，S）按下式算出： K = E / IE = E（A1，S）可从PC表查得，即性别S在