经典未过时-卡培他滨晚期乳腺癌关键研究的意义

1、 1 仅供内部商业团队人员培训使用经典未过时-卡培他滨晚期乳腺癌关键注册研究解析段琼文NP-XLD-2015.12-001 Valid Until 2017.12 2 仅供内部商业团队人员培训使用声明本幻灯可能涉及未在中国批准的处方信息，仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患

2、者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解）或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6 个月内复发。贝伐珠单抗在中国并无乳腺癌适应症。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用。如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官（MIO）：C择7 3 仅供内部商业团队人员培训使用主要内容HER2阴性晚期乳腺癌化疗方案卡培他滨MBC关键注册研究的解析卡培他滨相关手足综合症的管理 4 仅供内部商业团队人员培训使用晚期乳腺癌患者化疗适应证HR阴性有症状内脏转移HR阳性但三线以上内分泌治疗失败的中国晚期乳腺癌诊治专家共识（2015版） 5 仅供内部商业团队人员培

3、训使用靶向治疗药物在HER2-MBC的尝试：贝伐珠单抗研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS (月)5.89.2PFS HR0.480.670.690.64PFS P值0.00010.001d0.00020.0001进展风险 52% 33% 31% 36%ORR (%)2250466424353851ORR P值0.0001 1.5 UNL ALT，AST，ALP 5 UNL 血清胆红素 1 UNLOShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2

4、002;20:281223 23 仅供内部商业团队人员培训使用研究评估基线评估项目： 治疗开始2周内做心电图, 胸片，骨扫描，肿瘤评估 ，治疗开始7天内评估生命体征，Karnofsky体力状态评分，血常规，血生化，尿常规肿瘤评估：WHO标准，6 周 一次，48周后12周一次，以及停药的2周内。首次有反应的患者需在4周后确认疗效OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 24 仅供内部商业团队人员培训使用统计学考虑假设T组中位TTP为4.5个月， XT组延长6周，=0.05，Power=80%，需要454例可评估病例，假设10%的脱落率，

5、需要入组500例患者假设ORR从45%提高到60%，454例可评估病例，可以达到90%的PowerOShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 25 仅供内部商业团队人员培训使用患者基线特征 16个国家75个中心入组511例患者XT(n=255)T(n=256)中位年龄, (范围)52 (2679)51 (2575)诊断至入组的时间 (月)2928中位KPS (%) (范围)90 (70100)90 (70100)ER/PgR阳性 (%)3942转移部位 (%)淋巴结/骨肝/肺47 / 4245 / 3749 / 4648 / 39转移部

6、位数目 (%) 1 / 2 / 313 / 22 / 6411 / 21 / 69OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 26 仅供内部商业团队人员培训使用既往治疗情况既往治疗 (%)XT(n=255)T(n=256)蒽环类药物100100烷化物 93 925-FU 77 74紫杉醇 10 9几线治疗 一线二线三线 35 48 17 31 53 16*OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223蒽环类治疗失败，多发肝/肺/淋巴结转移，体能评分较好的患者 27 仅供内部商业团队人

7、员培训使用XT显著延长至疾病进展时间疾病进展风险下降35%OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 28 仅供内部商业团队人员培训使用XT显著延长总生存时间死亡风险下降23%OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 29 仅供内部商业团队人员培训使用两组后续治疗相似研究后治疗XTT手术（%）74放疗（%）3030内分泌（%）3027化疗（%）7063长春瑞滨3126蒽环（%）10115-FU（%）2023多西他赛（%）207卡培他滨（%）317曲妥珠单抗（%）99 30 仅供

8、内部商业团队人员培训使用XT组显著提高客观缓解率OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.*WHO标准XT (n=255)% (95%CI)T (n=256)% (95%CI)P值确认的ORR* 42 (3648) 30 (2436)0.006 CR5 (2-8)4 (2-7) SD 38 (3244) 44 (3850) PD11 (715) 20 (1525) 31 仅供内部商业团队人员培训使用安全性：3/4级不良事件OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.*4级不适用

9、；HFS = 手足综合症患者 (%)口腔炎50403020100腹泻HFS*恶心乏力/虚弱中性粒细胞减少性发热X1,250T75 (n=251)T100 (n=255)3级4级3级4级24%17%14%16%14% 32 仅供内部商业团队人员培训使用XT：减量后毒性减少Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.报告不良事件的周期数第二及后续周期的剂量足量：X1,250 BIDT75(共670周期)减量：X950 BIDT55(共405周期)腹泻口腔炎手足综合征中性粒细胞减少性发热 33 仅供内部商业团队人员培训使用XT剂量减少不影响OSLeonard

10、 R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985. 34 仅供内部商业团队人员培训使用XT：对生活质量没有负面影响OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.80706050400总体健康状况0612182430364248时间 (周)XTT 35 仅供内部商业团队人员培训使用讨论在多西他赛基础上加入卡培他滨降低了23%的死亡风险，延长3个月生存期，生存优势在早期就已显示出并贯穿整个研究随访期多西他赛单药组的OS 11.5个月与其他的三期临床研究结果相似（OS在9-12个月之间），ORR 达到30%也与之前的三期临

11、床研究结果一致，单药多西他赛是一个高抗肿瘤活性的方案，没有其他研究证明其他方案较单药多西他赛治疗MBC有生存优势两组患者研究结束后使用后续化疗的比例相似（70%，63%），联合组多西他赛剂量减少到75mg/m2，之前并未显示足剂量多西他赛会增加死亡风险，因此XT组较T组的生存优势得益于卡培他滨联合组的不良反应可控，较多发生手足综合症和胃肠道反应，与已知安全性一致，单药多西他赛组较多发生肌肉痛，关节痛，粒细胞减少性发热值得注意的是从QOL调查问卷结果联合组增加的手足综合症和胃肠道反应没有较单药组降低生活质量 36 仅供内部商业团队人员培训使用卡培他滨MBC关键注册研究小结 卡培他滨联合多西他赛较

12、多西他赛单药有显著生存获益 对于下列患者，卡培他滨联合多西他赛是一个重要的选择 蒽环治疗失败 疾病进展迅速 内脏转移 体能状态好 卡培他滨联合多西他赛不良反应可控对生活质量无负面影响 37 仅供内部商业团队人员培训使用卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效1. Mavroudis D, et al. Ann Oncol. 2010;21(1):48-54.2. Lck HJ, et al. Breast Cancer Res Treat. 2013;139(3):779-87.研究11研究22治疗卡培他滨+多西他赛表柔比星+多西他赛卡培他滨+紫杉醇表柔比星+紫杉醇人

13、数136136170170ORR%52.9% 51.5%47%42%P值0.8080.351TTP中位值(月)11.010.6P值0.735PFS中位值(月)10.49.2P值或HRHR: 1.01295 %CI 0.7851.304OS中位值(月)35.737.622.026.1P值或HR0.744HR: 1.02795 % CI 0.7401.424卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP、PFS和OS方面均无显著差异ORR：有效率；TTP：进展时间；PFS：无进展生存期；OS：总生存期 38 仅供内部商业团队人员培训使用AB-01：晚期一线EP方案较EC方

14、案无疗效优势晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2Q3w， 6 周期EC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2Q3w， 6周期主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性RLangley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.1996-1999比例时间（月）HR=1.0795% CI, 0.92 to 1.24p=0.41比例时间（月）HR=1.0295% CI，0.87 to 1.19P=0.8mPFS(月月)1年年PFSEP716%EC7.120%mOS (月月)

15、2年年OSEP1326%EC1427% 39 仅供内部商业团队人员培训使用综合其它几项类似研究的结果晚期乳腺癌蒽环+紫杉方案未较EC/FAC显示出生存优势OSPFSLangley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. 40 仅供内部商业团队人员培训使用AB-01：EP vs EC 安全性EPEC3/4级AE患者数%患者数%P脱发23871204620.02感染451336110.09恶心/呕吐331042130.60疼痛461438110.02粘膜炎206820.0006神经毒165310.0001EP在晚期一线较EC方案没有疗效优势，增加了

16、毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的场合Langley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. 41 仅供内部商业团队人员培训使用卡培他滨联合多西他赛与多西他赛联合吉西他滨一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效1. Chan S, et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1753-60.2. Seidman AD, et al. Ann Oncol. 2011 May;22(5):1094-101. .研究11研究22治疗卡培他滨+多西他赛吉西他滨+多西他赛卡培他滨+多西他赛 ( 进展后交叉单药吉西他

17、滨）吉西他滨+多西他赛（进展后交叉单药卡培他滨）人数152153236239ORR%32% 32%40.8%34.8%P值0.930.216TTP中位值(月)9.38.9(不含交叉后）P值0.385PFS中位值(月)7.988.05P值或HR0.121OS中位值(月)21.4519.2923.323P值或HR0.9830.785卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均无显著差异ORR：有效率；TTP：进展时间；PFS：无进展生存期；OS：总生存期 42 仅供内部商业团队人员培训使用GTX vs. XTG ：XT组的骨髓抑制发生率显著低于

18、GT组Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).*P0.0013/4 级不良事件(%)100806040200中性粒细胞减少血小板减少白细胞减少贫血中性粒细胞减少性发热*XT (n=226)GT (n=237)76.4%30.5%28.7%7.5%8.0%0.0% 43 仅供内部商业团队人员培训使用小结卡培他滨联合多西他赛是蒽环治疗失败，疾病进展迅速，内脏转移，体能状态好MBC患者的重要选择卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效EP在晚期一线没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚

19、期一线方案用于临床试验以外的场合卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均无显著差异，卡培他滨联合多西他赛骨髓抑制发生率显著低于吉西他滨联合多西他赛 44 仅供内部商业团队人员培训使用主要内容HER2阴性晚期乳腺癌化疗方案卡培他滨MBC关键注册研究的解析卡培他滨相关手足综合症的管理 45 仅供内部商业团队人员培训使用卡培他滨相关手足综合症发生率 关键注册研究联合组HFS发生率65%，3级HFS发生率24% 46 仅供内部商业团队人员培训使用卡培他滨引起HFS的可能机制卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚：观点1：认为是5-fu的代谢产物而

20、非5-fu本身导致观点2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加观点3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因观点4：认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关观点5：基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶(COX-2)过表达有关。JCancer Invest，2002，20(1)：310Eur J Oncol Nurs，2004，8(Suppl 1)：s31-40J Oncol Pharm Pr

21、actice，2006，12(3)：131-141J ClinPharmaeokinet，2006，45(6)：567592J Cancer Res Clin Oncol ,2010 47 仅供内部商业团队人员培训使用分级标准 NCI分级标准 WHO分级标准 加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准 48 仅供内部商业团队人员培训使用NCI分级标准分级定义图示1级轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑）伴感觉异常（如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动2级如前皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常活动；皮肤表面完整3级溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活；明显组织破坏（如脱屑、水疱、出血、水

22、肿 ） Nagore, E, et al. American Journal of Clinical Dermatology ,2000;1: 225234. 49 仅供内部商业团队人员培训使用分级定义定义1级手足感觉迟钝感觉异常，麻刺感；可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。麻木、感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和/或红斑，不影响日常生活。2级持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。痛性肿胀和/或红斑，影响日常生活。3级掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学表皮见孤立坏死的角质细胞。湿性脱屑、溃疡、水疱和/或疼痛，无法进行日常生活4级脱屑，溃疡，水疱，剧烈疼

23、痛，可见水疱，组织学示表皮完全坏死。Blum.J.L,et al. Journal of Clinical Oncology, 1999;17:485-493.http:/ 50 仅供内部商业团队人员培训使用 单变量多变量*终点时依变量危险比(95% CI)p值危险比(95% CI)p值 PFS HFS (是 vs 否) 0.577 (0.431, 0.772) 0.0002 0.558 (0.409, 0.760) 0.0002 HFS 1级 0.639 (0.440, 0.927) 0.0184 0.536 (0.350, 0.821) 0.0042 HFS 2级 0.481 (0.321

24、, 0.720) 0.0004 0.487 (0.320, 0.741) 0.0008 HFS 3级 0.641 (0.411, 0.999) 0.0495 0.740 (0.466, 1.178) 0.2043 OS HFS（是 vs.否) 0.417 (0.273, 0.637) 0.0001 0.436 (0.285, 0.666) 0.0001 HFS 1级0.568 (0.334, 0.968)0.03750.548 (0.322, 0.934)0.0270 HFS 2级0.417 (0.227, 0.765)0.00480.448 (0.243, 0.824)0.0098 HFS

25、3级0.220 (0.093, 0.520)0.00060.247 (0.104, 0.586)0.0015TURANDOT试验的亚组分析：Cox比例风险分析手足综合症的发生与疗效的关系无进展生存时间和总生存时间的无进展生存时间和总生存时间的Cox比例风险模型比例风险模型(手足综合症：时依协变量手足综合症：时依协变量)*多变量模型的重要基线因子：所有模型中的ECOG评分(0 对比 1-2)、两个总生存时间模型中的雌激素受体/孕激素受体状态(任何阳性 对比 其他) 不论是否考虑手足综合症分级，手足综合症的发展均与无进展生存时间和总生存时间的延长有强烈的相关性(单变量分析) 在患手足综合症的患者中

26、，进展或死亡的风险降低超过40%(在多变量分析中危险比为0.56)，而总生存时间的风险降低超过55%(在多变量分析中危险比为0.44) 总生存时间的风险下降度随手足综合症等级的增高而增高1. Lang et al, Lancet Oncol 2013 51 仅供内部商业团队人员培训使用在研究治疗前3个月内患有手足综合症的92例患者中，界标之后的中位无进展生存时间为10个月(95% CI 6.2-13.4个月)，而在前3个月期间未患有手足综合症的123例患者中，该值为6.2个月(95% CI 5.0-8.3个月)(双边log-rank检验，P=0.0026)早期发生HFS患者较无早期HFS有更好

27、的无进展生存时间无进展生存比例，%早期HFS(N=92) 无早期HFS(N=123事件，n(%)中位值，月风险比(95%CI)早期HFS(N=92) 无早期HFS(N=123月风险患者1. Lang et al, Lancet Oncol 20132. Zielinski C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-6-10. 52 仅供内部商业团队人员培训使用卡培他滨相关手足综合症的管理 根据级别暂停和调整剂量 药物治疗 局部护理 53 仅供内部商业团队人员培训使用NCIC不良反应分级治疗过程中下一疗程剂量调整（%起始剂量）1级维持原剂量维持原剂量2级 第一次出现暂停

28、用药，直至恢复到0-1级100% 第二次出现暂停用药，直至恢复到0-1级75% 第三次出现暂停用药，直至恢复到0-1级50% 第四次出现永久中止治疗3级 第一次出现暂停用药，直至恢复到0-1级75% 第二次出现暂停用药，直至恢复到0-1级50% 第三次出现永久中止治疗4级 第一次出现永久中止治疗或 若医师认为继续治疗对患者最有利，则暂停用药，直至缓解到0-1级后继续治疗50%卡培他滨剂量调整方案希罗达中文说明书 54 仅供内部商业团队人员培训使用化疗引起的手足综合征药物治疗和物理治疗局部防护嘱患者外出时穿长衣长裤，避免日光直接照射；穿戴宽松的鞋袜、手套以避免手足的频繁摩擦和过度受压并避免进行较重的体力劳动和激烈的运动；避免接触洗衣粉、肥皂等化学洗涤剂及过冷过热、尖锐或刺激性物品，减少手足皮肤损伤的机会。物理治疗指导患者采用温水浸泡和洗浴，禁忌遇冷，要注意保暖、防冻。局部用药局部使用护肤露和润肤剂，尿素软膏，或涂凡士林或用凡士林纱布，或涂湿润烧伤膏，有助于减轻症状。全身用药（