专题七前药原理与新药设计

1、专题七前药原理与新药设计第一节 前药及其设计的概述n前药的概念最早由Albert于1958年提出：“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。n但是这个定义过于广泛，既包括一些天然存在的前药（如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用），又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药。现代前药的概念n前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。n前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的特征n原药与载体一般以共价键连接n前药可在体内断裂形成原药，为可逆

2、性或生物可逆性药物n前药应无活性或活性低于原药n前药与载体分子应无毒性n前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药与药物制剂的区别：n药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。n而前药相对于母药来讲是一个具有新化学结构的分子前药设计原则n前药设计原理是指为改善药物分子（通常称为母药）在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药n前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用n前药

3、设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的“障碍”。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药前药设计的3个步骤：1.明确前药设计需克服的主要问题2.确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质3.选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药前药设计的目的和作用n提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性n改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程n可延长药物作用时间n改善药物的吸收，提高生物利用度n降低毒副作用n提高药物的化学稳定性n可

4、增加水溶性n改善药物的不良气味n消除特殊味道及不适应的制剂性质等多种目的前药设计的方法n在进行前药设计时应考虑的核心问题是：1.母药能否从前药分子中释放？2.在什么时候和什么部位以何种速度释放？3.释放的量n主要方法前药的分类n载体前药n生物前体药物n协同前药（挛药）第二节 载体前药的设计载体前药： 是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性。运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子小分子载体前药 羧酸酯前药 甘油酯前药酯类前药 氨基酸酯前药 磷酸酯前药 磺酸酯前药 羧基类药物酰胺化酰

5、胺类前药 胺类药物酰化 磺胺类药物酰化 酯类前药n含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酯酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛1.羧酸酯前药n醇、烯醇和酚羟基类药物经酯化合成羧酸酯前药n羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药n戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高35倍，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹的一线药物n依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响口服。依那普利酸经单酯化反应生成单乙酯前药依那普利，增加脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂2. 甘油酯前

6、药n羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药n口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酯酯化成棕榈酸甘油酯前药（有利于靶向传输），以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长3.氨基酸酯前药n氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药4.磷酸酯前药n醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药n抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了5.磺酸酯前药n醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药nN-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磺酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持

7、续长久的支气管活性，且该药优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏，产生支气管作用后，其生物转化也不会伴有对心脏和血管的作用酰胺类前药 羧基类药物酰胺化n酰胺类前药 胺类药物酰化 磺胺类药物酰化1.羧酸基类药物经酰胺化得到酰胺前药n维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N,N-二甲基乳清酰胺前药在体内转变为活性药物乳清酸2.胺类药物经酰化得酰胺前药n多巴胺具有兴奋-受体的作用，也具有一定兴奋-受体的作用，是一较好的抗休克药。但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用时间延长3.磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药n磺胺二甲异噁唑是降糖

8、和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基，其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久双前药n前药分子设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一，但是，也同时发现一些问题：*根据特异性靶位裂解机制（如酶活性）设计的前药，往往达不到靶位组织而失效*为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而不能应用等n为克服上述缺点，改善药物性质，采用串联潜伏化设计双前药*将在特异部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其转运性能，制成在体内具有良好转运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药*同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性n一般思路：使体外足够稳

9、定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效1.双酯双前药n含酚羟基的药物由于“首关效应”，口服时一般疗效较差，曾制成相应的酯以克服，但效果不理想，因为这类酯在粘膜细胞中易被分解n特布他林制成双酯双前药D2438，降低首关效应。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于5min，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1hn双前药D2438中特戊酰氧酯基先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林第三节 基团变化在药物设计中 的作用n合环开环作用n大基团引入、去除和置换合环和开环n合环使构象

10、固定，影响药效学性质n药效不变n药效增强n药效降低n产生新药效n改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环氧 氟 沙 星 Ofloxacin培 氟 沙 星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强作用增强合环和开环OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定 Oxeladin喷托维林 Pentoxyverine止咳合环和开环CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬美曲秦 Phenmetrazine食欲抑制剂合环和开环Cycloguanil (antimalarial)Proguanil (antimalarial)NHNHN

11、HClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍氯胍前药前药环氯胍环氯胍大基团的引入、去除或置换n引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转n在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位n将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用n引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine 苯海拉明HistamineCHOCH2CH2N(CH

12、3)2HNNNH2引入大基团往往造成生物活性很大变化Propranolol 普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte 莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位OxacillinM ethicillin,NOCH3OCH3OCH3R =NSCH3CH3COOHHNORO甲 氧 西 林苯 唑 西 林将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine 托 利 卡 因Butanilicaine 丁 氯 卡 因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine 利 多 卡 因中枢积蓄致惊中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用ClSO2NHCNHC3H7OH3CSO2NHCNHC4H9OChlorpropamide 氯 磺 丙 脲 t1/2=33hTolbutamide 甲 磺 丁 脲 t1/2=5.5h引入极性或离子性基团，可限