有机合成课件——Chapter3分子的拆开

1、Sichuan UniversityChaper 3 分子的拆开分子的拆开2本章教学计划本章教学计划3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点3.3 醇的拆开醇的拆开3.4 羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和 ,不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开3.5 1,3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.6 1,5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开3.8 1,4和和1,6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.9 内酯的合成内酯的合成 例如：例如：碎片中需要有卤素基存在。碎片中需要有卤素基存在

2、。又如：又如： 碎片中都需要有羰基和碎片中都需要有羰基和-氢原子存在。氢原子存在。因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成骨架是梁，官能团是料骨架是梁，官能团是料考虑骨架形成时必须考虑官能团的变化考虑骨架形成时必须考虑官能团的变化R XR X+R RNaRCH2CHORCH2CHO+OH-RCH2CH(OH)CHRCHO所谓正确运用拆开法是指能够正确选择要切断的价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意拆开，这是因为回推时的“拆”，是为了合成时的 “连”， “拆拆”是手是手段，段，“合合” 是目的，是目的

3、，因此在下手 “拆” 之前必须 “胸有成竹”，就是有能使碎片连得上的本领，才可以下在此拆开的决心，为此要学 “拆” ，必须先学 “合”，能 “合” 才能 “拆”，这正是 “解铃还须系铃人” 。 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最最重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化，掌握了这点，就可以用于拆开。变化，掌握了这点，就可以用于拆开。例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则，才能将下述目标物拆开。 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点1. 在不

4、同部位将分子拆开，最大可能的简化：分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便能从中选出最合理的合成路线。 OHabaO+ CH3MgBrOHMgBr+CH3CHObMgBr+Ob优于a 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点2. 2. 考虑问题要全面，要具有合理的反应机理：考虑问题要全面，要具有合理的反应机理： 在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副反应。目标分子的切断部位就是合成时要连接的部位，也就是说：拆分了今后要用较好的反应将其连接起来。b b优于优于a a 3.2 分

5、子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 3. 3. 要在回推的适当阶段将分子拆开要在回推的适当阶段将分子拆开 为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标分子并这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目标分子标分子。 4. 4. 加入基团帮助拆开加入基团帮助拆开5. 5. 碳杂原子键先拆碳杂原子键先拆 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点3.3 醇的拆开醇的拆开醇的醇的羟基羟基是合成中是合成

6、中关键官能团关键官能团醇是醇是连接连接烃类化合物烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧酸以及衍生物等酸以及衍生物等羰基化合物羰基化合物的的桥梁桥梁v羟基羰基化合物可用羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应羟醛缩合反应来制备：来制备：氢原子的醛、酮，在氢原子的醛、酮，在稀酸或稀碱稀酸或稀碱的催化下，的催化下，缩合成缩合成羟基醛、酮。羟基醛、酮。稀酸稀酸催化机理：催化机理：3.4 -羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开Examples3.43.4 - -羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开H3CCHOH3CCHO+HCOHCH2CHOH3CHOH OHOHO

7、+OHCHOCHO+CH2Ov羟基醛、酮脱水得到羟基醛、酮脱水得到，不饱和醛、酮的不饱和醛、酮的切断。切断。, 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开R2R4R1OR3R1R2O+R4H2CR3O通过分子内的羟醛缩合的方法通过分子内的羟醛缩合的方法v 环状环状，不饱和酮不饱和酮v 五员、六员环酮更容易形成五员、六员环酮更容易形成v 温和条件下（通常是碱），羟醛缩合产生醇，在较激烈的反应温和条件下（通常是碱），羟醛缩合产生醇，在较激烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮条件下（酸或碱）则产生烯酮, 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开克莱森史密特（克莱森史密特（Claisen-Schm

8、idt）反）反应应?,-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开具有相当丙二酸反应性的亚甲基化合物的反应具有相当丙二酸反应性的亚甲基化合物的反应Why can the strong bases not be used?, 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开其它使其它使氢活化的方法氢活化的方法（含其它强吸电子基团）（含其它强吸电子基团）, 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断v相同酯间的缩合相同酯间的缩合v酯的分子内的缩合酯的分子内的缩合v不同酯间的缩合不同酯间的缩合v酮与酯缩合酮与酯缩合v酯与酯与RCN的缩合的缩合1. 相

9、同酯间的缩合相同酯间的缩合CH2CCOC2H5OH3COCH3COOC2H5CH2COOC2H5+2. 酯的分子内的缩合（酯的分子内的缩合（Dieckmann Condensation）3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断. 不同酯间的缩合不同酯间的缩合v两个不同的酯都有两个不同的酯都有氢，自缩合和交差缩合导氢，自缩合和交差缩合导致种产物，在合成上意义不大致种产物，在合成上意义不大v一个酯有一个酯有-氢，另一个没有氢，另一个没有-氢氢CO2CH2CH3CO2CH2CH3PhCO2CH2CH3Ph+COCH2CH3OPhBr +CO2CH2CH3CO2CH2CH3(Now it i

10、s OK) Catalysis!3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断v草酰乙酯受热，放除草酰乙酯受热，放除CO (脱去羧基脱去羧基)的特性在的特性在合成上有用合成上有用.v可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸类化合物酸类化合物.3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断Example ACOCOOCH2CH3OCH2CH3+CH3COCH2CH3OaCO2C2H5COCH2CO2CH2CH3bCH3COCH2CO2CH2CH3(Major)Selectivity?3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断Examp

11、le BC6H5CH2CO2C2H5COOC2H5COOC2H5C6H5CHCOOC2H5COCO2C2H5+C6H5CHCOOC2H5COOC2H5+CO175oCNaOC2H53.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断Example C3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断. 酮与酯缩合酮与酯缩合v 许多酮可用酯酰化为许多酮可用酯酰化为二酮或二酮或酮醛酮醛v CH3COCH2R型的酮中，型的酮中， 甲基甲基可被甲酸酯以外的所可被甲酸酯以外的所有酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化有酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化亚甲基。亚甲基。OHHOOHOAOHCOCHOOO+CHOOCH2CH

12、3v白屈菜酸的合成白屈菜酸的合成Synthetic RouteC2H5O2COC2H5C2H5OCO2C2H5OOOC2H5ONaC2H5O2CCO2C2H5OOOH2O, HClOHO2CCO2HO(76%79%)v某些可能的负离子片段的相对稳定性可以用来指导进某些可能的负离子片段的相对稳定性可以用来指导进行切断行切断3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断CH3H2CCCH3O+HCO2C2H5C2H5ONaCH3CCCH3OCHONaCH3CCH3OCHOCH3CCCH3OCHOH(不稳定)(稳定)v 各种各样的各种各样的甲基酮甲基酮可以用可以用甲酸甲酸酯和醇钠加以酯和醇钠加以

13、酰化酰化，产物理，产物理应为应为酮醛酮醛，但它们与，但它们与羟亚甲基酮羟亚甲基酮成为成为互变异构体互变异构体，并几乎完全以后一种形式存在。并几乎完全以后一种形式存在。Example: 3-甲基色酮的合成甲基色酮的合成OCH3CH3OHOHCH3OOHHOCH3OOH+HCO2C2H5OO. 酯与的缩合：生成酯与的缩合：生成KetonitrileCOOC2H5O传统方法，传统方法，-苯基乙酸乙酯不能由乙酰苯基乙酸乙酯不能由乙酰乙酸乙酯苯化得到乙酸乙酯苯化得到,现代呢？现代呢？Example 13.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断Ex

14、ample CNOH2SO4+H2OCO2HO加热OExample C2H5OC2H5OO+ CH3(CH2)6CNC2H5ONaCH3(CH2)5CHCO2C2H5CNExample OC2H5OOCNOCO2C2H5+CNA3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断v迈克尔加成（迈克尔加成（Michael Addition）v曼尼希反应（曼尼希反应（Manich Reaction）. 迈克尔加成（迈克尔加成（Michael Addition）CCCO+CH共轭加成CCCOHCCCH COCv含有活性氢的化合物在含有活性氢的化合物在,-不饱和羰基化合物上进不饱和羰基化合物上进行共轭加

15、成行共轭加成3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断PhPhOPhPhOCHOC2H5OOHv催化剂催化剂: 碱碱 (胺、醇钠、氢氧化钠等）胺、醇钠、氢氧化钠等）v提供活性氢的化合物：提供活性氢的化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、二元羧酸酯、酮、硝基、腈、砜乙酸乙酯、二元羧酸酯、酮、硝基、腈、砜v,-不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物： ,-不饱和醛、酮酯不饱和醛、酮酯以及以及,-不饱和腈、硝基、砜不饱和腈、硝基、砜3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断Michael Addition MechanismPhPhOHOC2H5PhPhOOH

16、PhPhOOC2H5O HPhPhOCHORROOabRROORROO+abCOC2H5OOOCO2C2H5O+O，二羰基化合物，二羰基化合物: 两个中间键之一进行切断两个中间键之一进行切断有时切断中只有一种是可能的有时切断中只有一种是可能的C2H5O2CCNPhOCNC2H5O2C+PhOPhCHO +OCNC2H5O2CPhO+CNC2H5O2C+ababPhCHOWhich one is better?有时我们必须在两种机理中选择合理的切断有时我们必须在两种机理中选择合理的切断逆合成分析：逆合成分析：3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断哪一种占主体？哪一种占主体？合成路线：

17、合成路线：3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断逆合成分析：逆合成分析：OOOCO2C2H5O+OO+CH2OOOOOCO2C2H5+3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断v含有活性氢的化合物与甲醛和脂肪族仲胺或伯胺缩含有活性氢的化合物与甲醛和脂肪族仲胺或伯胺缩合，导致其活泼氢原子被取代或未被取代的氨甲基合，导致其活泼氢原子被取代或未被取代的氨甲基的置换反应。的置换反应。Example 1. 曼尼希反应（曼尼希反应（Manich Reaction）3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断Example 2C6H5COCH3+(CH3)2NH微量HCl乙醇，回流

18、2hC6H5COCH2CH2N(CH3)2+(68%72%) CH2OExample 33.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断v羟基酸的切断羟基酸的切断v羟基酮的切断羟基酮的切断v，二醇的切断，二醇的切断. 羟基酸的切断羟基酸的切断基本方法：基本方法： 羟基酸最好以一个醛和羟基酸最好以一个醛和来制取。来制取。RHO+ CN-CHCNOHRNaOHH3+ORCO2HOH3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断逆合成分析：逆合成分析：3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断合成路线：合成路线：CO2C2H5CO2C2H5(

19、1)CH3CH2O-Na(2)Br(3) H3O+,加热CO2C2H5CH3CH2O-NaHCO2C2H5CO2C2H5CHO(1)CN-(2)水解COOHOHCOOH3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断逆合成分析：逆合成分析：PhOHOHOHPhC2H5O2COHOHCN - +OHCOHCHO+ CH2O3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断合成路线：合成路线：CHOCH2OK2CO3OHCOH(1)CN-(2)OH-/H2OHO2COHOH(1) CH3CH2OH/H+(2) 5PhMgBrPhOHOHOHPh3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断应用于氨

20、基酸的合成：应用于氨基酸的合成：RCHORCN-NHNH3RCNNH2RCOOHNH23.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断安息香缩合反应：安息香缩合反应：苯偶姻（苯偶姻（Benzoin）的合成）的合成CPhOHHCNBCPhOHCN-CPhOHCN-COPhPhPhOOHCNHPhPhOHO+ CN-3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断应用例子：应用例子：碱PhOO+PhOPhPhCrO3OHPhPhPhCH2MgBr+HCO2CH2CH3CrO3PhOHOPhOPhPhPhPh3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断. 羟基酮的切断羟基酮的切断OH C CNa

21、CCHR C CH+ H2OH2SO4Hg2+R C CH2OHR C CH3OOHTargetOHOOHCHO+HC CHExample 1Example 2OOOOHOHC COHOHO+ HC CHO+3. 3. ，二醇的切断，二醇的切断OH OHFGRWittig 反应v,二醇最好的方法是将烯烃用如二醇最好的方法是将烯烃用如OsO4, KMnO4等进行羟基化反应。等进行羟基化反应。v烯烃可以用反应制得。烯烃可以用反应制得。3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断Example 1PhOHOHFGRPhOPh3PPh3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断Example

22、2OOHHHHCO2CH3FGIHOHOHHCO2CH3FGRHHCO2CH3+CO2CH33.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断对称二醇可由游离基反应制取对称二醇可由游离基反应制取3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断()nCO2C2H5CO2C2H5Na二二甲甲苯苯CCHOHOOOH酮酮醇醇缩缩合合CO2C2H5CO2C2H5D-A+CO2C2H5CO2C2H5+()n酮醇缩合：二酯的分子内反应生成，二氧化的碳架。酮醇缩合：二酯的分子内反应生成，二氧化的碳架。3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断Example 1:3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物

23、的切断OOC2H5O2COCO2C2H5+BrOOExample 2:OC2H5OOO+BrCO2C2H5O+BrCO2C2H5OCO2C2H5CH3O-?3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断机理：机理：CH3O-HOC2H5BrOO+OC2H5OBrOC2H5-OBrOOCO2C2H5StrongWeak3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断ONR2R2NHH+OR2NHONR2H+H2ONR2NR2H-H+NR2H+解决办法：解决办法：采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核试剂的角色。一个有效办法就是将其变成烯胺试

24、剂的角色。一个有效办法就是将其变成烯胺3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断NR2ONR2R2NHH+ClCO2C2H5CO2C2H5H2OOCO2C2H5烯胺进攻活泼的烯胺进攻活泼的羰基卤代物，而不是羰基本身。羰基卤代物，而不是羰基本身。3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断Example 1:逆合成：逆合成：3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断合成路线：合成路线：3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断逆合成：逆合成：Example :3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断合成路线：合成路线：3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断逆合成：逆合成：Example :3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断合成路线：合成路线：3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断，二羰基化合物的切断，二羰基化合物的切断v利用环己烯断键成二酮利用环己烯断键成二酮vBirch还原还原OORRRR利用环己烯断键成二酮利用环己烯断键成二酮Example 1:逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：Example 2:逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：CO2HLi, NH3CO2HCH2CH2OH(1)Li/NH3(l)(2)