纳米给药系统的研究进展分析研究药学专业

1、纳米给药系统的研究进展【摘要】纳米晶体技术作为一种新的制剂方法，对改善难溶性药物溶解度和生物利用度有至关重要的作用。使得纳米晶体作为一种新的载药系统成为药剂学研究的热点之一。通过查阅相关文献，本文对纳米晶体技术的制备工艺、纳米给药系统的质量评价及其分类和存在的问题进行了综述，并对其未来的发展进行了展望。关键词：纳米晶体；制备技术；给药系统；生物利用度 Abstract Nanocrystal technology, as a new preparation method, plays an important role in improving the solubility and bioav

2、ailability of insoluble drugs. Nanocrystals, as a new drug delivery system, becoming one of the focus of pharmaceutics research. In this paper, the preparation methods of nanocrystalline technology, the quality evaluation, the classification and the existing problems of nanocrystalline drug delivery

3、 system are reviewed by reviewing literature, and prospect the future development of nanocrystal delivery systemKey words Nanocrystal,preparation technology , drug delivery system, bioavailability如何改善难溶性药物的溶解度和生物利用度是药剂学家们一直考虑的重点与难点1。据相关文献记载，由于高通量药物筛选而导致生物利用度无法达标的难溶性药物大约占40%，这在极大程度上妨碍了新药的发展与运用23。纳米药物

4、是由纳米技术与药学相结合，从而使药物的物理化学性质发生改变而衍生的。其分为两大类：一类是纳米载体型药物隶属载体型纳米药物制剂4-6，是指粒径在11000nm由药物与辅料组成的一种制剂，包括纳米粒、纳米脂质载体、纳米乳等。相较而言，该类制剂制备工艺麻烦，载药量小，不适用于药物组成多且用量要求大的药物。；另一类是纳米晶体药物( Nanocrystals) 是非载体型纳米晶体分散体系7-9，一般来说不需要加入其他载体材料。由于制剂技术的不断发展，药剂学家们开始发现在制备过程中添加一些新型药物辅料可以适用于制备各种纳米药物，为提高难溶性药物的生物利用度奠定了良好的基础如前体药物的设计、环糊精包裹、固体

5、分散体等技术1011。虽然这种方法解决了这一类药物的生物利用度低、溶解度差的问题，但由于该技术通常需要满足药物微粒有特定理化性质的条件，因此，这一技术并不适合大规模生产和工业化发展。就环糊精包裹而言药物分子必须满足具有适宜的粒径和形状的条件再能嵌入环糊精中，致使运用上述技术生产上市的产品很少。到目前为止，纳米晶体技术因其相较于其他方法来说具有独特的优势而在药物传递系统被广泛运用，同时，也成为了21世纪研发药物新制剂与新剂型的热点之一。这一技术最早起源于食品和化妆品行业，国外早在20世纪90年代便将该技术运用到药物制剂行业，以便在降低药物生产成本和增加药物安全性与疗效的同时，可以进行工业化生产。

6、近些年，纳米混悬给药系统成为了科研人员们关注的焦点，在实现靶向给药（抗肿瘤类）、缓释制剂(治疗精神分裂症类)、降低药物与毒副作用等方面都取得了长足的进步。1药物纳米晶体的制备方法到目前为止，通常将制备药物纳米晶体方法为分top- down法和 bottom-up法 。Top-down法是指借助机械力途径减小药物分子粒径的方法，机械力包括研磨或均质等。Top-down法分为介质研磨和高压均质技术等。该方法的优势是粒径分布窄，适用范围广，易于产业化。Bottom-up法是将含有药物的良溶剂（能使药物溶解的一种溶剂）滴于不良溶剂中，使药物浓度过饱和，产生晶体的过程。根据不同的沉降类型将Bottom-

7、up法划分为微量沉淀法、超临界流体法等13。Bottom-up法的优势在于可以达到更小的粒径，能量需求低，成本低，适用于热不稳定的药物。1.1Top-down 方法1.1.1介质碾磨法介质研磨法（Media Milling，MM）是指将按一定比例将药物分子、稳定剂和分散介质混合的初混悬液和研磨介质( 通常包括玻璃珠、聚苯乙烯树脂珠、氧化锆珠等) 在封闭碾磨室内猛烈碰撞，达到减小药物粒径的目的。在此过程中药物的晶格结构被打破，药物粒子被粉碎从而获得药物纳米晶体。本方法操作简单，粒径可控，纳米晶体分别粒径窄，可以大规模生产。适用于水相与有机相均不溶的药物，因操作过程中温度可控，对不耐热的药物同样适

8、用。但一般介质研磨周期长，研磨介质会被微生物污染或磨损残留等问题14，该方法可能对注射给药途径不太适用。控制粒径的主要因素包括药物浓度、机械转速、稳定剂的种类和用量、研磨介质的种类和大小、温度等15。1.1.2高压均质法高压均质法（High Pressure Homogenization，HPH）根据均质原理分为微射流技术和活塞-裂隙均质技术两种。是将难溶性药物分散在水或其他溶剂中制得粗混悬液，然后在高压作用下被导入均化室, 借助剪切、撞击和空穴效应减小药物粒径的方法 16。通过该方法制得的纳米晶体粒径小、分布窄、制备工艺稳定。适用于水和非水溶剂均难溶的药物。影响粒径的主要因素有药物本身的硬度

9、、均质压力、稳定剂种类、循环次数等15。因操作过程可控制无菌条件，且高压均质过程本身会破坏细菌，所以该方法适用于注射给药系统。1.1.3沉淀法高压均质组合法沉淀法与高压均质组合法所制备的药物纳米晶体有两个突出的优势，除去了两种方法各自本身的部分局限性。联用技术通过沉淀法可以得到粒径更小的晶体粒子，降低了药物进入高压均质机后堵塞高压均质机狭缝的可能，同时降低药物的硬度。而借助高压均质法可以改善沉淀法所得的产品粒度分布不均，容易团聚产生Ostwald的现象17。因此，采用联用技术制备的纳米晶体的晶型更完美和物理稳定性更好。1.2Bottom-up 技术1.2.1微量沉淀法微量沉淀法是指在搅拌条件下

10、将含药物溶液的良溶剂加入到可混溶的不良溶剂中，通过控制控住药物成核和析晶过程来形成纳米晶体的方法。该方法操作简单，成本低，易于大规模生产。但是因该过程中应用有机溶剂，会造成有机溶剂残留，产生毒性并不适用于既不溶于水又不溶于非水溶剂的药物15。所以，到目前为止采用微量沉淀法来制备纳米晶体的研究极少。超临界流体法超临界流体法根据超临界流体在结晶过程中所起作用划分为超临界流体快速膨胀技术（Rapid Expansion of Supercritical Solution，RESS）和超临界反溶剂技术（Supercritical Antisolvent，SAS）。RESS 法是先将药物溶解在有一定温度

11、和压力的超临界液体（如 CO2）中，该液体快速降至常压，通过微小孔径的喷嘴减压膨胀。这一过程随着温度和压力的速降，药物溶解度快速过饱和从而析出纳米晶体。RESS 法生成的纳米晶体粒径小、粒度分布均匀、成本低、不含有机溶剂。但该技术不能控制纳米粒子聚集且超临界流体消耗很大，对不能再超临界流体中溶解的药物并不适用18。SAS 法是指先将溶解于有机溶剂的药物与超临界流体充分混溶并雾化从而析出纳米粒子。SAS 法可适用于不溶于超临界流体的药物，应用更广泛19。药物纳米晶体的表征3.1粒径大小和粒度分布粒径大小和粒径分布范围是纳米晶体最主要的特征之一，决定了纳米晶体的其他特征，如饱和溶解度、溶出速率，物

12、理稳定性甚至生物性能21。目前,动态光散射技术(dynamiclightscattering)一般用于测定平均粒径并可知多分散性指数(polydispersityindex,PI),但其局限性在于难以测定粒径大于6m的药物颗粒。激光散射技术(laserdiffrac-tometry,LD)测量的药物粒径范围为50nm 80m,并可得到一些重要数据如D50(表示平均粒径),D90和D99(反映存在的大颗粒粒径)和PI等19 。然而,这两种测定方法都无法提供粒径大小的绝对值。光子相关谱( PCS) 和激光衍射法( LD) 常用来测量药物粒子的粒径和多分散指数 ( PI) ，而粒子的 PI 常影响着

13、药物的稳定性，一般来说药物纳米晶体 的PI 越低，其稳定性越好。3.2晶型影响药物纳米晶体的晶型的因素主要有制剂的溶出速度,饱和溶解度和物理稳定性等。考察结晶性质常用方法有热分析法中的差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetry,DSC)和X射线衍射法(X-raydiffraction,XRD)。通过DSC技术得到合适的转晶条件,用来制备有理想晶型的产品。并且DSC还可用于高分子玻璃转变温度的测定和材料结晶度的测定。不同晶型具有不同的晶格排列是XRD的原理, 且X射线衍射谱可以区别不同晶格排列的结构差异。3.4其他性质扫描电镜(scanning electro

14、n microscope,SEM)或透射电镜(transmission electron micro-scope,TEM)可以获得纳米晶体的结晶形态。胃肠液内药物的溶出速度相对多数水难溶性药物来说是药物吸收的首步和限速步骤。因此,通过溶出度和饱和溶解度实验可以预测药物在体内的药动学行为19。3纳米给药系统（nanoparticle drug delivery system,NDDS）的应用2.1 口服给药系统药剂学家们认为最安全、方便的药物递送系统是口服给药。溶解度、溶出速率和经胃肠黏膜的渗透率是是限制药物口服吸收的决定性因素。根据生物药剂学分类系统，通常来说化合物类和类因为水溶性差，进入体内

15、后无法获得满意的血药浓度，产生预期的疗效。因此该类药物制备成纳米混悬剂后，粒径减小，比表面积变大，对胃肠黏膜的黏附性较强，通过延长药物在胃肠道的滞留时间，以便提高其生物利用度。非布索坦属于BCS II类药物，因溶解度低、渗透率高影响其口服生物利用度。Ahuja BK等4所制备的非布索坦纳米混悬剂，不受pH影响，其饱和溶解度和溶出速度均显著增加；与普通非布索坦片相比，非布索坦纳米混悬剂显著提高了非布索坦在体内的Cmax 和AUC0- ，口服生物利用度大约增加了221.6%。罗开沛等8采用流化床法制备了水飞蓟素纳米结晶微丸，试验结果显示，将其纳米晶体制剂与原料药相比溶出度明显升高。2.2 静脉注射

16、给药系统在紧急情况下的最佳给药途径是静脉注射给药。但给药体积小通常为110 mL，对于很难配制至水难溶药物所需的浓度。虽然加入其它辅料可以达到要求但也有可能会带来严重的不良反应和毒副作用。而水难溶性药物的另一缺点是其进入体内后可能会再次沉淀。而制备的纳米混悬制剂克服了以上两个缺点的同时载药量高、粒径合适。静脉注射后在人体中的分布具有明显的被动靶向特点，主要存在于单核巨噬细胞系统，如肝、脾、肺、淋巴结以及少量骨髓中13。Wang LL等9以多西他赛为模型药物，以无毒、生物相容性好的脂质类材料为载体，采用高压均质法制备了可生物降解的脂质纳米混悬剂（DTX-LNS），试验结果表明DTX-LNS降低了

17、对正常组织的毒副作用，与多帕菲®相比，毒副作用更小。2.3 眼部给药系统通过口服或静脉给药后会血-眼屏障作用药物使药物到达眼组织的含量非常低。因此，局部给药是眼病的治疗的主要方式。到目前为止，难溶性药物眼部给药的主要剂型包括混悬液、黏稠溶液、软膏等，但患者的顺应性差，生物利用度较低。而药物纳米混悬剂的制备使用辅料少、粒径更小，可以延长药物在局部患病部位的滞留时间，从而达到提高生物利用度和药效的目的。但是，多数纳米混悬剂的助悬剂可能对眼产生刺激和毒副作用。Uday B. Kompella 15等认为将纳米混悬液进行修饰或在选择合适的基质（凝胶或生物黏附基质）包裹，可能会产生更好的疗效。

18、2.4 肺部给药系统与口服、静脉注射给药相比，肺部给药有其独特的优势。极小的剂量就可以得到理想的治疗效果。肺部给药作为非侵入性给药途径，相较其他给药系统更容易被患者接受。由于肺泡囊表面积大、毛细血管丰富、转运距离短，故肺部给药后会迅速吸收，可避免胃肠道灭活作用和肝脏首关效应。Zhang Y等17通过微射流法制备了布地奈德纳米混悬剂，与正常颗粒和微粉化颗粒想次，纳米之际更容易在肺内分布，生物黏附性较强，从而提高了药物的生物利用度。但受团聚现象的影响药物的沉积量和位点会发生变化，影响药物疗效。2.5 经皮给药系统经皮给药系统是一种有效的药物储库，可以不断地将药物相对稳定、持续地释放到血液中。但经皮给药制剂的缺点明显，受药物溶解度、稳定性、溶出速率等因素影响较大。该类制剂粒径小，通过提高药物透肤速率，增加皮肤的累积药量，提高疗效，减少用药次数，增加患者依从性。Sato T等19采用碾磨法制备了核黄素纳米混悬剂用于皮肤给药。药物渗透性评价结果表明，经非水溶剂处理的核黄素混悬剂相较于未经处理的核黄素而言皮肤渗透性显著提高。2.6 其他给药系统纳米混悬剂也适用于其他给药途径如鞘内给药1具有选择性高、不良反应少等优点。鼻腔给药2具有粒径小，生物黏附性强等优点，故不易被纤毛运动快速清除，使得药物在鼻腔内滞留时间长, 起效快。局部给药3则可以避免受过效应降低因药物全身吸收而