白癜风的发病机制及治疗的研究进展

1、白瘢风的发病机制及治疗的研究进展白癜风( vitiligo )是一种常见的皮肤色素脱失性疾病，由皮肤和(或)毛囊的功能性黑素细胞的减少或丧失引起。在世界上该病患病率为0.5%2%1-2,主要症状为大面积的黑素缺失带来的局部或者泛发性皮肤白斑出现，治疗白癜风具有地域差异，且要取决于患者的皮肤类型和现有的治疗设备。该病严重影响患者的外观和正常的社交活动，因此，对于白癜风治疗的研究具有十分重要的意义。白癜风对于成年人和儿童均有患病可能性，且发病时间和发病机制并不明确，这为白癜风的治疗带来了难题。国内外的分析表明白癜风的发病机理是多方面的，且目前应对白癜风的治疗方案也趋向多样化。本病好发于青少年，无性

2、别差异，春夏季高发，皮损部位以曝光和摩擦部位多见 3 。 本文就白癜风的临床分型、发病机制及目前治疗方法包括最新研究进展作一综述。1 白癜风的临床分型根据白癜风的病因、白斑分布部位及治疗反应可以将白癜风分为两型、两类及两期。两型是指寻常型和节段型：寻常型白癜风包括单发性、散发性、泛发性和肢端性四种。单发性：局限于身体某一部位的单发或多发白斑；散在性：散在分布的白斑，多呈对称分布：泛发性：散布性分布的不规则白斑；肢端性：主要分布在人体的肢端部位。节段型白癜风分布情况为沿某一皮神经节段支配的皮肤区域走向分布，一般为单侧 4 。两类是指完全性白斑和不完全性白斑，主要是根据白斑脱色完全性区分的。两期是

3、指进展期和稳定期，根据白斑是否发展扩散来区分。2 白癜风的发病机制目前，白癜风的病因及发病机制尚未阐明。据国内外相关研究，该病发病机制主要涉及遗传、免疫、黑色素自身破坏、精神与神经、氧化应激等多个方面5 。2.1 遗传学说越来越多的研究表明，本病有明显的家族聚集现象6Lerner 发现该病是伴有不同外显率的常染色体显性遗传，Nath 等7认为该病并不遵守经典的孟德尔遗传定律，Majumder8 提出该病可能与四个不连锁等位基因共同作用有关。通过调查分析，白癜风具有阳性家族史的患者约占5.1%17.23%,而国外报道其家族阳性率为10%30%9。多项研究表明该病可能为多基因遗传。定位于人染色体3

4、p12-p14.1 的小眼相关转录因子(microphthamia-associatedtranscription factor , MITF)在黑素细胞的生成及发展中起非常重要的作用。小鼠针对MITF的基因敲除实验显示会发生与人类白癜风类似的皮损，包括小鼠眼、耳和毛皮色素的缺失10 。所以， MITF 可以作为白癜风致病的一个候选基因。免疫易感基因位点 1p31.3-p32.2也许也是白癜风发病的候选基因 11 。2.2 免疫学说白癜风患者容易伴随自身免疫病的发作，如银屑病、甲状腺功能亢进或衰退、斑秃、胰岛素依赖性糖尿病、慢性萎缩性胃炎、晕痣、红斑狼疮等。 1977 年， Hertz 首次提

5、出了白癜风自身免疫的概念，至今白癜风发病的免疫机制主要涉及体液免疫、细胞免疫。2.2.1 体液免疫： Naughton 等研究发现大多数白癜风患者血清中都含有针对MC 表面抗原的抗体，并且皮肤脱色程度与 MC 发生水平密切相关。而后 Kawakami 等12报道 MC(黑色素细胞)特异蛋白质抗原包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1 (TRP-1)、糖蛋白100 (gp100)和T细胞识别的黑素瘤抗原1 (MART-1)四种。白瘢风患者体内虽然发现有抗酪氨酸酶抗体，但该抗体并不直接针对酪氨酸，抗体的滴度及活性在急性白瘢风比稳定期白瘢风高13 °TRP家族中的两个重要成员TRP-1和TRP

6、-2都与黑素的合成有着密切的关系，TRP 能在黑素细胞中表达且定位于黑素体膜，兼具酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶活性。研究发现TRP-1 在白癜风患者皮损处表达减少，在非皮损处表达增多，可与干扰素-y (IFN-y )诱导表达的溶酶体航基还原酶( GILD发生抗原抗体反应。Aronson 和 Hashimoto 等研究表明活动期患者体内检测到了抗 MC 的敏感性特异性的 IgA 抗体，也有学者发现白癜风患者血清中存在IgG1、IgG2和IgG3三种抗色素抗体。白瘢风患者中自身抗体与黑素细胞膜抗原结合后，通过补体溶解作用和补体依赖性细胞毒作用两种途径实现对黑素细胞的破坏，这也许提示了白癜风发病的直接机

7、制。2.2.2 细胞免疫：近年来，随着黑素细胞新的生物学和免疫学功能的发现，越来越多的学者开始关注白癜风的细胞免疫方面，也就是T 淋巴细胞所发挥的特异性免疫导致的黑素细胞损伤或破坏。最初 Ortonne 对白癜风患者的外周血中T 淋巴细胞进行计数， 结果与正常人作对照并未发现异常141998 年， Mahmoud 等15用流式细胞计数术也得到相似结论，但是他还注意到白癜风患者的 T 细胞表达量显著增加，由此推测白癜风患者可能存在 T 细胞的活化。通过对寻常型进展期白瘢风患者外周血的研究，CD4+ CD25+ Tregffi CD4+CD25+Foxp3+nTreg细胞数量显著高于正常组外周血，

8、推测寻常型进展期白癜风患者外周血Treg 细胞水平的变化使机体免疫处于失衡状态， 细胞免疫尤其是Treg 细胞可能与白癜风发病密切相关16 。 Palermo 等10研究表明白癜风患者血液中存在针对 MART1、酪氨酸酶、黑素 A (Melan-A)和特异性细胞毒性T 细胞的反应，并发现循环黑素细胞特异的CD8+T细胞以高频率由现，而这些细胞在体外具有较强的破坏黑素细胞的能力和归巢能力，证明细胞免疫在白癜风的发病机制中起着毋庸置疑的作用。2.3 黑素细胞自身破坏学说Lerner 认为皮肤暴露和色素加深的部位易发白癜风， 提 出该病发生主要是由于表皮的黑素细胞功能亢进，促使其损 耗过度而早衰；也

9、可能是由于细胞本身合成的黑素中间物，如： 5， 6-二羟吲哚、多巴等过量或积聚所致17 。实验证明酚与儿茶酚胺等对正常或恶性黑素细胞都有损伤作用，而致白癜风发生 18 。2.4 精神-神经学说临床上常见的白癜风呈节段性分布，且一些患者皮损处的发生、发展与精神上的创伤有一定关系，因此有学者提出了精神- 神经学说，认为精神方面的刺激可致单胺能系统活性的提高，进而致使多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或其他儿茶酚胺表达量的升高，说明白癜风的发病与神经系统有关19。另外，活动期白瘢风患者B-内啡肽在血浆中高表达，局限型和节段型患者组织液中的B -内啡肽水平也明显高于正常皮肤，提示B-内啡肽可能参与了白瘢风

10、的发病。2.5 氧化应激学说过量的氧化应激产物对黑素细胞有直接毒性作用，可干扰表皮细胞生物喋呤代谢，抑制细胞黑素合成酶功能，损伤或破坏黑素细胞，很大程度上影响黑素代谢，严重的可导致黑素细胞的存亡20 。有学者认为氧化应激的失衡可能是白癜风发病的始动因素。 局部表皮微环境中活性氧族( reactiveoxygen species, ROS过度产生，引起氧化应激反应，氧化损伤一方面可导致细胞膜蛋白结构及功能上的障碍，产生新自身抗原，破坏机体免疫平衡，引起免疫损伤1 。 Dell'Anna等提出患者体内氧化应激失衡可能源于表皮细胞中组成、功能都异常的心磷脂，它可致线粒体的电子传递链活性下降，

11、进而导致ROS过量产生，使胞膜上的脂质过氧化，最终黑素细胞死亡。最近的研究表明基本支持白癜风是一种自身免疫性疾病的学说，而最近提出的免疫- 神经-皮肤网络则提示白癜风发病机制的作用并不是单一的， 而是相互联系、 相互影响的，这一学说对于白癜风自身免疫学机制的研究可能会开辟一条新的道路21 。综上所述，白癜风的发病可能是具有遗传素质的个体在内外多种因素的激发下，诱导了免疫功能、精神神经及内分泌、代谢功能等各方面的异常，从而导致黑素细胞的破坏，最终引起皮肤色素脱失。3 白癜风的治疗现状治疗白癜风的关键点就是控制其对生黑素细胞的自身免疫损伤并刺激生黑素细胞从周围皮肤和生黑素富集层向受损部位迁移。目前

12、的治疗方法主要分为非手术治疗包括药物治疗，物理治疗和外科手术治疗等。3.1 药物治疗3.1.1 糖皮质激素：白癜风的发病机制可能由于生黑素细胞受到自身免疫反应损伤造成的，因此对受损部位的黑素细胞的自身免疫反应进行抑制是进行局部白癜风药物治疗的关键依据22 。糖皮质激素的作用原理就是对皮肤受损部位的黑素细胞自身免疫反应进行抑制，促进黑素细胞功能的恢复 23 ，同时，可以干扰细胞毒T 细胞，使细胞溶解力下降，诱导一些细胞因子，刺激一些毛囊的休眠的黑素细胞移行24 。局部药物治疗具有低成本性和易操作性，所以也成为白癜风治疗的一线治疗方法。但这种治疗方法会带来一系列的副作用，包括伤口萎缩，伤口出现条纹

13、，毛细血管扩张及一些全身性副作用。局部糖皮质激素应用34个月后若没有较为明显的临床反应，应该停止用药25 。使用时也要根据皮肤受损的不同部位以及年龄差异来选择不同强度的糖皮质激素或其他外用抑制剂。3.1.2 免疫调节剂-他克莫司和吡美莫司：白癜风的发病还与细胞免疫机制有关，他克莫司和吡美莫司均为钙调神经磷酸酶抑制剂，可以抑制钙调神经酶的活性。他克莫司是一种新型的外用免疫抑制剂，它的作用机制是以 T 淋巴细胞为靶细胞，阻断T 淋巴细胞的增殖与活化，并可以抑制细胞炎症因子如：IL-2, 4, 5以及干扰素-y等的产生和分泌。国外资料表明，使用该药治疗白癜风，特别是儿童白癜风的效果显著 26 。吡美

14、莫司作为与他克莫司类似的免疫调节剂，是一种前炎症细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂，它能与T细胞的特异性胞质内免疫亲核蛋白（FKBB -12结合从而抑制 T 细胞活化，还可以为黑素细胞向损伤部位的迁移提供有力的环境27 。相比糖皮质激素来说，钙调神经磷酸酶抑制剂不会带来糖皮质激素治疗所造成的皮肤萎缩，因糖皮质激素造成萎缩是因抑制了胶原的合成，前者胶原生成具有独立性，也就没有萎缩的风险28 。3.1.3 钙泊三醇和倍他米松：对于大面积白癜风患者或者白癜风发展较快的患者每周连续 2d 口服小剂量的倍他米松24个月，80%的患者有不同程度的色素再生29 o戚其超30对45例白癜风患者应用钙泊三醇倍

15、他米松软膏治疗后的疗效进行观察，其有效率可以提高至73.3%，明显高于单独使用糖皮质激素治疗或者单独使用维生素 D3 衍生物的治疗。3.2 物理治疗3.2.1 光化学疗法（ PUVA） ： 是指用口服或外用光敏剂配合长波紫外线（UVA） （320400nm）照射治疗皮肤病的一种治疗方法。其原理是 PUVA 可以刺激白癜风患者受损皮肤毛囊处黑素细胞的肥大和增生， 皮损处出现再生。 研究表明，PUVA更适合泛发性白瘢风的治疗而不适用于局部白瘢风，且 12 岁以下儿童白癜风因还存在一些治疗上的潜在问题，不建议使用该方法治疗31。近几年的研究表明，PUVA配合 表皮细胞移植取得了不错的进展，在表皮细胞

16、移植前和移植后进行一定程度的 PUVA治疗，发现移植前 PUVA可以刺激供皮区黑素细胞的增生，而移植后可促进黑素细胞向皮损部位的迁移。这种方法非常适合各种类型稳定期白癜风在其他治疗失败后进行32 。3.2.2 窄谱紫外线疗法（ NB-UVB） ： 包括 UVA 光谱和 UVB光谱疗法，已经应用于白癜风的治疗当中。其疗效可能是刺激黑素细胞的产生及促进周边黑素细胞向损伤部位迁移的能力，并通过免疫抑制作用使移行及增殖的黑素细胞免受破坏33。Akdeniz等34对45个非节段性白瘢风患者进行实验，结果表明NU-UVB联合钙泊三醇、倍他米松两种外用制剂治疗较单独使用 NU-UVB 治疗效果更好。因白癜风

17、皮损处无黑素保护，容易发生光毒性反应，英国白癜风治疗指南建议，NU-UVB 治疗次数不超过200 次35 。3.2.3 308nm 准分子激光治疗： 308nm 准分子激光治疗白癜风是国内应用比较成熟的一种治疗方法，这种激光是最具生物活性的波长，可以达到真皮浅层 36 。其主要机制是促使白癜风患者皮损部位活化 T 淋巴细胞的凋亡，并通过刺激黑素细胞的增殖和黑素细胞从毛囊向表皮的迁移，以及降低表皮中过氧化氢的水平从而加速皮损部位的复色37 。有人用308nm准分子激光与 NB-UVB方法做过对比试验，实验结果显示， 该方法具有更快的疗效和更大的色素恢复面积38 。此方法治疗白癜风具有疗效好、 起

18、效快、 不良反应少等优点，被广大患者尤其是婴幼儿白癜风患者家属广泛接受393.2.4 低能量氦氖激光：低能量氦氖激光( 632.8nm He-Ne )是利用生物刺激作用促进神经损伤的修复，对白斑区黑素细胞的增殖、移行及损伤后修复具有一定的促进作用，推测对神经功能缺陷的阶段型白癜风可能有一定的治疗作用。3.3 外科手术治疗主要适用于稳定期或节段型白癜风且对光疗和药物治疗无效的患者。主要治疗方法有自体表皮移植法、钻孔皮肤移植法、单株毛囊移植、薄层削片法、自体色素细胞培养移植法等。自体表皮移植法是治疗稳定期白癜风的常用方法(尤其是对于节段型和局限型的患者40 ) ， 主要用到的方法为负压吸疱法，负压

19、范围为26.740.0Kpa,将受损皮肤的疱壁弃掉后贴附健康供体皮肤，该法适用于小面积受损部位；钻孔皮肤移植法是应用最早且耗费比较低的手术治疗方法，受损皮肤打孔后移植健康供体皮肤打孔获得的全层组织，打孔深度约23mm,属于微型移植法；单株毛囊移植以及薄层削片法都是较早应用于皮损治疗的外科手术疗法，效率与负压吸疱法相似，都可达到90%左右。为观察手术的长期效果，最近Lu等41随访了 173例自体表皮移植后到13年的患者，发现平均疗效在80%以上，但疗效的维持和性别、年龄、白癜风类型及部位等有关。随着科学技术的进步，目前逐渐开始利用组织工程学技术将自体皮肤表皮细胞体外培养后形成的表皮片结合黑素细胞

20、移植来治疗白癜风。该方法的好处在于，只需获得极少的自体健康皮肤组织就可以体外增殖出大量的皮肤细胞，包括表皮细胞，真皮细胞及黑素细胞。最近Matsuzaki 和Kumagai 报道使用该方法疗效达到90%以上42 。而且这种方法可降低对患者健康组织的损伤，且大大降低了免疫排斥反应，对于白癜风的手术治疗具有较为广阔的前景。综上所述，白癜风的治疗根据其不同的发病形式呈现了多样化的趋势，其原理主要是通过免疫抑制反应促进细胞色素再生功能的恢复以及增强生黑素细胞向皮损部位迁移的能力。单纯的药物治疗或者药物治疗配合物理治疗对于治疗局部白癜风或者泛发性白癜风都有不同的疗效，药物治疗主要针对于局部白癜风患者，药

21、物剂量强度要根据不同年龄的患者加以调整；而物理治疗配合药物治疗更适合泛发性白癜风，药物的配合可以降低光毒性对皮肤造成的损伤；外科手术治疗主要针对那些对药物治疗和物理治疗都不适用的白癜风患者，这种治疗方法成本较高，但疗效相对较高，特别体外培养扩增形成自体组织工程皮肤移植来治疗大面积的白癜风，将会具有广阔的前景。4 结语 笔者总结了白癜风可能的发病机制以及目前对于白癜风的治疗进展。目前国内外对于白癜风的具体发病机制尚未完全明了，因此其治疗方法也是多样化的。针对白癜风发病的不同表现形式，治疗白癜风也采用了多种治疗方法并用的手法，另外利用组织工程的技术移植体外培养形成的自体表皮片将是白癜风治疗的一种新

22、走向，而大家更期待对于白癜风的病因和治疗的研究能取得更大的进展。参考文献1Guerra L ， Dellambra E， Brescia S， et al.Vitiligo ： pathogenetic hypotheses and targets for current therapiesJ.Curr Drug Metab ， 2010， 11（5） ： 451-467.2Yaghoobi R， Omidian M ， Bagherani N.Vitiligo ： a review of the published workJ. J Dermatol ， 2011 ， 38（ 5） ： 41

23、9-431.3葛善珍，卢涛.白瘢风693例临床特征分析J.中国美 容医学， 2015 ， 24 （ 3） ： 37-40.4赵泰娟，吉冯伟.白瘢风的治疗现状J.当代医学，2011, 17（10）： 28-29.5沈斐斐，闵仲生，徐漫远.白瘢风发病机制研究J.吉 林中医药， 2013 ， 33 （ 3 ） ： 247-249.7Arcos-Burgos M ， Parodi E， Salgar M， et al.Vitiligo ： complex segregation and linkage disequilibrium analyses with respect to microsatel

24、lite loci spanning the HLAJ.Hum Genet ，2002， 110 （4）： 334-342 .8Anbar TS， Hegazy RA， Picardo M ， et al.Beyond vitiligo guidelines ： combined stratified/personalized approaches for thevitiligo patientJ.Exp Dermatol ， 2014， 23： 219-223.9王倩倩，项蕾红.白瘢风免疫学遗传背景新进展J.实用皮肤病学杂志， 2014 ， 7（ 6） ： 440-443.10Lo YH，

25、Cheng GS， Huang CC， et al.Efficacy and safety of topical tacrolimus for the treatment of face and neck vitiligoJ. J Dermatol ， 2010， 37： 125-129.11Eleftheriadou V.Future horizons in vitiligo research ： focusing on the recommendations of the Cochrane systematic review' Interventions for vitiligo&

26、#39; 2010J.Br J Dermatol ， 2013 ， 169 Suppl 3： 67-70. 12Naughton GK， Eisinger M， Bystryn JC.Antibodies to normal human melanocytes in vitiligoJ.J Exp Med， 1983， 158 （ 1） ： 246-251.13Westerhof WManini PNapolitano Aet al.The haptenation theory of vitiligo and melanoma rejection ： a close-upJ.Exp Derma

27、tol ， 2011， 20 （4） ： 376-382.14Ortonne JP ， Alario A.T and B lymphocytes in vitiligoJ.Arch Dermatol Res ， 1978， 261 （2） ： 147-151.15Mahmoud F ， Abul H ， al-Saleh Q， Haines D， et al.Peripheral T-cell activation in non-segmental vitiligoJ.J Dermatol ，1998， 25 （10） ： 637-640.16Zhou L， Li K， Shi YL， et

28、al.Systemic analyses of immunophenotypes of peripheral T cells in non-segmental vitiligo ： implication of defective natural killer T cellsJ.Pigment Cell Melanoma Res， 2012， 25 （5） ： 602-611.17Yu HS， Chang KL，Yu CL， et al. Alterations in IL-6 ， IL-8， GM-CSF， TNF-alpha， and IFN-gamma release by periph

29、eral mononuclear cells in patients with active vitiligoJ.J Invest Dermatol ， 1997， 108 （4） ： 527-529.18Lerner AB.On the etiology of vitiligo and gray hairJ.Am J Med ， 1971， 51 （2） ：141-147.19Lotti T ， Zanardelli M ， D'Erme AM. Vitiligo ： what's new in the psycho-neuro-endocrine-immune connec

30、tion and related treatmentsJ.Wien Med Wochensch ， 2014， 164 （ 13-14） ： 278-285.20秦思，温炬，郑荣昌，等.氧化应激反应与白癜风的研究进展J.现代医院，2014, 14 （2）: 13-15.21Lotti TM , Hercogov a J, Schwartz RA, et al. Treatments of vitiligo ： what's new at the horizonJ.Dermatol Ther ， 2012 ， 25 Suppl 1： S32-40.22Glassman SJ.Vitili

31、go，reactive oxygen species andT-cellsJ.Clin Sci （Lond）， 2011 ， 120 （3） ： 99-120.23Boone B ， Ongenae K， Van Geel N， et al.Topical pimecrolimus in the treatment of vitiligoJ.Eur J Dermatol ，2007， 17（1）： 55-61.24Bystryn JC.Immune mechanisms in vitiligoJ.Clin Dermatol ， 1997， 15 （6） ： 853-61.25Lotti T ，

32、 Berti S， Moretti S.Vitiligo therapyJ. Expert Opin Pharmacothe ， 2009， 10（ 17） ： 2779-2785.26Nanette B ， Peggy L， Lisa T， et al.Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children ： a review of 57casesJ.J Am Acad Dermatol， 2004 ， 51 ： 760.27Udompataikul M ， Boonsupthip P ， Siriwattan

33、agate R.Effectiveness of 0.1% topical tacrolimus in adult and children patients with vitiligoJ.J Dermatol ， 2011 ， 38 （6） ： 536-540.28 8 陈雪，张建中 .外用钙调磷酸酶抑制剂对非特应性皮炎性皮肤病的治疗J.中国麻风皮肤病杂志，2007,23 （10）: 893-895.29Newman MD ， Silverberg？ NB.Once-daily application of calcipotriene 0.005%-betamethasone dipropi

34、onate 0.064% ointment for repigmentation of facial vitiligoJ. Cutis ， 2011 ， 88 （ 5） ： 256-259.30 戚其超.钙泊三醇倍他米松软膏治疗白瘢风疗效观察J.中国麻风皮肤病杂志，2012, 28 （5）: 364 .31王娟，马慧群.白瘢风的治疗进展J.中国医学文摘？ 皮肤科学， 2010 ， 27 （3） ： 149-153.32Suga Y， Butt KI ， Takimoto R， et al. Successful treatmentof vitilogo with PUVA-pigmented

35、autologous epidermal graftingJ.Int J Dermatol ， 1996， 35： 518-522.33Wu CS， Yu CL， Wu CS， et al.Narrow-band ultraviolet-B stimulates proliferation and migration of cultured melanocytesJ. Exp Dermatol ， 2004 ， 13 （ 12 ） ： 755-763.34Akdeniz N ， Yavuz IH， Gunes Bilgili S， et al. Comparison of efficacy o

36、f narrow band UVB therapies with UVB alone ， in combination with calcipotriol ， and with betamethasone and calcipotriol in vitiligoJ.J Dermatolog Treat ， 2014 ， 25（ 3） ： 196-199.35Gawkrodger DJ ， Ormerod AD ， Shaw L， et al.Guideline for the diagnosis and management of vitiligo J.Br J Dermatol ， 2008， 159 （5） ： 1051-1076.36Kanwar AJ， Dogra S.Narrow-band UV