临床药理试验规范及实施(博士生上课

1、1药物临床试验药物临床试验 曾曾 繁繁 典典华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院 2003. 11. 14药品临床试验的意义药品临床试验的意义 研制新药应向国家药品监督管理部门或研制新药应向国家药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门者省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送研制方法、质量指标、药理及毒理试报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经批准后方可验结果等有关资料和样品，经批准后方可进行临床试验。完成临床试验并通过生产进行临床试验。完成临床试验并通过生产审批的新药，由国家药品监督管理部门批审批的新药，由国家药品监督管理部门批准发给新药证书。生产

2、新药，则需经国家准发给新药证书。生产新药，则需经国家药品监督管理部门发给批准文号。药品监督管理部门发给批准文号。 中华人民共和国药品管理法（中华人民共和国药品管理法（20012001年）年）2药物临床研究的类型与新药临床试验分期药物临床研究的类型与新药临床试验分期类类 型：型： 药物临床试验药物临床试验 药物生物等效性试验药物生物等效性试验3临床试验分期：临床试验分期： I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价。期：初步的临床药理学及人体安全性评价。 人体耐受性试验及药代动力学研究。人体耐受性试验及药代动力学研究。 II期：随机盲法对照临床试验。期：随机盲法对照临床试验。 有效性、安全性的初步

3、评价。有效性、安全性的初步评价。药物临床研究的类型与新药临床试验分期（续）药物临床研究的类型与新药临床试验分期（续）4 III期：扩大的对照性多中心临床试验。期：扩大的对照性多中心临床试验。 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风验关系最终为药物和安全性，评价利益与风验关系最终为药物 注册申请获得批准提供充分的依据。注册申请获得批准提供充分的依据。 IV期：新药上市后的应用研究。在广泛使用条件下期：新药上市后的应用研究。在广泛使用条件下 考察疗效和不良反应；评价在普通或者特殊考察疗效和不良反应；评价在普通或者特殊 人群中使用的利

4、益与风险关系；改进给药剂人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂 量等。量等。 I I期临床试验（期临床试验（1 1）n 主要受试对象：健康志愿者主要受试对象：健康志愿者（Health volunteer ) 为主。为主。 特殊药物（如抗癌药、依赖性镇痛药）可选轻症患者。特殊药物（如抗癌药、依赖性镇痛药）可选轻症患者。l 设计要点： 最小起始量：最小起始量： 最大试验量：最大试验量： 分组逐级试验（剂量分组逐级试验（剂量效应相关性）。效应相关性）。5 人体耐受性试验人体耐受性试验（Tolerability study）I I期临床试验（期临床试验（2 2）人体耐受性试验人体耐受性试验最小起始量：

5、最小起始量：慎重选定，保障安全。慎重选定，保障安全。 同类型药物临床治疗量的同类型药物临床治疗量的1/10； 敏感动物敏感动物LD50的的1/600或最小有效量的或最小有效量的1/60； 大动物（犬）最大耐受量的大动物（犬）最大耐受量的1/51/3。 最大试验量：最大试验量： 参考同类型药物临床应用单次最大剂量参考同类型药物临床应用单次最大剂量6n 剂量设计剂量设计I I期临床试验（期临床试验（3 3）人体耐受性试验人体耐受性试验 l 剂量递增剂量递增分组逐级试验分组逐级试验 设组：设组：35 组距：组距：依药物药理活性而定。依药物药理活性而定。 毒性较大者组距应小。毒性较大者组距应小。 高剂

6、量区组距宜小。高剂量区组距宜小。 方法：方法：等量递增、等倍递增或混合递增。等量递增、等倍递增或混合递增。7I I期临床试验（期临床试验（3 3）人体耐受性试验人体耐受性试验8给药前给药前试验当天试验当天停药第停药第1 1天天给药次数给药次数给药给药1 1 症状症状 临床体验临床体验 心电图检查心电图检查 血液学检查血液学检查 尿液分析尿液分析 血生化检查血生化检查 单次给药耐受性试验流程表 连续给药耐受性试验流程表9 给药前给药前项项 目目 连续给药试验期（天）连续给药试验期（天） 停药第停药第1 1天天 1 2 3 4 5 6 7 给药次数给药次数1234567891011121314给药

7、给药 症状症状临床体验临床体验 血液学检查血液学检查 尿液分析尿液分析 血生化检查血生化检查 6 am 6 pmI I期临床试验（期临床试验（4 4）人体耐受性试验人体耐受性试验I期临床试验（期临床试验（5） 人体初步药代动力学研究人体初步药代动力学研究主要受试对象：主要受试对象：健康志愿者为主健康志愿者为主方方 法：法：监测受试者用药后血药浓度的经时变化监测受试者用药后血药浓度的经时变化.参参 数：数： 峰浓度（峰浓度（Cmax） 峰时间（峰时间（Tmax）、）、 半衰期（半衰期（t1/2） 分布容积（分布容积（Vd） 消除速率常数（消除速率常数（Ke) 消除率（消除率（CL） 药时曲线下面

8、积（药时曲线下面积（AUC） 生物利用度（生物利用度（F，bioavailability )意意 义义：为临床用药方案提供药动学依据。为临床用药方案提供药动学依据。10I I期临床试验（期临床试验（7 7）剂量的选定：剂量的选定： 参考人体耐受剂量及预期参考人体耐受剂量及预期IIII期临床试验剂量选定。期临床试验剂量选定。结论：结论：计算药代动力学参数计算药代动力学参数。 分析不同剂量的药代动力学参数，分析不同剂量的药代动力学参数， 剂量水平与药代动力学参数的相关性。剂量水平与药代动力学参数的相关性。 对对IIII期临床试验方案的建议期临床试验方案的建议, ,11人体初步药代动力学研究人体初步

9、药代动力学研究IIII期临床试验（期临床试验（1 1） 目目 的：的： 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性和安全性,为为III期试验给药方案的确定提供依据。期试验给药方案的确定提供依据。设计要求：设计要求： 随机盲法对照临床试验及基他有效方法。随机盲法对照临床试验及基他有效方法。受试例数：受试例数： 试验组与对照组例数均不少于试验组与对照组例数均不少于100例例 主要病证不于主要病证不于60例。例。12IIIIII期临床试验期临床试验 目目 的：的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评

10、价利益与风险关系。和安全性，评价利益与风险关系。 为药物注册为药物注册 申请提供临床依据。申请提供临床依据。设计要求：设计要求：具足够样本量的多中心随机盲法对照试验。具足够样本量的多中心随机盲法对照试验。受试例数：受试例数：试验组例数不少于试验组例数不少于300例例 对照组例数不少于对照组例数不少于100例例13 对照性临床试验设计基本原则对照性临床试验设计基本原则l代表性（代表性（Representativenes）l随机性（随机性（Randomization）l重复性（重复性（Replication）l 合理性（合理性（Rationality） 14受试样本的代表性 l 抽取样本应为总体的

11、缩影：抽取样本应为总体的缩影： 总体特点和变异应在样本中体现。总体特点和变异应在样本中体现。 按研究目的所规定的总体性质和范围选样。按研究目的所规定的总体性质和范围选样。l 保证总体同质性的措施：保证总体同质性的措施： 保证正确的诊断标准（保证正确的诊断标准（diagnostic criteria） 建立病例纳入标准（建立病例纳入标准（inclusive criteria） 建立病例排除标准（建立病例排除标准（excusive criteria） 如有合并症；已接受有关治疗者；依从性不良者。如有合并症；已接受有关治疗者；依从性不良者。15按随机化原则抽样和分配样本按随机化原则抽样和分配样本l总

12、体中各个体在完全均等机会上被抽样。总体中各个体在完全均等机会上被抽样。l使具不同特征的个体有同等机会被分配至使具不同特征的个体有同等机会被分配至 不同观察组，以保证基本情况的可比性。不同观察组，以保证基本情况的可比性。16l 临床试验经在不同个体间的多次重复，临床试验经在不同个体间的多次重复， 才能体现效应的普遍意义。才能体现效应的普遍意义。l一般样本大、重复多，结论代表性越好。一般样本大、重复多，结论代表性越好。 但因人力、物力等条件限制，但因人力、物力等条件限制， 样本应以足够反应总体规律为限。样本应以足够反应总体规律为限。17保证试验的重复性保证试验的重复性临床试验设计的合理性临床试验设

13、计的合理性 l 结局指标（结局指标（outcome measurement）或终点指标）或终点指标 （endpoint criteria） 关联性关联性 确切反应受试药效应；确切反应受试药效应； 客观性客观性 定性描述、定量检测；定性描述、定量检测； 精确性精确性 测量准确可靠；测量准确可靠； 灵敏性灵敏性 能反应轻微改变的程度；能反应轻微改变的程度； 特异性特异性 指标的专属性，不受其它因素干扰。指标的专属性，不受其它因素干扰。l 样本量满足专业和统计学要求样本量满足专业和统计学要求18药品临床试验中的误差和偏倚药品临床试验中的误差和偏倚n 抽样误差（抽样误差（Sampling error）

14、 由受试者个体反应的差异构成。由受试者个体反应的差异构成。n 分配误差（分配误差（Error of allocation） 由分配的不均匀性所致。由分配的不均匀性所致。n 条件误差（条件误差（Conditional error）n 顺序误差（顺序误差（Sequence error）n 估计误差（估计误差（Error of assessment） 来自试验者的主观偏性。来自试验者的主观偏性。 除抽样误差外，其他误差又称系统误差除抽样误差外，其他误差又称系统误差（Systematic error），即偏倚（），即偏倚（Biases）。）。19对照性临床试验的统计手段对照性临床试验的统计手段n无效假

15、设（无效假设（Null Hypothesis, Ho）, 又称原假设，即假设试验结果系机遇又称原假设，即假设试验结果系机遇（chance）所致，而非药物因素的结果。）所致，而非药物因素的结果。n备择假设（备择假设（Alterative Hypothesis, H1）。）。 即假定试验结果系药物作用所致，而非机遇即假定试验结果系药物作用所致，而非机遇 的结果的结果。20临床试验统计判断的两类错误临床试验统计判断的两类错误检验结果检验结果 总体情况总体情况 H0为真（为真（1=2） H1为真（为真（1=2）否定否定H0 犯犯I类错误类错误 正正 确确不否定不否定H0 正正 确确 犯犯II类错误类错

16、误 I类错误（假阳性）的概率为显著性水平，记作类错误（假阳性）的概率为显著性水平，记作； II类错误（假阴性）的概率，记作类错误（假阴性）的概率，记作。 把握度：把握度：1-，即检验效能（，即检验效能（power）.21受试病例数的估计受试病例数的估计受试病例数（样本大小）应符合统计学和专业的要求。受试病例数（样本大小）应符合统计学和专业的要求。估计样本的基本条件：估计样本的基本条件： 了解试验观测指标的变异程度，了解试验观测指标的变异程度， 选定选定I I类误差（假阳性）的概率类误差（假阳性）的概率值，值， 确定确定IIII类误差（假阴性）的概率类误差（假阴性）的概率值，值， 计算试验把握度

17、。计算试验把握度。参考依据：参考依据：“两样本率比较所需样本含量表两样本率比较所需样本含量表” “ “两样本均数比较所需样本含量表两样本均数比较所需样本含量表”22随机化分组的实施随机化分组的实施n 随机数字表随机数字表 表列数字无论按何种方式排列，其顺序均呈随机表列数字无论按何种方式排列，其顺序均呈随机 分布状态，故使用可从表中任一数字开始。分布状态，故使用可从表中任一数字开始。n 分层随机设计分层随机设计（stratified randomized design） 为保证影响研究结果最为突出的非药物因素均衡为保证影响研究结果最为突出的非药物因素均衡分布，可以此主要因素为指标进行分层。然后在

18、每分布，可以此主要因素为指标进行分层。然后在每层内，以随机方式分配病例至各试验组，以保证各层内，以随机方式分配病例至各试验组，以保证各试验组在主要因素方面的可比性。试验组在主要因素方面的可比性。23随机数字表实用范例随机数字表实用范例病例序号病例序号12345678随机数字随机数字03971612551684 63归归 组组AABBABBA病例序号病例序号910111213141516随机数字随机数字3357182623523770归归 组组 AABBABAB令令: 单数为单数为A，双数为，双数为B.24常用的对照性临床试验设计常用的对照性临床试验设计n平行对照试验平行对照试验（paralle

19、l controlled design） 对照组（对照组（C）（）（n1） 受试组（受试组（T）（）（ n2） 甲组甲组（ n1 ） 对照对照 间间 歇歇 用药用药 乙组乙组（ n2 ）用药）用药 间间 歇歇 对照对照n交叉对照试验交叉对照试验（controlled cross-over design）25盲法试验盲法试验（blindness trial）（）（1）n意意 义：义：消除试验者和受试者的主观意愿和判消除试验者和受试者的主观意愿和判 断对试验结果的影响。断对试验结果的影响。n对照药选择对照药选择 阴性对照阴性对照安慰剂（安慰剂（placebo）；）； 阳性对照阳性对照有效药对照。有

20、效药对照。 公认有效；公认有效； 已经国家药品监管理部门正式批准上市；已经国家药品监管理部门正式批准上市； 适应症、用药方式、作用机理与受试药可比。适应症、用药方式、作用机理与受试药可比。 26盲法试验（盲法试验（blindness trial)（2）n剂型的双盲要求剂型的双盲要求（阳性对照药）（阳性对照药） 剂型剂型“天然天然”相似（相似（natural resemblance） 双盲双模拟对照（双盲双模拟对照（double dummy） 同法伪装试验药（同法伪装试验药（masking test drugs）27安慰剂与安慰剂作用（安慰剂与安慰剂作用（1）（ placebo and plac

21、ebo actions ）n安慰剂安慰剂：在外形、颜色、包装、数量上与：在外形、颜色、包装、数量上与 受试药相同的制剂，但无任何药理活性。受试药相同的制剂，但无任何药理活性。n安慰剂作用安慰剂作用：受试药物以外的一切其他因素受试药物以外的一切其他因素 （非特异因素）对受试者产生的（非特异因素）对受试者产生的 有利或不利的影响。有利或不利的影响。n双盲双模拟双盲双模拟（double dummy）的设计：）的设计：28n非特异因素：医疗环境、医护人员的职务、非特异因素：医疗环境、医护人员的职务、 态度、言语等因素对受试者态度、言语等因素对受试者 心理和内脏功能所产生的影响。心理和内脏功能所产生的影

22、响。n安慰剂作用的表现：安慰剂作用的表现： 良性影响：消除焦虑，减轻病情。良性影响：消除焦虑，减轻病情。 负性影响：不良反应。负性影响：不良反应。l临床试验中安慰剂作用普遍存在。为消除这种效应的临床试验中安慰剂作用普遍存在。为消除这种效应的 影响，有必要设置安慰剂对照。影响，有必要设置安慰剂对照。安慰剂与安慰剂作用（安慰剂与安慰剂作用（2） 29（ placebo and placebo actions ）IV期临床试验（期临床试验（1 1）n目目 的的 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察 在广泛使用条件下的药物疗效和不良反

23、应；评价在普通或者在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者 特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。n上市前新药临床试验结论存在局限性的原因上市前新药临床试验结论存在局限性的原因 样本量较小，难以发现频度样本量较小，难以发现频度1%的不良反应；的不良反应；观察期短，难以发现长期用药的不良反应及迟后反应；观察期短，难以发现长期用药的不良反应及迟后反应；病例病情单一，缺少特殊患病人群的用药经验；病例病情单一，缺少特殊患病人群的用药经验；临床用药情况较为单一，无法了解药物相互作用。临床用药情况较为单一，无法了解药物相互作用。30IV

24、期临床试验（期临床试验（2 2）n内内 容容主要适应症的进一步考察；主要适应症的进一步考察；特殊人群临床试验；特殊人群临床试验；不良反应考察；不良反应考察；特定目的的临床试验。特定目的的临床试验。31 药物临床试验质量管理规范（药物临床试验质量管理规范（1 1） n药品临床试验是以人为对象的医学生物研究，药品临床试验是以人为对象的医学生物研究， 具有不同于一般生物学研究的特殊性质，因此具有不同于一般生物学研究的特殊性质，因此 必须遵循医学伦理原则。必须遵循医学伦理原则。n新药临床试验安全性和有效性的评价结论，是新药临床试验安全性和有效性的评价结论，是 批准新药上市的科学依据。任何不实和谬误都批准新药上市的