第7章基团的保护

1、第七章第七章 官能团保护官能团保护 有有 机机 合合 成成 中，中， 如如 果果 分分 子子 中中 有有 几几 个个 部部 位位 或或 官官 能能 团团 可可 能能 发发 生生 反反 应，应， 而而 我我 们们 又又 只只 希希 望望 在在 某某 一一 部部 位位 或或 官官 能能 团团 上上 发发 生生 反反 应，应， 比比 较较 直直 接接 的的 办办 法法 是是 采采 用用 选选 择择 性性 的的 反反 应应 条条 件件 和和 试试 剂。剂。 但但 是是 在在 复复 杂杂 分分 子子 的的 合合 成成 中，中， 许许 多多 情情 况况 下下 会会 找找 不不 到到 这这 样样 的的 直直

2、 接接 条条 件，件， 或或 选选 择择 性性 不不 好，好， 于于 是是 必必 须须 采采 用用 另另 外外 的的 办办 法，法， 将将 不不 希希 望望 发发 生生 反反 应应 的的 部部 位位 保保 护护 起起 来来 成成 为为 衍衍 生生 物物 形形 式，式， 待待 达达 到到 目目 的的 之之 后后 再再 恢恢 复复 原原 来来 的的 官官 能能 团，团， 这这 样样 的的 办办 法法 称称 为为 “保保 护护 基基 团团” (Protecting Groups) 法。法。 第一节第一节 概概 述述 一、可一、可 考考 虑虑 应应 用用 保保 护护 基基 团的场合团的场合 1. 保保

3、 护护 一一 些些 官官 能能 团团 后后 能能 达达 到到 反反 应应 希希 望望 的的 区区 域域 选选 择择 性；性； 2. 保保 护护 某某 些些 官官 能能 团团 后后 可可 以以 提提 高高 反反 应应 的的 立立 体体 选选 择择 性；性； 3. 基基 团团 保保 护护 之之 后后 有有 利利 于于 多多 种种 产产 物物 的的 分分 离；离； 4. 如如 在在 Grignard 反反 应应 或或 Wittig 反反 应应 中，中， 羟羟 基基 的的 存存 在在 不不 影影 响响 反反 应，应， 但但 要要 消消 耗耗 试试 剂，剂， 在在 试试 剂剂 比比 较较 贵贵 重重 时

4、，时， 采采 用用 保保 护护 基基 团团 的的 方方 法法 是是 一一 种种 经经 济济 的的 选选 择。择。 1. 保保 护护 基基 的的 供供 应应 来来 源，源， 包包 括括 经经 济济 程程 度。度。 这这 在在 工工 业业 原原 料料 制制 备备 上上 尤尤 其其 重重 要。要。 2. 保保 护护 基基 团团 必必 须须 能能 容容 易易 地地 进进 行行 保保 护，护， 而而 且且 保保 护护 效效 率率 要要 高。高。 3. 保保 护护 基基 的的 引引 入入 对对 化化 合合 物物 的的 结结 构构 论论 证证 不不 致致 增增 加加 过过 量量 的的 复复 杂杂 性，性，

5、例例 如如 保保 护护 中中 忌忌 讳讳 产产 生生 新新 的的 手手 性性 中中 心，心， 象象 四四 氢氢 吡吡 喃喃 (THP) 和和 乙乙 氧氧 基基 乙乙 醚醚 (EE) 都都 是是 产产 生生 手手 性性 的的 保保 护护 基。基。二、二、 选选 择择 保保 护护 基基 时时 的的 注注 意意 事事 项项 4. 保保 护护 以以 后后 的的 化化 合合 物物 要要 能能 承承 受受 得得 起起 以以 后后 进进 行行 的的 反反 应应 和和 后后 处处 理理 过过 程。程。 5. 保保 护护 以以 后后 的的 化化 合合 物物 对对 分分 离、离、 纯纯 化、化、 各各 种种 层层

6、 析析 技技 术术 要要 稳稳 定。定。 6. 保保 护护 基基 团团 在在 高高 度度 专专 一一 的的 条条 件件 下下 能能 选选 择择 性、性、 高高 效效 率率 地地 被被 除除 去。去。 7. 去去 保保 护护 过过 程程 的的 副副 产产 物物 和和 产产 物物 能能 容容 易易 被被 分分 离。离。第二节第二节 羟基的保护羟基的保护RCOCH2CH2OH + RMgXRRC-CH2CH2OHRH + RCOCH2CH2OMgXH2ORCOCH2CH2OHRCOCH2CH2ORRMgXH3OR-C-CH2CH2OHOHROHHI, H2OROHNaRXR-C-CH2CH2OR+一

7、、醇羟基的保护一、醇羟基的保护注：注：Tceoc-三氯乙氧羰基三氯乙氧羰基 Tbeoc -三溴乙氧羰基三溴乙氧羰基 Bn-苄基苄基 ThP-四氢吡喃基四氢吡喃基 Py-吡啶吡啶 1、形成醚类衍生物、形成醚类衍生物 （1）甲醚）甲醚Me3SiIROHMe2SO4NaOHROMeBF3/RSHROH或OCH3RMe3SiICH3IROSiMe3+H2OROHMe3SiOH+该方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳定。甲 基 醚 化 试 剂 ：MeI、 (MeO)2SO2 或 MeOTf 与 相 应 的 碱 组 成 反 应 体 系， 但 也 有 用 CH2N2 /硅

8、 胶 进 行 O-H 键 的 插 入 发 应。甲 基 醚 非 常 惰 性， 除 去 也 相 当 不 容 易。 常 用 TMSI/CH3Cl or CH2Cl2 or MeCN 或 者 BBr3/CH2Cl2 等。 酚 用 甲 基 醚 保 护 较 多， 也 比 较 易 于 除 去。（2）三甲基硅醚）三甲基硅醚 醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及其它醇的羟基。它的一个重要特色是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。ROH + Me3SiCl (Me3SiNHSiMe3)ROSiMe3醇/H2OROH（3）苄醚）苄醚

9、 苄苄 基基 醚醚 的的 应应 用用 很很 广，广， 可可 以以 经经 受受 许许 多多 温温 和和 的的 氧氧 化化 反反 应，应， 如如 Swern, PCC, PDC, Dess-Martin periodinate, Jones, NaIO4, Pb(OAc)4 以以 及及 LiAlH4 还还 原。原。 苄苄 基基 醚醚 一一 般般 用用 PhCH2Br 或或 PhCH2Cl 与与 烷烷 氧氧 基基 负负 离离 子子 反反 应应 所所 得。得。 如如 BnBr/NaH/cat. Bu4NI。 另另 外，外，BnBr/Ag2O/DMF 体体 系系 常常 被被 用用 于于 - 羟羟 基基

10、酯酯 的的 保保 护。护。 对对 易易 消消 除除 的的 - 羟羟 基基 酯酯 可可 以以 用用 酸酸 性性 条条 件。件。 苄基醚在中性溶液中室温下它们能很快被苄基醚在中性溶液中室温下它们能很快被催化氢解催化氢解，常用钯催化，常用钯催化氢解或者与氢解或者与金属钠在液氨金属钠在液氨(或醇或醇)中脱保护。该方法广泛用于糖及核中脱保护。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。苷酸中醇羟基的保护。 OOHOHOHHOH2CH2SO4/CH3OHPhCH2Cl/KOHHCl/H2O/AcOHPyOOHOOBzOHBzCl/PyH2Pd-COHOHPhCH2OH2CPhCH2OPhCH2O89Oaden

11、inOCH2PhNa/NH3_3PhCH3NH4ClOadeninOHOHHONNNNNH2adenin =6-氨基嘌呤（腺嘌呤）PhCH2OPhCH2O94%（4）三苯甲基醚）三苯甲基醚OCH2OHOMeOHOHHOTrCl/Py1 hOCH2OTrOMeOHOHHONHNOOOORORHOH2CNHNOOOORORTrOH2CTrCl/Py多羟基化合物中选择性地保护多羟基化合物中选择性地保护伯醇伯醇羟基羟基 易结晶，疏水，溶于许多非羟基的有机溶剂中。它对碱和其它亲核试易结晶，疏水，溶于许多非羟基的有机溶剂中。它对碱和其它亲核试剂稳定，但在酸性介质中不稳定。下列试剂经常用来除去三苯甲基保剂稳

12、定，但在酸性介质中不稳定。下列试剂经常用来除去三苯甲基保护基：护基：80的乙酸的乙酸(在回流温度在回流温度)，HCl/CHCl3和和HBr(计算量计算量)/AcOH在在0，将三苯甲醇吸收在硅胶柱子上，几小时即可脱醚。，将三苯甲醇吸收在硅胶柱子上，几小时即可脱醚。 OHCH2ClPh3CCl砒啶或OCH2OCPh3苄醚三苯甲醚H2/ Pd-C催化氢解HOAcH2O,r. t.易水解OHNa / C2H5OH或 叔 丁 基 醚 对 强 碱 性 条 件 稳 定， 但 可 以 为 烷 基 锂 和 Grignard 试 剂 在 较 高 温 度 下 进 攻 破 坏。 它 的 制 备 一 般 用 异异 丁丁

13、 烯烯 在 酸 催 化 下 于 CH2Cl2中 进 行， 替 代 试 剂 有 ButO-C(=NH)CCl3/cat. BF3/CH2Cl2。（5）叔丁基醚）叔丁基醚 叔 丁 基 醚 的 除 去 要 用 中 强 度 酸，包 括 Lewis 酸，如 HCOOH，无 水 CF3COOH，HBr-HOAc，4 N HCl-dioxane 以 及 FeCl3，TiCl4，TMSI 等。2、缩醛和缩酮衍生物、缩醛和缩酮衍生物 （1）四氢吡喃醚）四氢吡喃醚 一元醇在TsOH存在下与二氢吡喃作用生成四氢吡喃醚。 对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。 缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。

14、此外，若用于旋光性醇，由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物，分离困难，造成产率降低。然而它在室温条件下，即能进行催化水解。 OHOTsOHEt2O,OO混合型缩醛结构H2O ， H+OHOH+OROHOROH-H+OROCHCCH2OHHOCH2CC-COOH由合 成CHCCH2OHO, TsOHOOCH2CCHEtMgBrTHFOOCH2CCMgBr1. CO22. H2O, H+HOCH2CC-COOH64%（2）缩醛和缩酮）缩醛和缩酮CH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2O

15、CH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHn丙酮或苯甲醛丙酮或苯甲醛与顺式邻二醇形成缩醛或缩酮与顺式邻二醇形成缩醛或缩酮n保护顺式邻二醇保护顺式邻二醇nH2O / H+或或Lewis 酸下脱保护酸下脱保护3、羧酸酯类衍生物、羧酸酯类衍生物OHOHAc2O/AcONa/AcOH60 , 2hoCOHOHOHOAc95%NH3/CH3OHor K3CO3/CH3OHOHOHOHn乙酸酐或苯甲酰氯与伯、仲一元醇形成乙酸酯或苯甲酸酯乙酸酐或苯甲酰氯与伯、仲一元醇形成乙

16、酸酯或苯甲酸酯n保护伯、仲一元醇保护伯、仲一元醇nH2O / KHCO3条件下脱保护条件下脱保护试剂试剂保护基保护基脱保护基条件脱保护基条件备注备注苄氯苄氯三苯氯甲烷三苯氯甲烷苄醚苄醚三苯甲醚三苯甲醚H2O / H+ r.t.H2 / Pd-C保护伯醇保护伯醇二氢吡喃二氢吡喃四氢吡喃醚四氢吡喃醚H2O / H+保护一元醇保护一元醇丙酮丙酮缩醛、缩酮缩醛、缩酮H2O / H+或或Lewis 酸酸保护顺式保护顺式邻二醇邻二醇苯甲醛苯甲醛乙酸酐乙酸酐乙酸酯乙酸酯H2O / KHCO3保护伯、仲保护伯、仲一元醇一元醇苯甲酰氯苯甲酰氯苯甲酸酯苯甲酸酯二、酚羟基的保护二、酚羟基的保护表7-2 酚羟基的保护

17、与脱保护OO酚羟基保护基酚羟基保护基脱保护基的条件脱保护基的条件-OCH3浓H2SO4，室温；浓HCl，封管加热；HCl(HBr)乙酸水溶液，回流；HI回流； 浓HNO3，CrO3，Ce(SO4)3，H2SO4；AlBr3，BCl3，BBr3，POCl3/ZnCl2；CH3MgI，MgI2，LiI/2,4,6-三甲基吡啶，回流；NaOMe/MeOH-DMSO， NaOH-OCH(CH3)2HBr, 回流-OC (CH3)3HCl-CH3OH, 60oC, CF3COOH室温-OCH2PhH2, Pd-C, HCl/AcOH, Na-C4H9OH-OCH2OCH3H2SO4/AcOH与酸水溶液回

18、流-OCH2COPhZn-AcOH, 室温-OSi (CH3)3H2O；含水甲醇，回流-OCOCH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl,氨水或氨水的醇溶液-OCOPh碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl-OCO2CH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液-OCO2CH2CH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液-OCO2CH2CCl3Zn-MeOH回流，Zn-AcOH搅拌13小时-SO2Ar碱的的水溶液或碱的醇溶液OHO+30minOThP酸的水溶液回流OH95OH+ ClSO2ArOSO2Ar碱的水溶液或碱的醇溶液OH例如：例如：第三节第三节 羰基的保护羰基的保护 一、缩醛（酮）类保护基团一、缩醛（酮）类保护基团

19、RROMeOROMeRRROB10H14(MeO)3CH, MeOHTHF-H2OB10H1417examplex11examplex92%97%84%99%ROHORROHRRuCl3.3H2O(0.1mol%)ROH, r. t., 10h30examples, 45%95%RORORRInCl3(5mol%)RRO32examplex84%95%MeOH-H2O1. 二甲基或二乙基缩醛和缩酮二甲基或二乙基缩醛和缩酮醛（酮）与醛（酮）与醇醇或或原甲酸酯原甲酸酯 在酸催化下反应在酸催化下反应 得缩醛（酮）。得缩醛（酮）。对还原剂、氧化剂（中性、碱性）、格氏试剂很稳定。对还原剂、氧化剂（中性、

20、碱性）、格氏试剂很稳定。特点：只适用于醛或位阻小的酮。特点：只适用于醛或位阻小的酮。2. 环状缩醛和缩酮环状缩醛和缩酮乙二醇乙二醇是最常用的羰基保护试剂是最常用的羰基保护试剂催化剂：质子酸（催化剂：质子酸（TsOH ; HCl ; H2SO4）；）；Lewis酸酸特点：乙二醇适用于醛或位阻小的酮特点：乙二醇适用于醛或位阻小的酮改进：改进： 更活泼的更活泼的2-巯基乙醇、乙二硫醇巯基乙醇、乙二硫醇硫代乙二醇硫代乙二醇可以与位阻稍大的酮反应可以与位阻稍大的酮反应OOCHOOOOOHO(CH2)2OHtoluene/reflux, 1hTi4+mont91%OOOOOHO(CH2)2OHn-hena

21、ne/reflux, 1hTi4+mont87%RROMeOROMeR(MeO)3CH, MeOH34examplex84%98%InCl3(5mol%)CyclohexanerefluxRROO( )nHO(CH2)nOHInCl3(5mol%)MeOROMeRRROI2(10mol%), acetoner. t. 5min9 examplex93%99%RROORORHO(CH2)2OH（as Solvent）I2(5mol%), r. t. 16h19examplex30%90%RROI2(10mol%), acetaner. t. 545min, or reflux 5min9 exa

22、mplex90%99%OROROHOHOOOFeCl3 6H2O. 环己烷,+OOCAN(1.2aq)10%aqMeOH, r.t., 10minCHO90%OCOCOOOHOCH2CH2OHTsOHH3OOCO58%RHOSRSHCeCl3 7H2O, NaI.MeCN/reflux 35h5 examples83%93%R= aryl, alkyl, alkenylPhOCHO( )5PhO( )5SSHS(CH2)2SHNiCl2 6H2OCH2Cl2-MeOH, r. t./25min.82%二、形成烯醇醚和烯胺衍生物二、形成烯醇醚和烯胺衍生物1、形成烯醇醚和硫代烯醚、形成烯醇醚和硫代

23、烯醚 选择性保护选择性保护,-不饱和酮（天然产物合成，如甾体类）不饱和酮（天然产物合成，如甾体类）OO+ CH(OCH3)3HOH3COCH3IOOH3OOCOOMeCH(OEt)3/H2SO4/EtOHCOOMeEtO90%LiAlH4HCl/MeOH/H2OOCH2OH65% 2、形成烯胺、形成烯胺 选择性保护选择性保护,-不饱和酮不饱和酮 烯胺在合成上应用很多，但作为酮的保护基仅限于烯胺在合成上应用很多，但作为酮的保护基仅限于甾体类化甾体类化合物合物。OHOOHHNHNHOOHH/ C6H6回流H2O / H+OHOOHH试剂试剂保护基保护基脱保护基条件脱保护基条件备注备注醇醇原甲酸酯原

24、甲酸酯缩醛缩醛缩酮缩酮H2O / H+适用于醛、位阻小适用于醛、位阻小的酮的酮乙二醇乙二醇2-巯基乙醇巯基乙醇乙二硫醇乙二硫醇环状环状(硫代硫代)缩醛缩醛和缩酮和缩酮H2O / H+Raney Ni/丙酮丙酮 或或H2O /H+/HgCl2醛、位阻小的酮醛、位阻小的酮醛、位阻较大的酮醛、位阻较大的酮原甲酸酯原甲酸酯CH（OMe）3烯醇醚烯醇醚H2O / H+选择性保护选择性保护,-不不饱和酮饱和酮（天然产物合成）（天然产物合成） 环状仲胺环状仲胺烯胺烯胺H2O / H+酮（甾体类）酮（甾体类）第四节第四节 氨基的保护氨基的保护 氨基易发生氧化、酰化、烃化等反应。氨基易发生氧化、酰化、烃化等反应

25、。1. 转变成转变成酰胺酰胺（与酰氯或酸酐）（与酰氯或酸酐） 脱保护方法：用酸或碱性水解脱保护方法：用酸或碱性水解2. 转变成转变成氨基甲酸酯氨基甲酸酯 脱保护方法：催化氢解。脱保护方法：催化氢解。;保护基保护基试剂试剂脱保护脱保护缩写缩写结构式结构式Tfac (F3CCO)2O, PyBa(OH)2, NaHCO3NH3/H2O, HCl/H2ONaBH4/MeOHBoc(t-Box) TFA/CHCl3, HF/H2OTceoc TceocClZn/AcOH阴极电解还原Cbz(“Z”)HBr/AcOHH2/PdPhthPhthNCOOEtHBr/AcOHN2H4/H2OOF3CNHROON

26、HRH3CCH3H3COONHRCl3COC6H5CH2ONHRNROOOOONO2OC6H5CH2OCCl;COOHNH2HCOOH回流混酸H2OCOOHNHCHOCOOHNHCHOO2NCOOHNH2O2NNNOOOOAcAcOAcOAcO(Tfac)2O/PyHBr/AcOHNH3ClOAcOAcOAcOBrTfacNHMe3SiMe3SiNH3/MeOHNHNOOOHOHOHOH2N53%OONHRH3CCH3H3CTFA/CHCl3H+ CO2+ RNH3OPhCH2ONHRHBr/AcOHH2Pd-CC6H5CH2Br + CO2+ RNH2C6H5CH3+ CO2+ RNH2C6

27、H5CH2OCOCl + R2NHC6H5CH2OCONR2CO2+ HNR2C6H5CH2OCONR2H2/PdC6H5CH3 +HOCNR2O+ClOR1HNR2NOR1R2MWI110min19example58%95%R1=H, Ph, Bu等; R2=4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, Ph, PhCO, -CH=CH-N=CH-, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Purin-6-yl, Bu, 1,3-thiazol-2-yl, C7H15 第五节第五节 羧基的保护羧基的保护R COOHR COOBu-tR COOHt-

28、BuOH, H+H+, H2OR COOHR COOCH2PhR COOHPhCH2OH, H+H2Pd-CR COOHR COOSiMe3R COOHNa2CO3H2OMe3SiCl 羧基的保护和去保护所用的反应与羟基、氨基保护中使用的反应类似。羧基被保护后生成的最重要的衍生物是叔丁基、苄基、甲基和三甲硅基酯。它们可分别被三氟乙酸、氢解、强酸、强碱或三甲基碘硅烷作用脱去保护。OHOHONH2OHOHOHOHONH2OHOHOHOMeTMSCl (2 eq)MeOH, rt, 20h 76%TMSCl-Me3SiCl NHOOHOOTBSOPhNHOOOTBSOPhOMeKHCO3 (2 eq

29、)MeI (2 eq)DMF, rt, 42h 96%羧酸甲酯羧酸甲酯 甲 酯 的 脱 除 过 程 常 常 在 MeOH 或 THF 与 水 的 混 合 溶 剂 中 进 行， 使 用 LiOH 等 无 机 碱 来 完 成。BnOOCNH2COOHBnOOCNH2COO-t-Buisobutene, H2SO4dioxane, 82%羧酸叔丁基酯羧酸叔丁基酯 最 常 见 的 叔 丁 基 酯 的 除 去 反 应 在 CF3COOH (TFA) 中 进 行, 纯 TFA 或 TFA 与 CH2Cl2 的 溶 液 在 室 温 下 分 解。其 它 条 件 还 有 TsOH 或 甲 酸 在 回 流 的 苯

30、 中 反 应; 温 和 一 些 的 条 件 如 醋 酸 在 回 流 的 异 丙 醇 中 也 非 常 高 效 率。注意：叔 丁 基 酯 分 解 产 生 的 C+ 具 有 强 亲 电 性， 可 以 与 很 多 官 能 团 发 生 反 应， 此 时 需 要 加 入 PhSMe 或 Et3SiH 等 清 除 产 生 的 正 离 子。 ROHORClOOHOROOOOOORSOCl2BF3 Et2O.原酸酯氧杂环丁烷酯氧杂环丁烷醇ROOOHOHROMeOROHO温和酸开环稀H2SO4, CH3OH温和碱水解K2CO3, CH3OHMe3SiI Corey 等等 发发 展展 了原了原 酸酸 酯酯 保保 护护 基基 ，主，主 要要 为为 了了 满满 足足 底底 物物 经经 受受 强强 亲亲 核核 试试 剂剂 的的 进进 攻。采攻。采 用用 这这 样样 一一 种种 保保 护护 基基 不