先导化合物的优化与候选药物的确定

1、先导化合物的优化与先导化合物的优化与候选药物的确定候选药物的确定 药物设计：三个层面药物设计：三个层面分子设计分子设计剂型设计剂型设计剂量设计剂量设计构建化学结构，以药物构建化学结构，以药物化学为中心化学为中心构建化学结构，药物化学构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学设定剂量疗程，药理学基础基础形式形式应用应用 安全、有效、稳定、可控是药安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构四种性质寓于药物的化学结构之中之中 新药研究与开发的历程新药研究与开发的历程确定候选药物确定候选药物研究阶段开发阶段00.10.20.3

2、0.40.50.60.70.80.91 51015价价值值贡贡献献度度时间：年时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献新药研究与开发各个阶段的价值贡献假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元 候选药物一旦确定，化合物的药学候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数定数 10的投入，其实决定了几乎的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确

3、定候选药物过所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤程，是创新药物的决定性步骤In CerebroIn SilicoIn Vivo优化过程交互使用优化过程交互使用离体、在体、计算机离体、在体、计算机等方等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预的干预(in cerebro)是决定性的是决定性的In Vitro药物的可开发性药物的可开发性 药学性质的可开发性药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性药效学的可开发性可开发性的物理化学性质可开发性的物理化学性质 分子量分子量 10 g/mL 分

4、配系数分配系数 clog P 3.0 分布系数分布系数 log D 3.0 极性表面积：极性表面积： 90 2 氢键给体，氢键接受体氢键给体，氢键接受体 100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的适度选择性是非常重要的环氧合酶环氧合酶1 1和和2 2处于平衡状态处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化也不影响血栓形成和血管变化COX-1COX-2COX-1COX-2阿司匹林吲哚美辛 布洛芬抑制作用引起心肌梗塞或卒中引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤引起胃肠道损伤过分抑制作用的后

5、果过分抑制作用的后果COX-1COX-2抑制作用罗非昔布瓦德昔布理想的抗炎药物理想的抗炎药物-适度抑制概念适度抑制概念COX-1COX-2 理想的作用是 适度抑制不宜过强的选择性本品适度抑制本品适度抑制药学学报，2005，40: 967佐证：非甾体抗炎药的选择性佐证：非甾体抗炎药的选择性 对白细胞对白细胞COX1/COX-2抑制抑制IC80的比值的比值酮咯酸酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬非诺洛芬(fenoprofen) 1.0氟比洛芬氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康吡洛昔康(piroxicam) 2.13酮基布洛芬酮基布洛芬(ketoprofen)

6、0.17 双氯芬酸双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布塞来昔布(celecoxib) 9.1萘普生萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康美洛昔康(meloxicam) 11.0布洛芬布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸依托度酸(etodolac) 20托美丁托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布罗非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的药物对有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制有强选择性抑制 对对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warne

7、r TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得对对COX1的抑制作用的抑制作用对对COX2的抑制作用的抑制作用大大大大大小小小小小29SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH310-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH310-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH310-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH310-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH310-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH310-5

8、7.83E-7Bap-808CH3m-BrCH310-56.19E-7Bap-809Cyclohexyl HCH310-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH310-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH210-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH210-510-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH210-51.69E-6化合物对化合物对COX2COX2和和COX1COX1的抑制活性的抑制活性NOR1SR3OOR21234530Bap-901CH3HCH31.1

9、2E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH310-51.03E-8 -Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09

10、Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8 32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91 Bap-915cyclopropylp-FCH310-56.64E-8 Code No. R1 R2 R3COX-1(IC50) (M)COX-2(IC50) (M)COX-1COX-2B

11、ap-1102cyclopropylm-CH3NH210-51.87E-8Rofecoxib CH310-50.96E-8NOR1SR3OOR212345由研究向开发的过渡由研究向开发的过渡 对对1212个体外活性与阳性对照药个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当塞来昔布相当( (在在1 1个数量级内个数量级内) )的化合物进一步做体内筛选试的化合物进一步做体内筛选试验验32compound No dose mg/kgNumber of ratsVolume of edema after inflammation and percentage of inhibition (%)2 hr3 hr4

12、hrcontrolvehicle845.812.961.211.660.214.5Bap-80110844.16.446.213.7 (24.5)48.616.5 (19.3)Bap-80210831.017.937.29.6 (39.2)31.210.7 (48.2)Bap-80510838.89.838.911.9 (36.4)34.012.4 (43.5)Bap-80710840.88.845.419.4 (25.8)38.112.4 (36.7)Bap-90210846.47.047.213.3 (22.8)43.814.5 (27.2)Bap-90410822.95.931.713.

13、9 (48.2)24.57.9 (59.3)Bap-90610833.817.131.810.8 (48.0)30.210.9 (49.8)Bap-90710828.99.637.220.0 (39.2)44.421.5 (26.2)Bap-90910833.214.2 26.29.8* (57.2)24.514.8* (59.3)Bap-91010829.514.8 30.99.9 (49.6)29.99.4 (50.3)Bap-91110832.511.437.112.7 (39.4)40.55.4 (32.7)Bap-91210835.520.040.318.5 (34.1)41.512

14、.5 (31.1)Celecoxib10842.716.933.15.2 (45.9)30.01.8 (50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用由研究向开发的过渡由研究向开发的过渡 对对5个体内活性与塞来昔布相当个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃大鼠连续灌胃28天，剂量天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出察。从中优选出2个候选物个候选物COX-2抑制剂的开发研究抑制剂的开发研究 选出化合物选出化合物909

15、和和910两个化合物作两个化合物作开发性研究开发性研究CH3SOOCH2CH2CH3FNOCH3SOOCH2CH2CH3CH3NO两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性的抑制活性EDED5050 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg罗非昔布：罗非昔布：1.2 mg/kg两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第（第2121天的天的ED50ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg 罗非昔布：罗非昔布：0.5 mg/kg/day两个候选物的药代动力学两个候选

16、物的药代动力学Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 hBap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 hBap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.hBap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.hBap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kgBap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/mi

17、n/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/mlBap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kgBap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% fe

18、male: 41.3% female:2.60L/kg候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用909与COX1和COX2结合能量变化 BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki选择性选择性（计算值）（计算值）=32.4倍倍 选择性选择性（实测值）（实测值）=6.1倍倍必要和适度的选择性必要和适度的选择性909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800综合药效学、药代动力学、安全性、综合药效学、药代动力学、安全性、合成和原料考虑，决定开发合成和原料考虑，决定开发909909，定，定名为名为Imrecoxib(Imrecoxib(艾瑞昔布）艾瑞昔布）CH3SOOCH2CH2CH3CH3NOI期临床研究一年前结束期临床研究一年前结束 给药：口服每日给药：口服每日2100 mg，连续，连续10天天 血