心律失常药物治疗现状(0505)

1、心律失常药物治疗现状心律失常药物治疗现状阜外心血管病医院阜外心血管病医院 杨艳敏杨艳敏抗心律失常药物应用 尽管心律失常的非药物疗法进展巨大，尤其是射频消尽管心律失常的非药物疗法进展巨大，尤其是射频消融和融和ICD的使用所获取的成就，但抗心律失常药物仍是的使用所获取的成就，但抗心律失常药物仍是治疗大多数心律失常的主要手段。尤其是心律失常的治疗大多数心律失常的主要手段。尤其是心律失常的急性药物控制急性药物控制 心律失常的治疗已经走过漫长的探索路程心律失常的治疗已经走过漫长的探索路程基于室早可能诱发室速和室颤的考虑，基于室早可能诱发室速和室颤的考虑，80年代开展年代开展了室早和冠心病死亡率关系的研究

2、。了室早和冠心病死亡率关系的研究。CAST、 CAST-结果与人们当时的认识大相径庭结果与人们当时的认识大相径庭80年代同期还尝试用电生理检查和动态心电图筛选年代同期还尝试用电生理检查和动态心电图筛选有效抗心律失常药物，经筛选后认为有效的药物还不有效抗心律失常药物，经筛选后认为有效的药物还不如固定选用索他洛尔治疗效果好如固定选用索他洛尔治疗效果好抗心律失常药物应用 治疗观念转变： 强调基础疾病治疗，去除诱因 降低死亡率 通过终止心律失常或控制室率改善改善 血流动力学状态血流动力学状态 消除由心律失常引起的症状心律失常药物治疗历史 1918年奎尼丁用于治疗心律失常 50年代普鲁卡因酰胺 60年代

3、利多卡因、受体阻滞剂、维拉帕咪 70年代胺碘酮 80年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，类药物发展达到了顶峰 90年代CAST试验-划时代的里程碑 类抗心律失常药0相-INa ；相-Ito外流；2相-Lca-L 内流3相-IKr、IKs ；4相-IKr、IK.Ach、IK.ATP.离子泵、离子交换、逆向转移抗心律失常药物的开发 作用于已知通道或受体作用于已知通道或受体 特殊离子通道和信息传递途径特殊离子通道和信息传递途径 Ikr阻滞剂（阻滞剂（Dofilide） Iks阻滞剂（阻滞剂（Azimilide） 失活态钠内流激活剂和失活态钠内流激活剂和Ikr阻滞剂阻滞剂（ibutilide） 伸

4、展激活通道抑制剂（伸展激活通道抑制剂（gadolinumgadolinum) ) 选择性作用于心房或心室选择性作用于心房或心室 IKUr、IK.Ach 阻滞剂阻滞剂 抗心律失常药物分类Vaughan WilliamsI I类药物：类药物： 阻滞快钠通道，降低阻滞快钠通道，降低0 0相上升速率相上升速率( (VmaxVmax) )，减慢心，减慢心肌传导，降低传导组织的自律性，不影响复极。有肌传导，降低传导组织的自律性，不影响复极。有效地中止钠通道依赖的折返效地中止钠通道依赖的折返 根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为分为IaIa、IbIb和

5、和IcIc类。类。 Ic IbIaIc IbIa类类 呈使用依赖呈使用依赖 对病态心肌，重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感，对病态心肌，重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感，应用要谨慎应用要谨慎 抗心律失常药物分类Vaughan Williams类药物类药物 阻滞阻滞-肾上腺素能受体，降低交感神经肾上腺素能受体，降低交感神经效应，减轻由效应，减轻由-受体介导的心律失常受体介导的心律失常 能降低缺血心肌的复极离散度，并能提能降低缺血心肌的复极离散度，并能提高致颤阈值，高致颤阈值， 抗心律失常药物分类Vaughan Williams类药物：类药物： 钾通道阻滞剂，以特异性阻滞钾通道阻滞剂，以特异性阻滞I

6、 IK K为主为主, ,延长心肌细延长心肌细胞动作电位时程（胞动作电位时程（APDAPD），延长复极时间，延长有），延长复极时间，延长有效不应期（效不应期（ERPERP），基本不影响传导），基本不影响传导 选择性选择性I Ikrkr阻滞剂，即纯阻滞剂，即纯类药物类药物, , 表现为逆使用依表现为逆使用依赖赖, ,易诱发易诱发TdpTdp 如如d-Sotalold-Sotalol、多非利特（、多非利特（dofetilidedofetilide） sematilidesematilide、almokalantalmokalant 混合性或非选择性混合性或非选择性I Ik k阻滞剂阻滞剂, ,表现使

7、用依赖，诱发表现使用依赖，诱发TdpTdp的机率极小的机率极小 如胺碘酮、如胺碘酮、Azimilide, Dronedarone Azimilide, Dronedarone 抗心律失常药物分类Vaughan Williams类药物：类药物： 阻滞阻滞I Ikrkr，激活，激活I INaNa-s-s，对心房心室都有作用，对心房心室都有作用 伊波利特（伊波利特（IbutilideIbutilide）用于近期房颤的复律）用于近期房颤的复律 I Ikrkr和和I Itoto阻滞剂阻滞剂 替他沙米（替他沙米（TedisamilTedisamil）用于房颤的治疗）用于房颤的治疗 抗心律失常药物分类Vau

8、ghan Williams类药物：类药物： 钙通道阻滞剂，主要阻滞心肌细胞钙通道阻滞剂，主要阻滞心肌细胞I ICaCa-L-L， 终止房室结折返性心动过速，减慢房颤终止房室结折返性心动过速，减慢房颤的心室率，也能终止维拉帕米敏感的室的心室率，也能终止维拉帕米敏感的室速速 由于负性肌力作用较强，心功能不全时由于负性肌力作用较强，心功能不全时不宜选用不宜选用 抗心律失常药物评价 药物控制心律失常的有效性 安全性：药物促心律失常作用、负性变时、负性变力、脏器毒性 远期预后影响抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物 a类奎尼丁由于其不良反应，且有报道在维持窦类奎尼丁由于其不良反应，且有报道

9、在维持窦律时死亡率增加，近年已少用律时死亡率增加，近年已少用 a类普鲁卡因胺用于室上性和室性心律失常的治类普鲁卡因胺用于室上性和室性心律失常的治疗，也用于预激综合征房颤合并快速心率，或鉴疗，也用于预激综合征房颤合并快速心率，或鉴别不清的宽别不清的宽QRS心动过速。它至今还是常用药物，心动过速。它至今还是常用药物，但在我国无药供应但在我国无药供应 b类美西律用于控制室性心律失常，仍在使用类美西律用于控制室性心律失常，仍在使用抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物 CAST试验后试验后c类药物应用受限类药物应用受限 c类氟卡尼及普罗帕酮口服或静脉均证实可转复类氟卡尼及普罗帕酮口服或静脉

10、均证实可转复阵发性房颤阵发性房颤 c类药我国现常用者为普罗帕酮、莫雷西嗪。可类药我国现常用者为普罗帕酮、莫雷西嗪。可用于房性、室性心律失常。由于明显的负性肌力用于房性、室性心律失常。由于明显的负性肌力作用，负性传导作用，促心律失常作用，在心肌作用，负性传导作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功能不全时耐受性下降，在伴有器质性缺血和心功能不全时耐受性下降，在伴有器质性心脏病的室性心律失常的治疗中应慎用心脏病的室性心律失常的治疗中应慎用抗心律失常药物评价类抗心律失常药物利多卡因类抗心律失常药物利多卡因 控制持续性室速疗效控制持续性室速疗效抗心律失常药物评价利多卡因在持续性室速中的应用利多卡因在持续

11、性室速中的应用应用基础：应用基础： 用于室性心律失常最初是基于动物研究以及该药对用于室性心律失常最初是基于动物研究以及该药对急性心肌梗死后抑制室性期前收缩和防止室颤的应急性心肌梗死后抑制室性期前收缩和防止室颤的应用推论用推论 两项研究显示利多卡因对于终止血流动力学稳定的两项研究显示利多卡因对于终止血流动力学稳定的持续室性心动过速相对疗效不好持续室性心动过速相对疗效不好 另外两项研究还发现利多卡因治疗室性心动过速要另外两项研究还发现利多卡因治疗室性心动过速要比静脉注射普鲁卡因胺或者静脉注射索他洛尔比静脉注射普鲁卡因胺或者静脉注射索他洛尔（sotalol）效果差）效果差抗心律失常药物评价利多卡因在

12、持续性室速中的应用利多卡因在持续性室速中的应用 应用地位来自应用地位来自2000年国际心肺复苏指南年国际心肺复苏指南 利多卡因用于单形性的或多形性的稳定室性心动过速的利多卡因用于单形性的或多形性的稳定室性心动过速的流程中所有四种可能出现的情况。应首先选择静脉普鲁流程中所有四种可能出现的情况。应首先选择静脉普鲁卡因胺（卡因胺（a）、索他洛尔（）、索他洛尔（a）、胺碘酮（）、胺碘酮（b）和）和-阻滞剂。利多卡因是第二位的选择阻滞剂。利多卡因是第二位的选择 单形性室性心动过速伴有：单形性室性心动过速伴有： 1.正常心功能；正常心功能； 2.受损心功能受损心功能多形性室性心动过速伴有：多形性室性心动过

13、速伴有： 3.正常正常QT间期；间期； 4.延长的延长的QT间期间期抗心律失常药物评价利多卡因在持续性室速中的应用利多卡因在持续性室速中的应用 应用地位来自应用地位来自2000年国际心肺复苏指南年国际心肺复苏指南 控制有血流动力学影响的室早（未确定类）控制有血流动力学影响的室早（未确定类）血流动力学稳定的室速（血流动力学稳定的室速（bb） 静滴用于心律失常转复后的维持（未确定类）静滴用于心律失常转复后的维持（未确定类）抗心律失常药物评价类抗心律失常药物利多卡因类抗心律失常药物利多卡因 急性心肌梗死中的应用急性心肌梗死中的应用抗心律失常药物评价利多卡因在急性心梗中的应用利多卡因在急性心梗中的应用

14、 多中心随机试验利多卡因在急性心肌梗塞的应用评价多中心随机试验利多卡因在急性心肌梗塞的应用评价 将症状出现将症状出现66小时的急性心梗随机分为利多卡因组及小时的急性心梗随机分为利多卡因组及 非利多卡因组，同时接受链激酶及非利多卡因组，同时接受链激酶及/ /或肝素治疗或肝素治疗 利多卡因冲击量利多卡因冲击量50mg/50mg/次，每次，每2 2分钟一次，共分钟一次，共4 4次。继之次。继之 静脉维持静脉维持3mg/3mg/分维持分维持1212小时，小时，2mg/2mg/分维持分维持3636小时小时 比较院内死亡率及室性心律失常发生率比较院内死亡率及室性心律失常发生率 利多卡因组利多卡因组VFVF

15、发生率低（发生率低（2.0%2.0%：5.7%5.7%），但有增加死），但有增加死 亡率的趋势亡率的趋势 MetaMeta分析应用利多卡因没有降低分析应用利多卡因没有降低VFVF的趋势，且有增加死亡的趋势，且有增加死亡率的作用率的作用 20042004年年ACC/AHAACC/AHA急性心肌梗死指南急性心肌梗死指南持续室速持续室速20042004年年ACC/AHAACC/AHA急性心肌梗死指南急性心肌梗死指南持续室速持续室速抗心律失常药物评价类抗心律失常药物利多卡因类抗心律失常药物利多卡因 心肺复苏中的应用心肺复苏中的应用抗心律失常药物评价利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用利多卡因在室颤或无脉

16、搏室速中的应用 大量的动物试验和研究和回顾性、非对照性试验提大量的动物试验和研究和回顾性、非对照性试验提示利多卡因降低了短期复苏成功率示利多卡因降低了短期复苏成功率 利多卡因和肾上腺素之间的一个随机对比研究显示利多卡因和肾上腺素之间的一个随机对比研究显示应用利多卡因后有更高的心室停搏发生率，而在自应用利多卡因后有更高的心室停搏发生率，而在自主循环恢复方面无差别主循环恢复方面无差别 一些研究观察到利多卡因治疗后除颤阈提高一些研究观察到利多卡因治疗后除颤阈提高抗心律失常药物评价利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用 虽然利多卡因仍被作为一种抗心律失常药物用来虽然利多卡

17、因仍被作为一种抗心律失常药物用来治疗电击难治性室颤或无脉搏的室速，但支持其治疗电击难治性室颤或无脉搏的室速，但支持其疗效的证据很差并且方法学上显得弱（仅疗效的证据很差并且方法学上显得弱（仅6、7和和8级）级）抗心律失常药物评价利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用来自利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用来自 20002000年指南年指南 首先进行首先进行3次除颤（次除颤（类）类） 不能转复或无法维持稳定灌注节律者可加用应按治不能转复或无法维持稳定灌注节律者可加用应按治疗程序进行治疗（包括肾上腺素、气管插管等）疗程序进行治疗（包括肾上腺素、气管插管等） 抗心律失常药首选胺碘酮（抗心律失常药首选胺碘酮（

18、b） 利多卡因和镁剂也可使用（未确定类）利多卡因和镁剂也可使用（未确定类）抗心律失常药物评价利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用 电复律无效的室颤中胺碘酮与利多卡因的对比电复律无效的室颤中胺碘酮与利多卡因的对比 研究（研究（ALIVE)提示提示 -N Eng J Med, 2002;346(12):884-90 对院外顽固的室颤，胺碘酮好于利多卡因对院外顽固的室颤，胺碘酮好于利多卡因抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂 受体受体已成为多种心血管疾病的一线用药和

19、基已成为多种心血管疾病的一线用药和基础用药础用药 受体阻滞剂，尤其是静脉注射受体阻滞剂，尤其是静脉注射受体阻滞剂受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后 对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，使其临床应用受到了束缚和的理解和认识，使其临床应用受到了束缚和限制限制 抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂 儿茶酚胺与心肌细胞的儿茶酚胺与心肌细胞的受体结合后，通过一系列受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致-Ca

20、2+和和Na+向细胞内的内流增加向细胞内的内流增加-K+向细胞外的外流增多向细胞外的外流增多 交感神经兴奋后，通过对离子通道的作用可引起：交感神经兴奋后，通过对离子通道的作用可引起：相自动化除极速率加快，促使各种异常自相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室心房律机制（包括触发活动）的形成，心室心房肌的自律性增强肌的自律性增强不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生常容易发生室颤阈值降低室颤阈值降低抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂 广泛离子通道作用：广泛离子通道作用： 受体阻滞剂竞

21、争性与受体结合后，能够逆转受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋，交感神经的激活或过度兴奋， 上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。减少减少Ca2+、Na+的内流，减少的内流，减少K+的外流的外流 对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用心律失常药物的作用 中枢性抗心律失常作用中枢性抗心律失常作用: :亲脂性亲脂性受体阻滞剂能够有效地通过血脑屏障，受体阻滞剂能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢进入中枢，并能抑制交感中枢抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心

22、律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂 抗室颤、抗室颤、 降低猝死的作用降低猝死的作用室颤阈值升高6080降低心率稳定心电活动中枢性：阻断交感神经，使迷走神经作用增强受体阻滞剂是被证实的可降低猝死的药物受体阻滞剂是被证实的可降低猝死的药物抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂 特殊情况下的特殊抗心律失常作用特殊情况下的特殊抗心律失常作用 心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等可以影响抗心律失常药物的作用与疗效等可以影响抗心律失常药物的作用与疗效 交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，抗

23、心律失常药物的作用可能被完全或部分逆转抗心律失常药物的作用可能被完全或部分逆转 特殊的抗心律失常作用：特殊的抗心律失常作用： 部分是部分是受体阻滞剂本身的药理作用受体阻滞剂本身的药理作用 部分是部分是受体阻滞剂降低交感神经兴奋性受体阻滞剂降低交感神经兴奋性 水平后，抗心律失常药物被逆转的作用得到水平后，抗心律失常药物被逆转的作用得到 恢复并再次起效恢复并再次起效 抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂 标本兼治标本兼治防止儿茶酚胺的心脏毒性作用防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗心肌缺血作用抗心肌缺血作用改善心脏功能和左室结构改善心脏功能和左室结构抗肾素血管紧张素系统（

24、）的不良作用抗肾素血管紧张素系统（）的不良作用抗高血压作用抗高血压作用抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及应激作用降低心肌氧化及应激作用直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物受体阻滞剂受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用：对不同心肌组织的电生理作用：作用强弱受到心脏不同部位肾上素能受体分布多少作用强弱受到心脏不同部位肾上素能受体分布多少的影响，对窦房结、房室结作用明显，对心房肌、的影响，对窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌影响小心室肌影响小窦房结：降低自律性，减慢心率窦房结：降低自律性，减慢心率房室结：延长不应期、减慢传导房室结：

25、延长不应期、减慢传导旁路：不影响旁路前向和逆向传导的不应期和传导旁路：不影响旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间时间 -受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异与临床使用有关三种主要差异与临床使用有关 脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关 心脏选择性心脏选择性 内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISA） 这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大，这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大，但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低 亲脂性亲脂性/心脏选择性心脏选择性/无无ISA的药物才有好的

26、效益！的药物才有好的效益！与药物的副作用有关与药物的副作用有关Kaplans clinical hypertension. 8 ed, 2002:262抗心律失常药物评价受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用 静脉静脉受体阻滞剂的优势受体阻滞剂的优势起效快起效快疗效明确疗效明确半衰期短半衰期短获得较完全的获得较完全的受体阻滞作用受体阻滞作用 国内应用的静脉国内应用的静脉受体阻滞剂受体阻滞剂超短效：艾司洛尔超短效：艾司洛尔 中长效：美托洛尔（起效中长效：美托洛尔（起效2min、达峰、达峰15min、持、持 时时46h） 需要在极短的间隔重复注射需要在极短的间隔重复注射

27、有快速反弹作用，引起缺血和心律失常有快速反弹作用，引起缺血和心律失常 药物的疗效很快消失，急症处理后不能药物的疗效很快消失，急症处理后不能提供对患者的保护提供对患者的保护9080705060301000艾司洛尔美托洛尔心率波动示意图心率 bpm时间抗心律失常药物评价受体阻滞剂在房颤治疗中的作用受体阻滞剂在房颤治疗中的作用 房颤伴快速心室率可损害心功能，房颤时长短周期房颤伴快速心室率可损害心功能，房颤时长短周期现象触发室颤，激活交感，引发猝死，需紧急处理现象触发室颤，激活交感，引发猝死，需紧急处理 伴有交感激活的房颤（如围手术期）伴有交感激活的房颤（如围手术期）受体阻滞剂受体阻滞剂适用适用 受体

28、阻滞剂静注控制室率作用优于洋地黄、胺碘受体阻滞剂静注控制室率作用优于洋地黄、胺碘酮等。美托洛尔静注对房颤室率控制有效率达酮等。美托洛尔静注对房颤室率控制有效率达95（1085）抗心律失常药物评价受体阻滞剂在室性心律失常治疗中的作用受体阻滞剂在室性心律失常治疗中的作用 有效控制包括应激或与交感神经兴奋相关的室性有效控制包括应激或与交感神经兴奋相关的室性心律失常心律失常AMIAMI围手术期围手术期恶性心律失常电转复后反复发作恶性心律失常电转复后反复发作 伴有心力衰竭等的室性心律失常伴有心力衰竭等的室性心律失常 受体阻滞剂主要作用预防复发受体阻滞剂主要作用预防复发 抗心律失常药物评价受体阻滞剂在其它

29、心律失常治疗中的作用受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用有效降低猝死率，明确适用于不同临床情况下有效降低猝死率，明确适用于不同临床情况下SCD的一级和二级预防的一级和二级预防其他心脏病12%心律失常88%恶性室性心律失常83%缓慢性心律失常17%心性猝死的原因心性猝死的原因心律失常性猝死心律失常性猝死抗心律失常药物评价 受体阻滞剂预防心原性猝死受体阻滞剂预防心原性猝死抗心律失常药物评价受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用 可能有抗致心律失常作用可能有抗致心律失常作用CAST：类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡回顾性分析基线时

30、使用回顾性分析基线时使用受体阻滞剂对死亡率的影响受体阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者（心梗后例入选患者（心梗后/LVEF40） 受体阻滞剂组：受体阻滞剂组：718例例 非非受体阻滞剂组：受体阻滞剂组：1893例例结果：结果： 受体阻滞剂组受体阻滞剂组30天、天、1年、年、2年心律失常死亡年心律失常死亡/非非 致死性心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低致死性心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低 Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994; 74:674-680抗心律失常药物评价受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用 围手

31、术期心律失常围手术期心律失常常见、多变、一般药物效果不佳常见、多变、一般药物效果不佳 长长QT综合征综合征 其他伴有交感增高疾病的心律失常（嗜铬细胞瘤、其他伴有交感增高疾病的心律失常（嗜铬细胞瘤、主动脉夹层、肥厚性心肌病等主动脉夹层、肥厚性心肌病等）抗心律失常药物评价l负荷剂量负荷剂量 15 mg (5+5+5mg) 通常足以达到通常足以达到 - 受受体阻滞体阻滞l美托洛尔静脉注射的半衰期为美托洛尔静脉注射的半衰期为 4.5 小时小时 (1.1-8.5 小时小时)*l如不能给予口服美托洛尔如不能给予口服美托洛尔, 应在应在 1-3 小时后重小时后重复静脉注射复静脉注射5mg美托洛尔美托洛尔l美

32、托洛尔再次给药的准确时间，可以根据心率美托洛尔再次给药的准确时间，可以根据心率来确定来确定l如有可能，静脉注射美托洛尔后短期内就应给如有可能，静脉注射美托洛尔后短期内就应给予口服美托洛尔予口服美托洛尔*Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23抗心律失常药物评价 具有广谱作用，而促心律失常副作用极具有广谱作用，而促心律失常副作用极小的小的受体阻滞剂已逐渐成为理想的受体阻滞剂已逐渐成为理想的一线抗心律失常药物一线抗心律失常药物抗心律失常药物评价类抗心律失常药物类抗心律失常药物 目前已批准用于临床的目前已批准用于临床的类药有：胺碘酮，溴苄胺，类药有

33、：胺碘酮，溴苄胺，伊波利特，索他洛尔，多非利特伊波利特，索他洛尔，多非利特 正在开发中的正在开发中的 混合性混合性钾通道钾通道阻滞剂阻滞剂 AzimilideAzimilide DronedaroneDronedarone 替他沙米（替他沙米（TedisamilTedisamil） 选择性选择性I Ikrkr阻滞剂阻滞剂 司美利特（司美利特（sematilidesematilide） 阿莫兰特（阿莫兰特（almokalantalmokalant） 抗心律失常药物评价类抗心律失常药物索他洛尔类抗心律失常药物索他洛尔 适应症：室性和室上性心律失常适应症：室性和室上性心律失常 转复房颤的有效性未得到

34、充分证实转复房颤的有效性未得到充分证实 SWORD证实证实d-索他洛尔增加心梗后左室功能异常索他洛尔增加心梗后左室功能异常患者的病死率患者的病死率 注意心动过缓、低血压和促心律失常作用，特别是注意心动过缓、低血压和促心律失常作用，特别是扭转性室速扭转性室速 电解质紊乱如低钾、低镁可加重索他洛尔的毒性作电解质紊乱如低钾、低镁可加重索他洛尔的毒性作用，当用，当QTc0.55秒时应考虑减量或暂时停药秒时应考虑减量或暂时停药 心功能不好时慎用心功能不好时慎用抗心律失常药物评价类抗心律失常药物多非利特类抗心律失常药物多非利特 电生理：高度选择性电生理：高度选择性I Ikrkr阻滞剂，延长动作电位时程阻滞

35、剂，延长动作电位时程和有效不应期，对心房有效不应期延长作用大于心和有效不应期，对心房有效不应期延长作用大于心室。延长室。延长QTQT。具有逆频率使用依赖。不影响传导，。具有逆频率使用依赖。不影响传导，对对QRSQRS、PRPR间期无影响间期无影响 对血流动力学无不利影响对血流动力学无不利影响 口服生物利用度高，经肾脏排泄口服生物利用度高，经肾脏排泄 19991999年年FDAFDA批准用于房扑、房颤治疗批准用于房扑、房颤治疗抗心律失常药物评价类抗心律失常药物多非利特类抗心律失常药物多非利特 临床疗效：临床疗效： 房颤、房扑转复有效房颤、房扑转复有效 对持续对持续1周以上的房颤效果仍好于安慰剂周

36、以上的房颤效果仍好于安慰剂 转复时间多在用药转复时间多在用药30小时以内小时以内 对房扑似好于房颤对房扑似好于房颤预防房颤复发：预防房颤复发：EMERALD(EMERALD(欧洲和澳洲进行的多中心、欧洲和澳洲进行的多中心、 双盲、安慰剂对照研究比较不同剂量多非利特与索他双盲、安慰剂对照研究比较不同剂量多非利特与索他 洛尔预防持续性房扑洛尔预防持续性房扑/ /房颤复发的研究）证实多非利房颤复发的研究）证实多非利 特维持窦律有效率最高特维持窦律有效率最高 预防预防PSVTPSVT：与普罗帕酮同样有效：与普罗帕酮同样有效抗心律失常药物评价类抗心律失常药物多非利特类抗心律失常药物多非利特 安全性安全性

37、病死率的影响：病死率的影响： DIAMOND-CHF及及 DIAMOND-MI显示对左室功能减退显示对左室功能减退 LVEF0.35及心梗伴及心梗伴LVEF0.35者病死率无影响者病死率无影响 TdP发生率及影响因素发生率及影响因素： DIAMOND-CHF及及 DIAMOND-MI分别为分别为3.3， 0.9 TdP的发生与血浆浓度有关，多发生在用药前的发生与血浆浓度有关，多发生在用药前3天，未按天，未按 照肌酐清除率调整剂量时发生率较高照肌酐清除率调整剂量时发生率较高对心功能不全者可以应用对心功能不全者可以应用抗心律失常药物评价类抗心律失常药物多非利特类抗心律失常药物多非利特 临床应用：临

38、床应用：口服需数天至数周起效口服需数天至数周起效 用药初期住院心电监测下应用，转复后仍需观察用药初期住院心电监测下应用，转复后仍需观察2424h h 注意监测注意监测QTQT间期间期剂量根据肾功能和剂量根据肾功能和QTQT间期调节，间期调节， 口服：口服：125125500500gg，bidbid 静脉：静脉：4 4 8 8 g/kgg/kgQTcQTc440ms440ms，肌酐清除率，肌酐清除率2020ml/min,ml/min, 血钾血钾4.04.0mmolmmol/L, /L, 既往有多形性室速史不适宜应用既往有多形性室速史不适宜应用抗心律失常药物评价类抗心律失常药物多非利特类抗心律失常

39、药物多非利特 多中心随机双盲安慰剂对照研究比较静脉胺碘酮与多中心随机双盲安慰剂对照研究比较静脉胺碘酮与dofetilide 在终止房扑或房颤在终止房扑或房颤的作用的作用方法：方法： 150例房颤或房扑（例房颤或房扑（2小时小时6月）月） 用药：多非利特（用药：多非利特（48例）例） 8 microg. kg(-1)15分钟；胺碘酮（分钟；胺碘酮（50例）例） 5 mg. kg(-1)；安慰剂（；安慰剂（52例）。监测例）。监测3小时小时 结果：结果： 3组转复率为组转复率为35%, 4%, 4% (P16-1916-1919-2419-2424-5524-55胺碘酮胺碘酮安慰剂安慰剂患者的入院

40、存活率% 影响所有患者入院率的独立预测因素影响所有患者入院率的独立预测因素0124681012 相对危险度(95% C.I.) 恶化 改善P-Value 0.001 0.001 0.003 0.04 0.02VF原发节律 复苏前有过短暂ROSC 家中发生的心跳骤停 复苏前用过抗心律失常药 胺碘酮 01020304050607013.413.254.551.516.115.354.550.0胺碘酮用于难治性室颤胺碘酮用于难治性室颤l显著提高患者的入院存活率显著提高患者的入院存活率l在一些亚组中更为有效在一些亚组中更为有效l恢复自主循环后发生低血压恢复自主循环后发生低血压/ /心动过缓的较心动过缓

41、的较多，但属可控制多，但属可控制l对出院时的存活率影响尚有待进一步研究对出院时的存活率影响尚有待进一步研究在电复律无效的心室颤动中在电复律无效的心室颤动中胺碘酮与利多卡因的对比研究胺碘酮与利多卡因的对比研究ALIVE试验试验Amiodarone as compared with LIocaine for shock-resistant VEtricular fibriliation 试验目的试验目的 利多卡因传统上用于反复发作的室颤和顽固室利多卡因传统上用于反复发作的室颤和顽固室颤，但没颤，但没有随机临床试验证实有随机临床试验证实 比较静脉胺碘酮和利多卡因在院外心脏骤停患比较静脉胺碘酮和利多卡

42、因在院外心脏骤停患者中辅助除颤的作用者中辅助除颤的作用ALIVEALIVE试验设计试验设计 用药方法：用药方法： 双盲双模拟法用药双盲双模拟法用药 胺碘酮与利多卡因安慰剂，或胺碘酮安慰剂与胺碘酮与利多卡因安慰剂，或胺碘酮安慰剂与利多卡因利多卡因 胺碘酮胺碘酮5mg/kg+5%GS30ml，利多卡因，利多卡因1.5mg/kg静注静注 用药后再次除颤用药后再次除颤 2次除颤后仍无效，再给胺碘酮次除颤后仍无效，再给胺碘酮2.5mg/kg或利多或利多卡因卡因1.5mg/kg 继续标准高级心肺复苏继续标准高级心肺复苏ALIVE试验结果试验结果试验药物对入院存活率的影响试验药物对入院存活率的影响入院存活率

43、入院存活率P=0.009P=0.04P=0.04P=0.03P=0.08ALIVE试验结果试验结果试验药物对入院存活率的影响试验药物对入院存活率的影响入院存活率入院存活率早用药组：派遣至用药早用药组：派遣至用药24分钟分钟晚用药组：派遣至用药晚用药组：派遣至用药24分钟分钟193分分194分分327分分315分分时间作用：时间作用：p0.001 药物作用：药物作用：p=0.005 时间与药物相互作用：时间与药物相互作用：p=0.26ALIVE试验结果试验结果试验药物对出院存活率的影响试验药物对出院存活率的影响 胺碘酮组：胺碘酮组：9/41(全组全组5%) 利多卡因组：利多卡因组：5/20(全组

44、全组3%) p=0.34 以起始心律为室颤者计：以起始心律为室颤者计： 胺碘酮组：胺碘酮组：9/140（6.4%） 利多卡因组：利多卡因组：5/132（3.8%） p=0.32ALIVEALIVE试验结论试验结论 胺碘酮在心肺复苏的起始阶段中有明确胺碘酮在心肺复苏的起始阶段中有明确临床疗效临床疗效 对院外顽固的心室颤动，胺碘酮好于利对院外顽固的心室颤动，胺碘酮好于利多卡因多卡因 越早使用胺碘酮，短期效益越大越早使用胺碘酮，短期效益越大 根据本试验的结果和其他试验累计的资根据本试验的结果和其他试验累计的资料，似说明在院外除颤无效的室颤中无料，似说明在院外除颤无效的室颤中无使用利多卡因的指征使用利

45、多卡因的指征室颤室颤/无脉搏室性心动过速：新的试验无脉搏室性心动过速：新的试验“The use of undiluted amiodarone in the management of out-of-hospital cardiac arrest” Skrifvars MB, Kuisma M, Boyd J, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(5):582-7. 在赫尔辛基急救中心评价未稀释胺碘酮在心脏骤停患者中应用的在赫尔辛基急救中心评价未稀释胺碘酮在心脏骤停患者中应用的经验和副作用经验和副作用方法：方法： 按照指南，在按照指南，在3次除颤和肾上

46、腺素后，弹丸注射次除颤和肾上腺素后，弹丸注射300mg胺碘胺碘酮，尽量采用中心静脉酮，尽量采用中心静脉 记录血压，心率，血管活性药，自主循环恢复等情况记录血压，心率，血管活性药，自主循环恢复等情况结果：结果： 180 例例 VF/VT, 75 (42%)在接受其他复苏程序时接受未稀释在接受其他复苏程序时接受未稀释胺碘酮胺碘酮 在自主循环恢复后和转运中血压，需要血管活性药在使用和在自主循环恢复后和转运中血压，需要血管活性药在使用和未使用胺碘酮者相似未使用胺碘酮者相似结论结论: The present study suggests that amiodarone can be administer

47、ed undiluted without unmanageable haemodynamical side-effects in the treatment of out-of-hospital cardiac arrest. This is likely to save time and simplifies the treatment protocol in the prehospital setting. “Lack of a hypotensive effect with rapid administration of a new aqueous formulation of intr

48、avenous amiodarone” Somberg JC, Timar S, Bailin SJ, et al. Am J Cardiol 2004;93(5):576-81. 背景：胺碘酮造成低血压与其溶剂有关，与剂量无关。背景：胺碘酮造成低血压与其溶剂有关，与剂量无关。方法：方法： 评价评价4个临床试验中水溶性胺碘酮（无血管活性）中低血压的发生率个临床试验中水溶性胺碘酮（无血管活性）中低血压的发生率 低血压的定义：收缩压下降低血压的定义：收缩压下降25% 且且 90 mm Hg 或收缩压降至或收缩压降至 80 mm Hg.结果：结果： 总共总共358 例使用水溶性胺碘酮，例使用水溶性胺

49、碘酮， 225例例 利多卡因静注，其中利多卡因静注，其中 246 在在室速中注射室速中注射 在所有室速发作注射者低血压发生率胺碘酮组在所有室速发作注射者低血压发生率胺碘酮组 11% ，利多卡因组，利多卡因组 19% (p = NS), 2组各有组各有1在室速终止后出现持续低血压在室速终止后出现持续低血压 因低血压停药者水溶性胺碘酮因低血压停药者水溶性胺碘酮1%，利多卡因组，利多卡因组2 结论：结论： We conclude that Amio-Aqueous is at least as safe as lidocaine in terms of causing hypotension whe

50、n administered rapidly. This is a significant advantage over the standard amiodarone formulation, because Cordarone cannot be administered by rapid bolus owing to excipient-related hypotension. 2 20 00 04 4年年A AC CC C/ /A AH HA A急急性性心心肌肌梗梗死死指指南南室室颤颤和和无无脉脉搏搏的的室室速速胺碘酮在房颤或房扑的应用胺碘酮在房颤或房扑的应用胺胺碘碘酮酮作作用用过过程

51、程:直直接接转转复复为为窦窦性性不不能能转转复复，但但心心室室率率降降低低，血血液液动动力力学学及及症症状状改改善善降降低低电电击击心心房房除除颤颤阈阈值值(不不同同于于I类类)有有利利于于电电击击复复律律后后窦窦律律的的维维持持A Amiodaronemiodarone to to P Prevent revent R Recurrence ofecurrence of AtrrialAtrrial Fibrillation Fibrillation D. Roy D. Roy AND OTHERSAND OTHERS胺胺碘碘酮酮预预防防房房颤颤复复发发( (CTAF)研研究究背背景景：恢恢

52、复复并并维维持持窦窦性性心心律律是是房房颤颤治治疗疗的的理理想想目目标标。一一些些未未设设立立对对照照组组的的研研究究提提示示，小小剂剂量量胺胺碘碘酮酮在在预预防防房房颤颤复复发发方方面面较较其其他他药药物物更更为为有有效效，但但迄迄今今没没有有大大规规模模的的随随机机研研究究对对此此进进行行证证实实研研究究机机构构：加加拿拿大大全全国国1 19 9家家心心脏脏病病研研究究中中心心研研究究设设计计：多多中中心心，前前瞻瞻性性，随随机机，对对照照研研究究研研究究对对象象：403例例，最最近近6 6个个月月内内发发生生有有症症状状的的房房颤颤( (其其中中至至少少有有一一次次房房颤颤必必须须持持续

53、续1 10 0分分钟钟以以上上，并并需需通通过过心心电电图图证证实实) )并并计计划划进进行行长长期期的的抗抗心心律律失失常常治治疗疗的的患患者者 -Vol. 342 March 30 2000胺胺碘碘酮酮预预防防房房颤颤复复发发( (CTAF)治治疗疗方方案案：随随机机分分组组，4 40 03 3例例慢慢性性，症症状状性性房房颤颤患患者者转转复复成成窦窦律律后后，随随机机分分成成二二组组： 胺胺碘碘酮酮组组 传传统统治治疗疗组组：索索他他洛洛尔尔，心心律律平平研研究究方方法法： 胺胺碘碘酮酮口口服服负负荷荷量量后后：2 20 00 0 毫毫克克/ /天天 索索他他洛洛尔尔：平平均均2 23

54、39 9毫毫克克/ /天天 心心律律平平：平平均均5 54 44 4毫毫克克/ /天天随随访访时时间间：1- -2 年年1008060402000100200300400500600随访时间(天)未复发的患者(%)Amiodarone(n=201)Sotalor (n=101)propafenone(n=101)图C胺胺碘碘酮酮预预防防房房颤颤复复发发( (CTAF)结结 果果有关胺碘酮治疗心房颤动的临床试验1 19 99 94 4年年杨杨艳艳敏敏等等8 81 1例例慢慢性性房房颤颤，用用药药后后9 9例例转转复复，余余7 72 2例例电电转转复复。平平均均随随访访1 14 4. .5 5月月

55、。维维持持窦窦性性心心律律半半年年7 71 1. .6 6% %，1 1年年6 63 3. .0 0% %2 20 00 01 1年年任任自自文文等等6 68 8例例非非瓣瓣膜膜病病性性房房颤颤( (阵阵发发房房颤颤5 56 6例例, ,持持续续房房颤颤1 12 2例例) )。随随访访平平均均3 3. .8 8年年。显显效效（阵阵发发发发作作消消失失，持持续续转转复复）7 72 2. .1 1% %， 有有效效（阵阵发发发发作作减减少少6 60 0% %，持持续续转转为为阵阵发发）1 14 4. .7 7% %2 20 00 01 1年年刘刘坤坤申申等等1 10 08 8例例房房颤颤复复律律后

56、后，胺胺碘碘酮酮维维持持窦窦律律有有效效率率1 1个个月月，半半年年，1 1年年和和2 2年年分分别别为为9 98 8. .1 1% %，8 88 8. .3 3% %，7 71 1. .8 8% %，5 56 6. .3 3% %。而而奎奎尼尼丁丁为为6 65 5. .0 0% %，2 20 0. .0 0% %，0 0，0 0胺碘酮转复心房颤动胺碘酮转复心房颤动 急性复律胺碘酮静注优于奎尼丁急性复律胺碘酮静注优于奎尼丁(口服口服) 急性转律，与急性转律，与IC类药物类药物(氟卡尼、普罗帕酮氟卡尼、普罗帕酮)比较：比较：急性转复率相似急性转复率相似早期转复率早期转复率(1h内内)，IC类药物

57、高于胺碘酮类药物高于胺碘酮24h的转复率胺碘酮的转复率胺碘酮 略优于略优于IC类药物类药物 转复转复48h内房颤内房颤 先给静脉负荷先给静脉负荷150300mg静注，静注，20mg/kg 24h静滴静滴 有效转复律可达有效转复律可达5595 超过超过48h 房颤转复房颤转复 华发令抗凝，华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，一周，400mg/d一周，一周，200mg/d 维持维持 不能转复者电复律不能转复者电复律胺碘酮胺碘酮的益处的益处抑制心律失常，降低死亡率不影响心功能，适用于心功能不全者抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病房颤或房扑心脏转复后维持窦律最有效有效控制房颤房扑心室率不

58、产生束支传导阻滞致心律失常作用极小理想的危险与效益比率抗心律失常药物评价类抗心律失常药物胺碘酮应用方法类抗心律失常药物胺碘酮应用方法胺碘酮的应用胺碘酮的应用 胺碘酮的药理、药代的复杂性胺碘酮的药理、药代的复杂性 有效的抗心律失常作用之外，具有一定有效的抗心律失常作用之外，具有一定的心脏外的不良作用的心脏外的不良作用 40余年的临床应用经验余年的临床应用经验 规范化及合理应用的需要规范化及合理应用的需要 胺碘酮临床应用指南胺碘酮临床应用指南胺碘酮与威胁生命的室性心律失常胺碘酮与威胁生命的室性心律失常适应症：血流动力学稳定的单形性室速不伴QT间期延长的多形性室速未能明确诊断的宽QRS心动过速恶性室

59、性心律失常终止后预防复发剂剂量量与与用用法法胺胺碘碘酮酮在在快快速速室室性性心心律律失失常常的的急急性性期期应应用用负荷剂量+静脉滴注维持复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天静静脉脉负负荷荷：150 mg，用用5%葡葡萄萄糖糖稀稀释释，10 分分钟钟注注入入。1015分分钟钟后后可可重重复复150 mg静静脉脉维维持持：1 mg/min，维维持持6小小时时；随随后后以以0.5 mg/min 维维持持18小小时时第第一一个个24小小时时内内用用药药一一般般为为1 12 20 0

60、0 0m mg g最最高高不不超超过过2000 mg剂剂量量与与用用法法胺胺碘碘酮酮在在快快速速室室性性心心律律失失常常的的急急性性期期应应用用剂剂量量1 19 99 95 5年年 K Ko ow we ey y302例有血流动力学障碍的室速，随机用静脉胺碘酮125mg/日，1000mg/日和溴苄胺2500mg/日。12小时内事件的发生率高剂量组和溴苄胺组明显低于低剂量组1 19 99 96 6年年 L Le ev vi in ne e273例持续室速，前瞻性使用静脉胺碘酮500mg、1000mg或2000mg。三组间成功率无差别，但500mg组第一次室速复发明显早于另二组，需追加剂量者也明显