肾淀粉样变性是怎么回事？

1、肾淀粉样变性是怎么回事?* 导读：本文向您详细介绍肾淀粉样变性的病理病因，肾淀 粉样变性主要是由什么原因引起的。* 一、肾淀粉样变性病因* 一、发病原因近年来，学者们对病变组织中的沉积物进行了细致的化学分 析与研究，发现所有淀粉样沉积物中85%- 95讷纤维成分，该纤维成分即为淀粉样物质的前体蛋白，可溶于水和低离子强度的 缓冲液，分子量介于 400025000Da迄今已鉴定出20余种淀 粉样物质的前体蛋白，这些蛋白质的一级结构各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纤维的形式存在。以纤维形式存在时，X线衍射可以见到这些淀粉样纤维具有共同的核心结构，即与淀粉样纤维长轴垂直的反平行 B片层样结构，因此

2、，也有些学者认为 淀粉样变性是一种蛋白质二级结构病。研究还发现，明确这些蛋白质不仅具有病因学意义，与临床表现、相关疾病、治疗与预后 也有直接的关系，因此建议临床医生在确立淀粉样变性的诊断以 后，要进一步分析淀粉样沉积物质的化学组成。以下简要介绍几种主要的淀粉样变前体蛋白。AL蛋白(amyloid-protein light chain derived, AL)是一种来源于单克隆免疫球蛋白轻链或其部分片段异常结构蛋白质，分子量500016000Da可随尿排出。最常见的轻链成分为轻链 的Lamda(入)型，少数为Kappa( k )型，前者大约是后者的2倍。 研究发现，并非轻链的所有片段均有相同的

3、致淀粉纤维形成的特性，以其中的可变区V入与淀粉样变关系最为密切，而且，具有 V入单克隆免疫球蛋白的患者更易有肾脏的受累且较少与骨髓 瘤相关。90%患者沉积的轻链成分中包含有恒定区序列，因此临床可采用可与恒定区特异性结合的抗轻链血清用于对本病进行检测。对另外10%冗积物不含恒定区的患者，可用抗 入链或抗K 链抗血清进行检测。AL蛋白所致淀粉样变是最常见的系统性淀 粉样变性，本病可并发于B 细胞克隆的浆细胞病，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症。AL型淀粉样变性患者近15%半有骨 髓瘤。大多数AL性淀粉样变患者具有恶性程度很低的单克隆免 疫球蛋白病，利用敏感方法如浓集尿液的免疫固定法，可在86%

4、患者尿液中查到一种单克隆成分。AA蛋白(amyloid-protein A, AA)是从循环急性期反应物血清淀粉样变 A蛋白(serum amyloid protein A , SAA阳亍变而来， 分子量为45009200Da,纤维肽链亚单位是由 76个氨基酸N端 分裂片段组成。SAA是一种高密度脂蛋白，在肝脏合成，在炎症 发作时，SAA蛋白与由肝脏产生的 C反应蛋白的血中浓度同时升 高。SAA蛋白的产生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤 坏死因子(TNF)等细胞因子的调节。Benditt等报道，AA蛋白的 氨基酸组成和氨基端的氨基酸残基排列顺序与AL蛋白不同，排列顺序为精

5、氨酸-丝氨酸 -苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸 -，或丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-。这种AA蛋白缺乏半胱氨酸和苏氨酸成分，而脯氨酸和缴氨酸含量也极少，从而确定AA蛋白与免疫球蛋白无关。AA蛋白所致淀粉样变可见于任何一个有持续的血清急性期反应物产生的患者，如慢性炎症所继发性的淀粉样变性病、家族性地中海热、Muckle-Well 综合征等。淀粉样甲状腺转运蛋白(amyloid-transthyretin ， A-TTR)是家族性淀粉样多神经病(familial amyloidoticpolyneuropathy , FAP)、家族性淀粉样心肌病(familialamyloidotic card

6、iomyopathy , FAC卜玻璃体淀粉样变性等疾病组织沉积的淀粉样蛋白纤维。在TTR分子127个位点中目前已知至少达70 余种突变体与淀粉样变有关，其中与FAP有关的突变最常见是第30 位上的缬氨酸被蛋氨酸所取代，而与FAC有关的是122位缴氨酸被异亮氨酸所替代。需要注意的是，在一些老年人中累及心脏的系统性淀粉样变是由于正常固有的甲状腺转运蛋白在血液中存在的时间延长，野生型甲状腺转运蛋白作为淀粉样蛋白沉积于心肌和其他组织所致，称为老年系统性淀粉样变性(senilesystemic amyloidosis ， SSA)。淀粉样载脂蛋白AI(amyloid-apolipoprotein AI

7、 ， AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分，目前已知有10 种该蛋白淀粉样变的前体蛋白，其中 7 种为单碱基替换，其他变异方式有插入或缺失。所致疾病是一种常染色体显性遗传病，临床突出表现内脏淀粉样变， 主要为心肌病变以及多神经病变，肝脏的病变也较为广泛但肝功能良好，肾脏损害明显，大部分最终发展为肾衰竭。淀粉样纤维蛋白原 a链(amyloid-fibrinogen民chain ,AFib) 突变体编码淀粉样变原纤维，已知有4种突变体与疾病有关。 其中两种为移码突变，包括 524 位密码子第3 个碱基缺失及522 密码子缺失，从而导致554 位精氨酸被亮氨酸取代。其他突变有 526 位谷氨酸被缬

8、氨酸替代。临床表现为遗传性肾脏淀粉样变，但家族史并不明显，多数患者中年时出现蛋白尿或高血压，410年进展为慢性肾衰竭。淀粉样 B 2 微球蛋白(amyloid- (3 2 microglobilin , A- 3 2M) 其前蛋白是B 2-微球蛋白，分子量约1.2万Da,是MHQ型分子 的恒定链，在所有有核细胞中表达，在正常循环中呈游离状态，可由肾小球滤过，被近曲小管重吸收和分解。1980 年首次报道B2微球蛋白淀粉样变，发生于长程血液透析患者。长期透析尤其是血液透析，导致血中B 2微球蛋白蓄积，透析器清除B 2微球蛋白少，蓄积的B 2-M沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处， 受累的骨骼出现囊性

9、变，临床表现主要为腕关节的运动障碍，逐渐累及其他关节。除上述蛋白原纤维成分外，组织淀粉沉积物均含有一些非纤维成分，主要包括血清淀粉样P 物质(setum amyloidP-component, SAP卜载脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。SAPS白为一种胞质糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，分子量为2.35万Da。它由肝细胞产生并只在肝细胞分解，循环半衰 期为24h。SAP与C-反应蛋白有同源结构，但在炎症时 SAP在血 中浓度并不升高，此点与 SAA蛋白不同。SAP有特异性的五聚体 结构， 有一个阳离子配体结合位点，单体可通过钙依赖的方式与配体结合。淀粉样变时，血清中 SAP持续保持在高浓度，提示其

10、 可能参与淀粉样变的致病过程。SAP五聚体的结构可结合淀粉样 蛋白并抑制其降解，利用SAP基因敲除的小鼠证实了 SAP对淀粉 样变的促进作用，在没有SAP存在时淀粉样物质的沉积率明显下 降。静脉注射纯化的SAP可选择性地结合于淀粉样沉积物，这一特点已被应用于临床，使用放射标记的SAP对淀粉样变性患者体 内的淀粉样沉积进行定位并量化。载脂蛋白E 见于所有淀粉样变性患者的淀粉沉积物中，载脂蛋白E4与Alzheimer病密切相关，也是其他形式淀粉样变的高 危遗传因子，但其致病机制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一种基底膜成分，也见于所有的淀粉样沉积物中，目前仍不清楚它的病理作用，一种能与其结合的阴离子硫

11、酸盐能够降低豚鼠获得性淀粉样变的淀粉纤维沉积，将来可用来作为一种有效的治疗药物。* 二、发病机制1. 淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常、蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为是由于一族蛋白质沉积所致， 这组蛋白具有共同的特性，这些蛋白的过量产生有助其沉积，尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。2. 在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为 AA淀粉样物质沉积；在B 2-M引起的淀粉样变性病，B 2-M的血清水平增加，是由于产生 过多或分泌或降解减少所致，但沉积与血清水平无关，而有人认为B 2-M的血清水平增加，足以在组织中积累引

12、起淀粉样变。长程血透患者A(3 2-M沉积的可能发病机制如下：(1)尿毒症血透患者的肾功能丧失，肾小球滤出的B 2-M减少，血B2-M蓄积升高。长期应用一般透析器作血液透析者，因 铜仿膜及纤维素膜对B2-M清除极少。如换用PAN更、聚碉膜或 碳酸甲脂膜透析器，因对流清除 AB 2-M蓄量增加，且膜表面对 B 2-M的吸附增加，可使A(3 2-M清除增加，使血中B 2-M水平降 低。2 2) 透析液内毒素污染及透析膜作用可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，致使细胞因子如白介素-1(IL-1) 、 肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)产生增加，并释放入骨基质和软骨中，促 使AB 2-M在骨沉积而致病。它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺 激素更大。3 .在一些淀粉样蛋白，尤其是 ASC蛋白或AE蛋白，由于单个氨基酸的替代，使得沉积蛋白不同于正常的相似物，因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关。在AL型淀粉样变，沉积的轻链常是原轻链的水解片段，偶尔为原轻链。4 .由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解，在 B 2-M 沉积中，所涉及的蛋白质比正常的B 2-M更偏酸性和高级糖基化的特征，糖基化（3 2-