刘杨生物医疗工程领域的微系统技术与应用

1、生物医疗工程领域的微系统技术与应用 刘杨1103409048 上海交通大学微纳科学技术研究院 摘要 生物微机电系统（BioMEMS）集微传感器、微驱动器、微流体系统、微光学系统及微机械元件于一体，广泛应用于生物学、医学和生物医学工程等领域，是一个新的交叉学科。本文概述了BioMEMS的研究内容和发展方向，给出了BioMEMS的一些研究成果。 关键词 生物微机电系统；生物芯片；生物传感器Micro-system Technology and Application of Biomedical engineeringLIU Yang（Research Institute of Micro/Nano

2、 Science and Technology) Abstract Biomedical microsystems(BioMEMS)integrate microscale sensors,actuators,mincrofluidics,micro-optics,and structural element,which have been applied in many areas of biology,medicine,and biomedical engineering.BioMEMS is a new research field.This paper presents an intr

3、oductory overview of the technology and the development of BioMEMS.Some representative examples of BioMEMS are presented Key words BioMEMS; biochip ; biosensor引言 近年来,科学家们在微机电系统(MEMS)、纳米技术和分子生物学领域取得了无可争议的进步和突破，将这些技术结合起来形成功能更强大的分析系统成为目前人们科学探索的目标。生物MEMS（BioMEMS）将MEMS技术应用在生物、医学领域，研究适合于生物领域的微器件和微制造系统，是最具

4、吸引力的。特别是在寻找新基因、DNA测序、疾病诊断、药物筛选等方面，是最有应用前途的研究方向。 BioMEMS的研究内容主要包括在生物体外进行生物医学诊断的微系统和在生物体内进行生物医学治疗的微系统。微机械制造技术使BioMEMS具有微米量级的特征尺寸，得以实现器件和系统的微型化，使生物医学的诊断和治疗可以快速、自动化、高通量、较少损伤的完成。BioMEMS技术批量生产能力更极大地降低了生物医学诊断和治疗的成本，因此BioMEMS技术已成为21世纪科学研究和商品化的主要研究目标。1 生物体外微系统生物体外BioMEMS研究是在生物体外进行生物医学诊断和治疗的微系统，研究主要包括生物芯片、生物传

5、感器及相关微流体系统，是一个较广的研究领域，其中最具代表性的是生物芯片技术。该技术一经问世，就受到人们的广泛关注，是DNA测序、疾病诊断、药物开发等不可缺少的工具。1.1 生物芯片技术生物芯片主要是指通过微加工技术和微电子技术在固体芯片表面构建的微型生物化学分析系统，具有分析速度快、分析自动化、微型化、极高的样品并行处理能力和生产成本低等优点。生物芯片主要分为两大类：阵列芯片和芯片实验室，阵列型芯片又包括基因芯片、蛋白芯片、组织芯片、细胞芯片等。基因芯片是生物芯片技术中发展最成熟和最先实现商品化的产品，它是基于核酸探针互补杂交技术原理而研制的。通过聚合酶链式反应（PCR)，将DNA分子扩增成千

6、上万倍，通过荧光染色技术和芯片扫描系统，采集各反应点的荧光强弱和荧光位置，经相关软件分析图像，即可以获得有关生物信息。蛋白质是一切生命活动的基础，受基因表达的调控，因而以检测样品中的mRNA为基础的蛋白芯片是当今研究中倍受关注的研究手段。蛋白芯片是检测蛋白质之间相互作用的芯片，主要基于抗原抗体特异性反应的原理，将多种蛋白质结合在固相基质上，检测疾病发生，发展过程中所分泌的一些具有特异性的蛋白成分，蛋白芯片是直接从体液中检测特定蛋白质分子标志物。蛋白生物芯片可分为两种，一种被称为“捕获式蛋白芯片”另一种被称为“交互式蛋白芯片”。第一代的蛋白芯片和DNA芯片一样是作为一种定性分析的工具，可用于分析

7、样品之间相关蛋白的相对表达丰度；还可以作为DNA芯片的补充,用于研究蛋白和基因表达之间的关系。未来将主要被应用于疾病诊断和药物开发等领域。组织芯片和细胞芯片技术是近年来基因芯片（DNA芯片）技术的发展和延伸。它们将整个细胞或组织样本布置在载体表面，通过辨认与细胞或组织特异性成键配体，对某一个或多个特定的基因或与其相关的表达产物进行研究。尽管目前组织芯片和细胞芯片的产品还不是很多，但由于该市场在未来5年内将出现迅猛发展，相信会有更多、质量更好的芯片面试。芯片实验室是生物芯片技术发展的最终目标，由Manz等人在Transducer89年会上提出。它将样品制备、生化反应以及检测分析的整个过程集成化，

8、形成微型分析系统。采用由加热器、微泵、微阀、微流量控制器、传感器和探测器等组成的这一分析系统进行由反应物到产物的化学过程的分析；并进行化学信息与电、光信号的转换芯片分析系统集样品的注入、移动、混合、反应、分离、检测于一体，具有分析速度快、样品用量少、集成度高、自动化、便于携带等优点。1.2 生物芯片的制备 阵列型芯片按其结构分为二维平面点阵结构和三维结构。传统的生物芯片为二维平面点阵结构，它们以膜、玻璃、硅等固相介质为载体，通过全自动、半自动或手工操作的方法在载体表面点样，制作的方法包括接触点加法、分子印章法、DNA合成法、喷墨法和原位合成法。这些方法可以再载体表面高密度地排列大量的生物探针，

9、点阵密度可以达到每平方厘米105。在聚合酶链式反应扩增DNA的研制中，人们设计了一种微阵列阱式DNA三维扩增结构，扩增容积可根据需要设计,DNA探针点样在阱中，避免了PCR过程反应产物的交叉及污染，同时DNA探针的长度不受限制，使得测量结果更加准确、可靠。第一个微型三维PCR芯片由美国Lawrence Livermoro国家实验室的Northrup等人在1993年完成，腔容量为50ul，一个循环周期约为1min。三维基因芯片的加工基于MEMS技术，硅石制造生物芯片的首选材料，通过氧化光刻、CVD生长、掺杂、金属化、干法和湿法刻蚀、键合等表面和体硅/玻璃工艺，在硅片、玻璃表面加工包含微流道和微槽

10、的基因芯片。同样通过MEMS技术，可加工包含各种微泵、微阀、加热器、温度传感器、微流道以及微槽的芯片实验室，将整个实验室的分析功能浓缩固化在芯片上。采用硅、玻璃制备微阵列阱式芯片具有费时、费力、成本高等缺点，寻求更有效、更廉价的制造材料，制备适合于生物领域的微器件，是目前BioMEMS工艺研究的又一热点。近年来，以聚合物为材料的微模型技术正逐步兴起，其中聚二甲基硅氧烷（PDMS）是最具前途的微模型材料。基于PDMS的微模型技术具有微米量级的复制保真性，易于制造和键合、可大规模生产、低成本和特殊的光学性质（在230-700nm波长范围内透光）等优点。这一微模型制造技术在生物芯片微制造领域具有广泛

11、的应用前景。PDMS芯片的基本制备过程包括：（1）负模具的制备;(2)混合物的成模;(3)PDMS芯片的封装。制备负模具的材料包括SU-8光刻胶、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)、硅等材料。采用SU-8光刻胶和PUMA作模具，通常只能获得二维的结构，三维的结构通过两个或多个二维结构的键合来实现。硅模具可直接获得三维的结构，避免了两个二维结构的精确对准。通过感应耦合等离子体（ICP)刻蚀硅，可获得足够深的反应池和流道以及垂直的侧壁。PSMS混合物经过脱气、浇铸、固化、脱模、氧等离子体处理等工艺，直接获得三维的PDMS芯片。1.3 生物传感器生物传感器是获取生物、医学信息的工具，通过接收器和换能器将生

12、物信号转化为电学信号。自1962 Clark发明酶电极传感器，电极型生物传感器取得了长足的进步，微生物传感器、免疫传感器、细胞传感器、组织切片传感器相继问世。电极型生物传感器将生物敏感膜（酶、微生物、抗体、细胞、组织）设置在转换电极表面，通过酶促反应生成氧气、氨气、氢气，从而改变电极的电流或电压输出信号。MEMS技术的发展为提高生物传感器的灵敏度、降低成本、减小器件尺寸等方面提供了广阔的空间。基于MEMS技术制备的生物传感器逐步商品化，其中最具代表性的是微悬臂梁式生物传感器。悬臂梁式生物传感器基于扫描力显微镜（SFM）的工作原理,通过在微悬臂梁的一个表面涂覆特殊的生物活性物质,被测物质经扩散进

13、入生物敏感层,在悬臂梁表面发生物理吸附或化学吸附并产生机械响应。悬臂梁纳米量级的机械响应包括表面应力变化、热转换、质量变化等。这些物理变化或化学反应的结果通过换能器被转换成电学信号记录下来。由于其独特的结构和极小的几何尺寸,悬臂梁对微弱力的变化非常敏感,因此可以高分辨率探测微量、痕量生物分子。2 生物体内微系统 生物体内微系统是指在生物体内进行生物医学诊断和治疗的微系统，研究内容主要包括植入治疗微系统、微型给药系统、精密外科工具、植入微器件、微型人工器官、微型成像器件等。这些微系统中融入了关键的MEMS技术，如微传感器、微驱动器、微泵、微阀、微针等。是一个极具挑战性的研究方向。在生物目标或环境

14、需要在微米量级控制的条件下，微驱动器起着非常重要的作用。MEMS技术集成微驱动器于微系统中，使微系统可以进行复杂的控制和操作。驱动方式包括压电、静电、磁、气、热、形状记忆合金等。微操纵器在驱动器的控制下可以操纵细胞、组织及其他生物目标，同样微型手术刀在微马达的控制下使手术位置可以控制得非常精确。超声手术刀的应用可以容易、快速地切开生物组织。 植入治疗微系统包括胸腔镜、内窥镜等，这些微系统通过触觉或视觉传感器、驱动器、人-机对话界面等实现人体内器官的诊断和治疗。给药微系统包括植入式给药微系统和注射式给药微系统，基于MEMS技术制备的微型给药系统可以精确控制药物的剂量，减小病人的疼痛，减小药物的毒

15、负作用，提高治疗效果。用于注射给药的微针主要以氮化硅为材料，同时利用牺牲层技术制备微流道#微针的直径可以减小到几十微米，长度几百微米，可以在没有碰到病人皮肤神经的条件下完成注射。大脑深部刺激探针是植入式微器件的一个研究成果，该研究采用掺杂多晶硅制备电极和微孔，用于神经的再生长，帮助帕金森氏综合症患者调节脑内信号的正常传输，减小病人的物理震颤。人工视网膜是最具代表性的微型人工器官，基于CMOS技术研制的人工视网膜由微阵列式光电二极管(MPD)组成，MPD将光信号转换微电流信号，通过微电极，电流信号再传输到组织或神经细胞，是失明人改善视力的一条极好途径。3 微系统在临床生物医疗上的应用3.1 智能

16、胶囊消化内窥镜系统 胶囊内镜以微机电系统(MEMS)技术为核心，又称为“智能胶囊消化道内窥镜系统”或“医用无线内窥镜系统”，由胶囊和记录分析系统组成。胶囊为药丸形，内置有摄像与信号传输等智能装置，外包无毒耐酸碱塑料，为一次性使用品。它通过受检者口服进入人体消化道系统，借助消化道蠕动使其在消化道内运动并拍摄沿途肠道内壁图像，医生在受检者体外借助图像记录仪和影像工作站系统就可清楚地了解受检者的整个消化道情况，从而对其病情做出诊断，胶囊最后自行排泄出体外。专家介绍，胶囊内镜具有检查方便、无创伤、无导线、无痛苦、无交叉感染、不影响患者的正常工作等优点，克服了传统方法不能较好检查小肠部位的“盲区”弊端，

17、扩展了医生的消化道检查视野，是当今消化道疾病尤其是小肠疾病诊断的首选方法，被医学界誉为21世纪内窥镜发展的革命与方向。3.2 人体腔道生理参数检测微系统 这类系统主要由“微型电子胶囊”、“便携式数据记录仪”、“数据处理系统”等部分组成。外形尺寸一般不大于中10X25mm，大多由微型压力传感器功能模块、微型温度传感器功能模块、微处理功能模块、徼信号发射功能模块、微型电源管理模块组成，只要患者将其吞下，它就会通过传感器检测患者体内器官的酸性程度或其它样本，并根据预置程序分析处理检测结果。目前，用于人体生理参数检测微系统种类较多，如“血液分析微系统”、“糖尿病检测微系统”、“肾病检测微系统”、“尿蛋

18、白检测微系统”、“肿瘤细胞凋亡参数检测微系统”、“智能胶囊式测压系统”、“胶囊复合维生素检测微系统”等等。如“智能胶囊式测压系统”胶囊体积小(10mmX20mm)，工作寿命长(130一200小时)，可以完整记录慢性便秘(STC)患者全结肠的高幅传输波(HAPCs)数量。3.3 人体消化道施药诊疗微系统该系统由“控释药物芯片”、“生物传感器”、“药物池”、“电池”等部件组成。药物控释系统胶囊内安装有微型处理器和控制施药量的微型泵，病人只需像吞服普通胶囊一样吞下，它可通过感应消化道内不同部分的酸碱度确定施药部位，并根据预置程序向患处释放适量药物，还可在体外装置的监测与控制下，实现消化道特定部位药物

19、遥控释放。3.4 微型手术刀由MEMS组成的微型手术刀可用于精细手术，可切除视网膜上的伤疤组织。由MEMS组成的注入式微型医疗器械可进入血管之中，刮除导致心脏病的油脂沉积物，也可除去人体动脉里的胆固醇或疏通被堵塞的血管，甚至可探测并清除人体内的癌细胞，在一定程度上能够取代某些疾病传统的外科手术治疗和介入治疗。3.5 微胶囊化组织细胞移植 可在人体颅内、腹腔、血管内、肌肉内、皮下、脊髓蛛网膜下等部位进行组织细胞的移植，在治疗糖尿病、巴金森氏症、甲状腺机能减退症、顽固性疼痛等疾病方面，开辟了全新的治疗方法与途径。3.6 微胶囊基因分析和遗传诊断微加工技术制造各种微泵、微阀、微摄子、微沟槽、微器皿和

20、微流量计的器件适合于操作生物细胞和生物大分子。用于治疗神经内分泌系统疾病及基因缺陷性等疾病的生物微胶囊技术研究已经取得了很大的进展。另外，微胶囊作为基因运载工具或基因工程细胞移植的免疫隔离工具，还可针对侏儒症、老年痴呆、基因缺损等更多种疾病的治疗。3.7 重大疾病监测与预警微系统针对社区、农村与家庭对疾病检测与早期预警微系统的需求，围绕心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、肝炎和艾滋病等传染病的检测与早期预警，基于微纳制造技术，研究开发高性能低成本生化分析微系统、面向急救的血气电解质快速分析微系统、便携式分子诊断生化检测微系统、心血管疾病多参数监测微系统、冠心病快速检测微系统等。4 国内外微系统研发应

21、用状况自20世纪90年代以来，微型化的技术手段与生命科学日益紧密结合，并得到了迅猛发展。与此同时先后涌现出诸如基因芯片、微阵列、微全分析系统、芯片上实验室等技术概念和产品，并仍在源源不断地推出各种性能优良的微结构、微器件、微装置和微系统。4.1 国外概况 MEMS技术自20世纪80年代末开始受到世界各国的广泛重视，其主要技术途径有三种：一是以美国为代表的以集成电路加工技术为基础的硅基微加工技术；二是以德国为代表发展起来的LIGA技术；三是以日本为代表发展的精密加工技术。1987年，美国UC Berkeley大学发明了基于表面牺牲层技术的微马达，引起国际学术界的轰动，人们看到了电路与执行部件集成

22、制作的可能性。20世纪90年代，发达国家先后投巨资并设立国家重大项目促进其发展。此后，世界上许多国家纷纷开始对消化道胶囊式微型诊疗系统的研究开发，推动着消化道疾病的诊断和治疗朝着无痛、无创的方向发展。近年来，各类智能胶囊产品纷纷亮相，而且在功能上各有所长。比如，有能在消化道内完成定点给药的“遥控释放胶囊”，还有能在消化道内进行采样的胶囊。美国Diagnostics公司开发的产品“聪明药丸”(Smart pill)则专门用于探测消化道内部的压力、PH值等指标，这些数据对于“胃食管反流症”等胃肠动力性疾病的诊断很重要；据报道，莫斯科大学化学系研制开发出能够完全保护胰岛素功效的医用胶囊微系统，能够代

23、替针剂注射，为糖尿病患者用药提供了极大的方便。韩国科技部组织研制的“胶囊式机器人”更是能在体外遥控下完成药物释放、图像采集、组织活检和治疗等多种功能。奥林巴斯医疗系统公司研制的“全方位制导胶囊内窥镜系统”，在体外控制胶囊运动方向与移动速度，内置相机进行检查消化道病变。荷兰飞利浦电子公司称他们发明了一种名为“i胶囊”，该胶囊内安装有一个微型处理器和一个控制施药量的微型泵，病人只需像吞服普通胶囊一样把它吃下，它就可以通过感应消化道内不同部分的酸碱度确定施药部位，并根据预置程序向患处释放适量药物。4.2 国内概况 我国MEMS技术的研究始于20世纪90年代初，在“八五”、“九五”期间得到了科技部、中

24、国科学院、国家自然科学基金委和原国防科工委等单位的大力支持。经过多年的发展，在多种微型传感器、微型执行器和微系统等方面具备一定的基础和技术储备，已在微型惯性器件和惯性测量组合、机械量微型传感器和制动器、微流量器件和系统、生物传感器和生物芯片、微型机器人和微操作系统、硅和非硅制造工艺等方面取得一定成果，已经形成MEMS设计、加工、封装、测试的一条龙体系，为保证我国MEMS技术的进一步发展提供了较好的平台。许多大学和科研机构建立了产、学、研联合的创新机制，自主设计制造面向医疗、消费电子、家电等行业的MEMS器件和微系统，培养出一支高素质的MEMS人才队伍，在MEMS的研究与开发方面取得具有显示度的研究成果，在国际上占领一席之地，取得显著的社会效益和经济效益。如重庆金山科技集团自主研发的“医用无线胶囊内窥镜系统”，于2002年10月列入科技部国际合作重点项目和国家“863计划”，2004年初完成了胶囊内镜关键技术的开发，并于6月实现了第一代产品的定型，被命名为“0MOM”，准予临床应用。它是中国第一个，也是世界上第二个用于临床的胶囊内镜。2007年已申请20多项专利，现已获得欧盟CE认证，并首次进入联合国采购目录。上海交大研制的无线胶囊内窥镜诊断系统体外接收器，成功实现了将体内胶囊内窥镜传输出的图像数据实时接收、存储与再现，满足了实时存储内窥镜图像的要求。胶囊内镜的诞生开辟了内镜技