咳嗽变异性哮喘市七院

1、刘跃建刘跃建 呼吸科主任呼吸科主任 主任医师主任医师四川省医学科学院四川省医学科学院 四川省人民医院四川省人民医院电子科技大学附属医院电子科技大学附属医院中 国 科 学 院 转 化 医 学 研 究 医 院中 国 科 学 院 转 化 医 学 研 究 医 院CVA的认识与开展CVA的诊断CVA的治疗和转归CVA的常用治疗药物提纲CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘1970197219792005Stanescu等首次报道以咳嗽为主诉的哮喘1Glauser等发现成年患者的特点为发作性夜间干咳，无喘息，短期应用激素可缓解病症，命名为“变异性哮喘2Corrao等报道了以慢性咳嗽为

2、唯一表现的患者,肺通气功能正常、乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性，用支气管舒张剂后咳嗽消失。停药后咳嗽再次出现31981我国公布的?咳嗽的诊断与治疗指南草案?中统称为“咳嗽变异性哮喘，实现了与国际命名接轨51981年Irwin等正式提出CVA的概念41StanescuDC,TeculescuDB.Exercise-andcough-inducedasthmaJ.Respiration,1970,27(4):377-383.2GlauserFL.VariantasthmaJ.AnnAllergy.1972;30:457-459.3CorraoWM,BramanSS,IrwinRS.Chronicco

3、ughasthesolepresentingmanifestationofbronchialasthmaJ.NewEnglJMed.1979;300(12):633-637.4IrwinRS,CorraoWM,PratterMR.Chronicpersistentcoughintheadult:thespectrumandfrequencyofcausesandsuccessfuloutcomeofspecifictherapyJ.AmRevRespirDis.1981;123(4Pt1):413-7.5中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)J.中华结核和呼吸杂志,200

4、5;28(11):738-744.临床对CVA的认识与开展CVA是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其唯一或主要临床表现无明显喘息、气促等病症或体征有气道高反响性支气管扩张剂治疗有效CVA的定义具有与典型哮喘类似的病理生理特性CVA典型哮喘气道高反应性+气道嗜酸性粒细胞炎症+/-+/-BAL嗜酸性细胞增多症+对扩支气管张剂治疗有应答+对吸入激素治疗有应答+特应性+/-+/-气道高反应性气道重塑气道嗜酸粒细胞炎症CVA与典型哮喘的本质一样p CVA和CA患者诱导痰嗜酸细胞和ECP程度同等增加CVA患者存在明显的气道炎症CVA32.6%一项前瞻性，多中心中国5个地区8大城市9所综合医院的流行病学调查，纳入了

5、全国704例成人慢性咳嗽患者。结果显示，CVA是慢性咳嗽第一大病因p我国慢性咳嗽患者中超过30%由CVA引起CVA是慢性咳嗽的最常见病因CVA的诊断CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈夜间咳嗽为其重要特征感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽咳嗽的诊断与治疗指南 (版)1慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一病症CVA在儿童中特别常见病症通常在夜间更为显著，白天检查那么可能正常CVA的典型病症GINA 2国内外咳嗽指南的诊断流程都非常重视病史的采集。通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随病症的仔细询问和总结，有助于CVA与其

6、他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。1病因临床特征敏感度特异度阳性预计值 阴性预计值CVA夜间为主的咳嗽26.095.968.479.1白天为主的咳嗽30.034.213.558.8UACS鼻后滴流感66.789.465.290.0鼻炎相关症状88.965.643.595.2鼻炎/鼻窦炎史82.263.640.292.3夜间为主的咳嗽2.281.53.473.7GERC进食相关咳嗽52.283.349.085.0反流相关症状69.680.051.689.6夜间为主的咳嗽0.080.70.072.5不同病因咳嗽患者临床特征的诊断价值(%)2夜间咳嗽是CVA的重要临床特征 支气管舒张剂治疗有效治疗反响性辅助

7、检查 支气管激发试验阳性 或呼气峰流速日间变异率20 或支气管舒张试验阳性 慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽病症CVA诊断标准中国咳嗽的诊断与治疗指南 ()无详细标准气道反响性增高不一定就是CVA只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA欧洲ERS指南1美国ACCP指南2欧美指南建议的CVA诊断参考标准病史询问、体检、X线胸片检查1肺通气功能检查FEV170%FEV170%支气管舒张试验支气管激发试验气道反响性增高诊断CVA的可能性大，但不能肯定CVA的诊断1-2对激发试验阳性的慢性咳嗽患者应结合其他临床资料综合判断2支气管激发试验对CVA的诊断价值p与典型哮喘和EB相似，嗜酸粒细胞性气道

8、炎症也是CVA的重要特征p目前在临床上应用的气道炎症标志物主要有诱导痰细胞学检查呼出气一氧化氮检测(FeNO)喘息气道高反响性咳嗽有气道炎症CA气道高反响性咳嗽有气道炎症CVA咳嗽有气道炎症EBEB=eosinophilicbronchitis，嗜酸粒细胞性支气管炎；CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘；CA=Classicasthma，典型哮喘嗜酸粒细胞性气道炎症标志物可以提示CVA诊断p痰液嗜酸粒细胞增多可以提示CVA的诊断1p痰液嗜酸粒细胞增多的慢性咳嗽患者需要根据气道反响性或者支气管舒张剂的疗效与EB(2.5)进展鉴别2p痰液嗜酸粒细胞增多也是CVA患者易进展为

9、典型哮喘的预测因子，对CVA患者的预后评估具有重要意义3诱导痰嗜酸粒细胞增多可作为CVA的重要辅助参考1FujimuraM,SongrN,KamioY,etal.Detectionofeosinophilsinhypertonicsaline-inducedsputuminpatientswithchronicnonproductivecoughJ.JournalofAsthma,1997,34(2):119-126.2张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,35(1):62-64.3KimCK，KimJT，KangH，eta1Sputumeosinophilia

10、incoughvariantasthmaasapredictorofthesubsequentdevelopmentofclassicasthmaJClinExpAllergy，2003,33:1409-1414p对于没有条件进展诱导痰细胞学检查或者诱导痰失败的慢性咳嗽患者，FeNO检测可能具有一定的辅助价值以FeNO40ppb为标准，诊断CVA的敏感度、特异度和准确度呼出气一氧化氮检测(FeNO)也有一定的辅助价值CVA的治疗和转归CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘病理基础 气道慢性炎症反应 多数存在气道高反应性治疗目标 控制气道炎症 缓解支气管痉挛治疗原则国内外指

11、南均推荐：尽早接受规范抗哮喘治疗CVA-同哮喘治疗p CVA推荐治疗方式：吸入支气管舒张剂、吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂以及口服激素p CVA的治疗与典型哮喘相似，初始应用支气管舒张剂一周内咳嗽病症通常会获得改善p 而获得完全疗效那么需要支气管舒张剂结合激素治疗8周以上p 最新研究说明白三烯受体拮抗剂对CVA治疗有一定疗效欧洲呼吸学会(ESR)指南pCVA患者应承受初始标准抗哮喘治疗IBD+ICSp对于吸入激素无效者应尽早进展气道炎症的评估，假如证实气道持续性嗜酸粒细胞增多那么应进展更积极的抗炎治疗p对于IBD/ICS结合治疗无效的患者，在排除了低依从性或其它相关因素后，在晋级采用全身糖皮

12、质激素治疗之前，应加用白三烯受体拮抗剂p对于病情严重的CVA患者可考虑予以1-2周的短期全身激素治疗，此后改为吸入激素治疗nIBD：吸入性支气管舒张剂nICS：吸入性糖皮质激素美国胸科医师学会(ACCP)指南pCVA治疗原那么与支气管哮喘治疗一样p大多数患者吸入小剂量糖皮质激素结合支气管舒张剂(2-受体冲动剂或氨茶碱等)即可，或用两者的复方制剂如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗p必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗p治疗时间不少于8周p有报道称白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，但观察例数较少中国咳嗽的诊断与治疗指南运动相关咳嗽剧烈运动后诱发或加重咳嗽异味相关咳嗽闻吸油烟、灰尘、汽油、油漆、

13、香水等气味诱发或加重咳嗽饮食相关咳嗽进食期间、进食后2 h以内出现咳嗽或咳嗽加重冷空气相关咳嗽天气变冷或在冷气空凋房诱发或加重咳嗽主要危险因素72%58%4%14%患者还应该防止暴露于引起咳嗽的危险因素p很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸困难等经典的哮喘病症p30%咳嗽变异性哮喘患者可在数年内进展为典型哮喘咳嗽变异性哮喘典型哮喘30%37%咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘间歇喘鸣CVA的转归CVA的常用治疗药物CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(版)J.中华结核和呼吸杂志,32(6)

14、:407-413.2IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S.3KohnoS,IshidaT,UchidaY,etal.TheJapaneseRespiratorySocietyguidelinesformanagementofcoughJ.Respirology(Carlton,Vic.),2006,11:S135.

15、4MoriceAHandcommitteemembers.ThediagnosisandmanagementofchroniccoughJ.EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492.咳嗽变异性哮喘的治疗总体与典型哮喘相似糖皮质激素白三烯受体拮抗剂抗炎药物支气管舒张剂2-受体冲动剂茶碱类药物p吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其活性，一旦诊断CVA后就应尽快开场吸入糖皮质激素治疗p如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解病症，应结合支气管舒张剂治疗p在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗10.1101000100PC20FEV1(mg/ml)I

16、CS治疗组治疗组1.80（1.36） 10.7（1.63）P1年的患者，其中CVA患者13例，随机承受吸入氟替卡松500g一天两次或抚慰剂治疗，疗程14天。旨在明确吸入激素是否能减轻慢性持续咳嗽患者的咳嗽严重程度和降低痰液中炎性介质的浓度一项回忆性研究评估了CVA患者(n=20)长期承受吸入激素治疗后的支气管反响性和咳嗽反射敏感性的改变情况。测定治疗前和随访期间咳嗽缓解后的PC20-FEV1 (引起FEV1下降20%的乙酰甲胆碱激发浓度)和C5 (诱发5次或以上咳嗽的辣椒素浓度)ICS有效降低CVA患者的炎症程度和气道高反响性ICS治疗CVA患者3个月后气道反响性明显降低治疗时间月治疗时间月I

17、CS治疗CVA患者6个月后痰嗜酸性粒细胞显著降低CVA组n=35哮喘组n=26安康对照组n=24ICS长期改善CVA患者的炎症程度和气道高反响性药物低剂量(g)中剂量(g)高剂量(g)二丙酸倍氯米松200500500100010002000布地奈德2004004008008001600丙酸氟替卡松1002502505005001000环索奈德801601603203201280常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系2中国指南：大多数患者吸入小剂量糖皮质激素结合支气管舒张剂即可，或用两者的复方制剂，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。治疗时间不少于8周1。ICS的治疗疗程和使用剂量p经吸入糖

18、皮质激素和支气管舒张p剂治疗疗效不佳的CVA患者，在排除依从性差等p影响因素后，可以在晋级到口服激素治疗前先增p加白三烯受体拮抗剂治疗1p使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时结合吸入糖皮质激素治疗2p对吸入糖皮质激素不能耐受或依从性差的患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗22. 白三烯受体拮抗剂(LTRA)在CVA 治疗中的临床应用*与基线相比，P治疗前治疗后治疗前治疗后普鲁司特n=24 沙美特罗n=25治疗前治疗后普鲁司特n=24治疗前治疗后沙美特罗n=25一项随机对照、平行组、多中心试验。评估白三烯拮抗剂普鲁司特与长效2-受体冲动剂沙美特罗治疗CVA患者的疗效。经4周洗脱期后，49例

19、新诊断的CVA患者承受口服普鲁司特225mgbid或吸入沙美特罗100g，bid治疗4周。主要研究终点为咳嗽病症缓解；次要终点为肺功能和气道嗜酸粒细胞炎症检测结果。LTRA可有效缓解CVA患者的炎症沙美特罗50g,bid(n=25)普鲁司特225mg,bid(n=24)沙美特罗50g,bid(n=25)普鲁司特225mg,bid(n=24)时间周时间周*与基线相比，P*与基线相比，P一项随机对照、平行组、多中心试验。评估白三烯拮抗剂普鲁司特与长效2-受体冲动剂沙美特罗治疗CVA患者的疗效。经4周洗脱期后，49例新诊断的CVA患者承受口服普鲁司特225mgbid或吸入沙美特罗100g，bid治疗

20、4周。主要研究终点为咳嗽病症缓解；次要终点为肺功能和气道嗜酸粒细胞炎症检测结果。LTRA有效改善CVA患者的肺功能,疗效与ICS相似病症使用方法药物选择连续咳嗽按需使用短效2-受体冲动剂或茶碱持续频繁咳嗽或吸入糖皮质激素仍不能有效控制病症在ICS根底上加用长效2-受体冲动剂或缓释茶碱2. 支气管舒张剂起效时间作用维持时间短效长效速效沙丁胺醇吸入剂福莫特罗吸入剂特布他林吸入剂非诺特罗吸入剂慢效沙丁胺醇口服剂沙美特罗口服剂特布他林口服剂2-受体冲动剂的分类1LABA：长效2-受体冲动剂适用于各种程度的CVA患者，能迅速解除支气管痉挛2LABA和ICS联用可以减少ICS的用量3ICS和LABA联用比

21、ICS和缓释茶碱联用更有效3 长期、大量使用2-受体冲动剂可使机体受体数量减少或敏感性降低，建议按需短期使用2 不推荐长期单独使用LABA，应该在医生指导下与吸入激素结合使用12.1 2-受体冲动剂在CVA治疗中 的临床应用日本一项针对24例CVA患者为期8周的疗效评估研究显示：ICS+LABA结合治疗较单用ICS可以更快速地改善患者咳嗽病症丙酸氟替卡松（FP）200g bid,治疗8周沙美特罗/丙酸氟替卡松（SFC）50/250g bid,治疗8周沙美特罗/丙酸氟替卡松（SFC）50/100g bid,治疗8周评估患者咳嗽评分的改善情况 SFC 50/250组治疗2周时咳嗽评分即明显改善，SFC 50/100组和FP组分别直到4周和5周时才出现咳嗽评清楚显改善24例CVA患者治疗4周后， SFC 50/250组咳嗽评分较基线下降，FP组下降仅为随机分组一项荟萃分析研究比较了沙美特罗与抚