弥散性血管内凝血

1、弥散性血管内凝血(DIC)综述弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, 简称DIC) 是许多疾病发展过程中出现的一种复杂的临床综合征。其发生是由于某些致病因素如细菌、毒素、创伤、病理产科、休克、溶血、癌转移等, 进入血循环, 作用于凝血系统, 使其激活, 随之在微血管内发生血小板聚集及纤维蛋白血栓形成, 导致血小板数减少及凝血因子消耗而发生出血症状。并由于微循环障碍而出现血压下降、溶血及微血管栓塞症状。所以说D IC 是一种弥散性而又隐匿于微血管内血液凝固现象。不是系统的独立疾病, 而是许多疾病发展过程中的临床综合征。使原发病向恶化方向发

2、展。多数发病突然、进展快、预后凶险, 造成了脏器损伤, 可因重要脏器广泛出血或血栓形成而危及生命1,2。所以说DIC 是急症, 要求医务人员要早期发现, 及时诊断, 有效治疗及抢救。1 DIC病因及发病机制1.1 病因 DIC的发病因素很复杂,几乎遍及临床各科,其中以感染性疾病、严重创伤、恶性肿瘤以及病理产科为最常见,约占DIC发病总数的80%-90%。近年来,医源性DIC日益引起重视,国外学者已将其列为DIC的重要类型之一。医源性DIC包括由药物、大型手术、肿瘤治疗及医疗过程中的意外等因素。促使DIC的发生、发展的因素主要包括:单核-巨噬细胞系统受抑(见于重症肝炎、脾切除、连续大量使用皮质激

3、素);纤溶系统活性降低(主要见于抗纤溶药物使用不当或过量);妊娠等高凝状态;可致DIC“启动阑”下降的因素(如缺氧、酸中毒、血流淤滞、脱水、休克)等。1.2发病机制DIC并非是一种独立的疾病,而是多种基础疾病病理过程中的一个环节。不同疾病的DIC发病机制虽不相同,但一般认为是在内毒素、革兰阳性细菌感染、抗原抗体复合物、血管炎病变等致病因素作用下,激活机体单核-巨噬细胞和血管内皮细胞等表达释放组织因子(TF),启动外源性凝血系统;内皮细胞受损后,由活性因子血启动内源性凝血系统;抗凝调节系统(抗凝血酶、蛋白C系统及组织因子途径抑制物)的某种缺陷,三者共同作用导致凝血功能失衡,凝血酶过度形成,从而在

4、毛细血管和小血管内形成广泛的微血栓。若同时存在纤溶系统的某种缺陷,将进一步导致广泛的血管内纤维蛋白沉积。与此同时,凝血过程消耗大量的凝血因子(包括纤维蛋白原)和血小板,并激活纤维蛋白溶解系统,引起继发性纤维蛋白溶解亢进,从而导致广泛出血、微循环障碍和休克等一系列临床表现。近年来特别强调TF在发病中的主导作用,其次是血小板活化在DIC发生中的作用,另外就是一些炎性细胞因子的作用,主要包括:白介素1及6(IL一l,IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等。2 DIC的症状及其特点除原发病症状外, DIC有四组症状:(1) 低血压或休克：低血压常呈顽固性, 补充血容量及升压药治疗, 效果不显著。产生原因

5、 纤维蛋白在血管内广泛沉着, 导致微循环障碍. 回心血量下降, 心搏出量减少, 致动脉血压下降。 因子 a 作用, 可使激肤释放酶原转变为激肤释放酶, 后者可使小动脉舒张而致低血压。同时可激活补体, 也可使小动脉舒张, 而致低血压。 由于乏氧酸中毒, 可使毛细血管损伤, 血流更加缓慢, 而加重休克。 凝血酶作用于纤维蛋白原产生肤A 和肤B , 可使静脉收缩。 FDP 可使毛细血管通透性增高。( 2) 出血症状特点, 首先针刺部位出血多部位皮肤粘膜出血内脏出血, 子宫出血。止血药物疗效差, 输血反加重出血。出血原因 血小板数及凝血因子被消耗, 致凝血机制障碍。 继发性纤溶活力上升, 不易形成凝块

6、。 FDP 具有抗凝作用。 由于血小板数减少及FDP 作用, 可致毛细血管通透性增强。(3) 血栓栓塞症状： 在微血管内形成纤维蛋白血栓, 致使组织乏氧, 代谢能力下降, 甚至产生坏死或脏器功能低下。由于栓塞脏器不同, 临床症状也不一。如消化道栓塞可有恶心,呕吐、腹痛、腹泻等症状。肺栓塞可有气短、紫甜、咯血等症状。脑栓塞可有神志模糊、嗜睡、昏迷、抽搐、惊厥、瘫痪等症状。肝栓塞可有黄疽、肝脏肿大、肝功障碍等症状。肾脏栓塞可有少尿、无尿、蛋白尿、血尿等症状。总之, 出现与原发病无关的各种症状。( 4) 溶血 溶血的原因是由于纤维蛋白血栓沉着于血管腔内, 使管腔变窄, 当红细胞通过时易受阻变形或破坏

7、所致。溶血轻者只在显微镜下可见到红细胞呈刺状、三角形、球形、不完整形或红细胞碎片。溶血重者可出现黄疽、血红蛋白尿、网织红细胞增多。3 DIC 临床分型由于DI C 的四组症状不一定同时出现, 主要决定于促凝物质的性质、入血量、入血速度及病人状态, 所以临床表现轻重不一, 大致可分三型。(1) 急性型DIC 多见于广泛外伤、大手术、挤压综合症、羊水栓塞、前置胎盘、革兰氏阴性杆菌败血症等。以组织损伤为主, 数小时至1-2 天, 可出现典型的大出血、顽固性休克等典型症状, 病性凶险, 死亡率高。但如能及时解除病原, 好转也快。(2) 亚急性型DIC 多见于急性早幼粒细胞白血病(M3) 、癌转移、死胎

8、滞留、历经数日至数周, 病情缓和, 常无休克或不重, 病程长, 治疗缓慢。由于原发病不同, 预后欠佳。(3) 慢性型DIC 临床较少见, 可见于血管瘤、狼疮、卵巢肿瘤、慢性肝病、妊娠中毒症等。历时数月, 常以高凝状态为主, 出血症状不重或无出血, 常常只见化验结果有变落4 DIC诊断2.1诊断标准3DIC按病理过程分I型(血栓形成和继发纤溶)、型(只有血栓形成)及型(只有纤溶);按临床经过又分急性和慢性二型。DIC诊断主要根据临床表现及实验室检查。一般诊断标准:(l)存在易于引起DIC的基础疾病,如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。(2)有下列两项以上临床表现:多发性出血倾向;不能以

9、原发病解释的微循环衰竭或休克;多发性微血管栓塞症状、体征,如皮肤、皮下粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全;抗凝治疗有效。(3)实验室检查符合下列标准(同时有以下3项以上异常):血小板低于100109/L或进行性下降;纤维蛋白原(Fbg)4.0gL;鱼精蛋白副凝试验(3P)阳性或纤维蛋白降解产物(FDP)20mgL或D-二聚体水平升高(阳性);凝血酶原时间(PT)缩短或延长3s以上或呈动态变化或活化部分凝血活酶时间(aPTT延长10s以上;疑难或其他特殊患者,可考虑行抗凝血酶、因子活性(:c)及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定。基层医院DIC实验室诊断参考标准(同时有以下3项以

10、上异常):血小板100109/L或呈进行性下降;血浆Fbg含量20mg/L;盯缩短或延长3s以上或呈动态性变化;外周血破碎红细胞比例10%;血沉低于10mm/h。5 DIC治疗及注意事项3,65.1治疗原发病和消除诱因(l)治疗原发病:原发病的治疗是阻断DIC病理过程的最关键措施。如严重感染时首先抗炎症治疗,休克患者必须抗休克处理等。实践表明,凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者,其预后较好。(2)消除诱因:积极消除各种诱因,如纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨噬细胞系统功能,可以预防或阻止DIC的发生、发展,为人体正常凝血-抗凝、凝血-纤溶平衡的恢复创造条件。5.2抗凝治疗 抗凝治疗是

11、阻断DIC病理过程最重要的措施之一,其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程,防止血小板和各种凝血因子进一步消耗,为恢复其正常血浆水平,重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。常用药物如下:(l)肝素类药物:肝素类药物是最主要的抗凝治疗药物。目前,临床上使用的肝素分为沿用已久的标准肝素亦称“普通肝素”和近年由酶解法等获得的低分子量肝素。低分子量肝素(LMWH)为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片,分子量在3-6ku之间,近年被广泛应用于临床,有取代标准肝素之趋势。但有学者认为在急性DIC时,LMWH不能替代普通肝素。无论是普通肝素还是LMWH,使用时要注意血凝监测。用法:普通肝素每日l0

12、0mg为宜,确切剂量应根据病情而定。LMWH可每日50u/kg,分2次皮下注射,用药间隔时间8-12h,疗程58d。(2)抗凝血酶(AT):药用AT目前主要来自血浆浓缩物。常用用量为首剂120250ukgd-1以维持AT-活性至80%一160%为度。AT血中半衰期长达50h以上,因此一般每日用药1次即已足够,疗程57d。(3)活化蛋白C(APC):APC可以抑制病理凝血反应,防止血栓形成(抑制因子V、功能),且增强纤溶活性。使用方法:1218m岁kgh-1或24-30mgkgh-1,持续静滴4d。适用于I和型DIC,但活动性脏器出血及血小板低于30109/L时禁用。(4)水蛙素:目前使用的主要

13、为基因重组水蛙素,该制剂为强力凝血酶抑制剂。其作用不依赖AT,抗原性弱,少有过敏反应,不与血小板结合,极少导致血小板减少,且生物学稳定性好,不受体内其他因素影响,以原型从肾脏排出,毒性低等是其优。水蛙素主要用于急性DIC,特别是其早期,或用于血栓形成为主型DIC患者。用法:0.005mgkgh-1,持续静脉滴注,疗程48d。(5)其他抗凝新药:DX90650:为特异性因子Xa抑制物。动物试验表明,对内毒素诱发DIC有防治作用。参考剂量:10l00mgkg,口服,每日23次。单磷脂A(MLA):动物实验表明,MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度。参考剂量5mgkg,静脉滴注l一2次

14、/d。Nafmestat Mesilate(NM):为人工合成的蛋白酶抑制剂,主要作用为降低因子Vlla活性,抑制因子Xa活化。5.3替代治疗对DIC患者在充分抗凝治疗的基础上,可及时补充血小板和凝血因子等替代治疗。(l)新鲜血浆:新鲜血浆含有多种凝血因子,是DIC患者较理想的凝血因子和血小板的补充制剂。血浆输人还有助于纠正休克和微循环。一次输人1000ml新鲜血浆,可使血小板升至约50l09/L,因子浓度由20%提高至100%,纤维蛋白原提高至1.0gL以上。(2)Fbg:适用于急性DIC有明显低Fbg血症或出血极为严重者。首剂24g,静脉滴注,以后根据血浆Fbg含量而补充,以使血浆Fbg含

15、量达到1.0gL以上为度。由于Fbg半衰期达96144h,在Fbg血浆浓度恢复到1.0gL以上或无明显纤溶亢进的患者,24h后一般不需要重复使用。(3)血小板悬液:对血小板计数低于20109/L,疑有颅内出血或临床有广泛而严重的脏器出血的DIC患者,需紧急输人血小板悬液。血小板输注要求足量,首次用量至少在4u以上(每400ml新鲜全血所分离出的血小板为lu)。欲使血小板达到有效止血水平,24h用量最好在10u以上。(4)其他凝血因子制剂: 凝血酶原复合物(PCC):剂量为2040ukg,每次以5%葡萄糖液50ml稀释,要求在30min内静脉滴注完毕。每日12次; 因子浓缩剂:剂量为每次2040

16、u/kg,使用时以缓冲液稀释,20min内静脉输注完毕,1次d; 维生素K:在急性DIC时的应用价值有限,但是在亚急性和慢性型DIC患者,作为一种辅助性凝血因子补充剂仍有一定价值。5.4纤溶抑制物在DIC实验指标证实有明显继发性纤溶亢进时,可以使用纤溶抑制物。主要制剂有:(l)氨基己酸(EACA):一般用注射剂,每次410g,以5%葡萄糖或生理盐水100ml稀释,维持剂量1gh。本品快速静脉注射可引起血压下降,休克者慎用。(2)氨甲苯酸(抗血纤溶芳酸,PAMBA):每次200500mg加于葡萄糖液20ml中,静脉注射,每日1一2次,或加于液体静脉滴注,每小时维持量100mg。(3)氨甲环酸(止

17、血环酸):DIC时多用注射剂。用量为氨基己酸的1/10,l2次/d,或静脉滴注,每小时维持量0.1g。(4)抑肤酶:抑肤酶系兼有抑制纤溶酶和因子X等激活的作用,呈纤溶、凝血双相阻断。常用剂量每日810万u,分23次使用,或首剂5万u,随后1万uh,缓慢静脉注射。5.5溶栓治疗 溶栓治疗用于DIC的治疗尚在试验探索阶段。适用于血栓形成为主型DIC,经前述治疗未能有效纠正者;以及DIC后期,凝血和纤溶过程已基本终止,而脏器功能恢复缓慢或欠佳者;有明显血栓栓塞临床表现者。(l)尿激酶(UK):因本药不具纤维蛋白选择性,注人体内可致全身性纤溶激活和纤维蛋白原降解。首剂4000u/kg,静脉注射,随之以

18、4000uh,持续滴注,可持续用药35d。(2)单链尿激酶(scu-PA):亦称“前尿激酶”,激活纤溶作用依赖于纤维蛋白的存在,特异性较强,疗效较强而致纤溶亢进作用较弱。剂量和用法:80mg加人5%10%葡萄糖内静脉滴注,6090min输注完毕。每日12次,持续用药35d。(3)t-PA:为近年研制的高效特异性纤溶酶原激活剂,可选择性激活纤维蛋白血栓中的纤溶酶原。剂量和用法:首剂100mg,静脉注射,随后50mgh持续滴注,共2h,第23d可酌情重复。(4)乙酞化纤溶酶原-链激酶复合物(AP-SAC):为新型高效溶栓药物,在体外无溶栓活性,进人血液后与纤维蛋白结合,通过乙酞化而暴露活性中心,激活血栓中的纤溶酶原,促进血栓溶解。剂量和用法:首剂30mg,5min内静脉注射,6h后可以等量静脉滴注。5.6DIC治疗的研究进展7,8(l)尿蛋白C抑制物(uPCI):