第十五章 缩合反应3——复旦大学有机化学课件

1、本次课主要内容：本次课主要内容： Michael 加成反应在合成中应用加成反应在合成中应用 Robinson关环及其在合成上的应用关环及其在合成上的应用 Knoevenagel反应、反应、 Perkin反应和反应和Darzen 反应反应 烯胺及其在合成上的应用烯胺及其在合成上的应用复习：复习：Michael加成加成CCOCCCOCCCOHCCOH+碱碱CO2CH3CH3CCH2CO2C2H5OR4NOHCO2CH3CHCOCH3CO2C2H5H3COH3COH3COOCNCNH3COH3COH3COOt-BuOK例：例：例：例：例：二例灰黄梅素全合成中的例：二例灰黄梅素全合成中的 Michae

2、l 加成加成OH3COClH3COOH3COOOCH3H3COClH3COOH3COOOCH3CH3H3CO(triton-B)CH3O（主要产物）PhCH2N(CH3)2OHOH3COClH3COOOOCH3OH3COClH3COOOOCH3OCH3CH3OH3COC C CCH CHCH3OOCH3OClH3COOOC2H5OCH3OClH3COOH3COCH3O(dl)-Griesofulvin灰灰黄黄霉霉素素请写出机理，解释加成应先发生在哪一边Michael 加成在合成上的应用加成在合成上的应用 制备制备1, 5-二羰基化合物二羰基化合物例例1：合成下列化合物：合成下列化合物。反合成分

3、析：反合成分析：OOCH3OOOEt1, 3-二二羰羰基基1, 5-二二羰羰基基abCH3OOOEt+H3COOEtH3COCH32abCH3OOOEt+H3COCH3H3CH3CO+H3COOEt 按按 a 法合成法合成（乙酸乙酯用其合成等价物丙二酸二乙酯代替）（乙酸乙酯用其合成等价物丙二酸二乙酯代替）H3COCH32OHCH3OH3CH3COHCH3OH3CH3CNaOEtCH3OOOEtEtO2CCH2(CO2Et)2OOEtO2CNaOEtOH稀稀H+OOI2 按按 b 法合成（法合成（用用Reformatsky反应）反应）CH2OCH3H3CH3COBrH2COOEtCH3OOCO2

4、EtOH稀稀H+OOBrZnH2COOEtZnReformatsky 试试剂剂OOEtOOEtOHEtO2CNaOEtOEtCO2EtOOAl2O3NaOEt例例 2：Wieland-Miesher 酮合成酮合成 Robinson关环关环OO(Wieland-Miesher 酮) -不饱和酮OOOCH31234551,5-二羰基OOOCH3+1,3 -二羰基+OOCH3I1,5-二羰基H3COC2H5OOC2H5OO+OCH3OC2H5O12345OCH3OC2H5O12345CO2EtOCH3OC2H5O12345CO2Etab接接 a?按按 a 分析法合成分析法合成 Wieland-Mie

5、sher 酮酮OOOOOCH3OOH3CO请请自自己己完完成成此此化化合合物物的的合合成成KOH 或或 NaOEtMichael 加加成成KOH或 NaOEtOHH2OOOAldol 缩缩合合Michael 加加成成Aldol 缩缩合合六六员员环环状状烯烯酮酮Robinson 关关环环 (Robinson Annulation)羰基化合物+不不饱饱和和羰基化合物一些一些 Robinson 关环例子关环例子CO2EtOH2CCHCOCH2CH3NaOEt / HOEtCO2EtOCH3H3CO2COCH3OCH3OCH3OCH3H3CO2COCH3ONaOCH3OCH3OCH3H3CO2CCH3

6、OH2O / H+CHOH3CO2CCH3OCH3CH2CO2CH3NaOCH3H3COOCH3Li / NH3EtOHH3COOCH3OOCH3H2OH+OCH3ORobinson关环ONaOC2H5OCH3ORobinson关环NaOC2H5OCH3OOCH3MeOOW. S. Johnson合合成成甾甾体体化化合合物物所所采采用用的的路路线线 例：用两次例：用两次Robinson 关环在合成甾体骨架关环在合成甾体骨架小结：小结：1, 3- 和和 1, 5-二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成OOClaisen 缩缩合合，Dieckmann缩缩合合，酮酮的的酰酰基基化化1, 3-二二羰羰基

7、基OO1, 5-二二羰羰基基Michael加加成成OO6员员环环状状 1, 3-二二羰羰基基(1) Michael加加成成(2) Dieckmann缩缩合合O(1) Michael加加成成(2) Aldol缩缩合合6员员环环状状烯烯酮酮Robinson关环OO1, 4-二二羰羰基基?OOX+例：例：合成：合成：1, 4-二二羰羰基基BrO+NaOEtor NaHCO2EtOCO2EtOOCO2EtOOX5 员员环环状状烯烯酮酮CO2EtOCO2EtOONaOEtHOEtCO2EtO主主要要产产物物热热力力学学控控制制另另一一产产物物是是什什么么？几个与烯醇负离子有关的人名反应几个与烯醇负离子有

8、关的人名反应1、Knoevenagel反应（类似反应（类似Aldol缩合）缩合）特点：特点： 含双活化基团的羰基化合物作为亲核部分（提供烯醇负离子）含双活化基团的羰基化合物作为亲核部分（提供烯醇负离子） 弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶）弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶）H3CH3CCHO+H3CH3CCO2EtCO2EtNH+H2OCH2(CO2Et)2OCHOCH2(CN)2OCHCCNCN+H2OONCCH2CO2EtRNH3OACH2CCNCH2EtCHOCH2(COOH)2吡吡啶啶，COOH+H2O+H2OPhCH2NH2例：例：2、Perkin反应（类似反应（类似Aldol缩合）缩

9、合）Ph CHO+H3COCH3OOCH3COONaPhCOOH肉肉桂桂酸酸一个最简单的一个最简单的 Perkin 反应反应 芳香醛与酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸芳香醛与酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸Ar CHO+RCH2COONaArCOOHHR(RCH2CO)2OPerkin 反应的一般形式反应的一般形式OCH3OOPhCHOOCH3OOPhOOCH3OOPhOHOAcOH3COOPhO+Perkin反反应机理应机理H2COCH3OOHOAcH2COCH3OOPh CH OPerkin反应的应用反应的应用CH3COONaOHCHO(CH3CO)2OOO香香豆豆素素（一一种种重重要

10、要香香料料）如何解释双键如何解释双键的立体化学的立体化学?CH3COONaCHO(CH3CO)2OOOHH2NiOOHor HFPPAO问题问题:如果先进行环化如果先进行环化,后进后进行氢化是否可行行氢化是否可行?为什么为什么?3、Darzen 反应反应RROXCHCO2EtR+EtOORRCO2EtRXCRHCOEtOEtONaXCRCOEtORROXCRCOEtORCRO机理：烯胺及其在合成上的应用烯胺及其在合成上的应用RCCHR2O+HNR2RCCR2NRR+烯胺H+H2Oor OH烯胺的生成烯胺的生成RCCR2NRCCR2NORCCR2N合成上常用的烯胺合成上常用的烯胺比较比较: 烯胺

11、与烯醇负离子烯胺与烯醇负离子RCCR2ORCCR2O烯烯醇醇负负离离子子RCCR2NRRRCCR2NRR亲核性烯烯 胺胺 烯胺烯胺 烯醇负离子的氮类似物烯醇负离子的氮类似物烯胺的基本反应（结果与相应的烯醇负离子的反应类似）烯胺的基本反应（结果与相应的烯醇负离子的反应类似）：CCNRRRX1.2.H2O / H+CCORRCOCl1.2.CCCORO烷基化酰基化RO1.2.ROCOMichael 加加成成CCOHH2O / H+H2O / H+反应机理（以烷基化反应为例）：反应机理（以烷基化反应为例）：CCNRRRXCCNRRRCCNRRROH2CCNHRRROHCCNRROHRH+CCNH2R

12、ROR+H2O亚亚胺胺正正离离子子水解烯胺的反应举例烯胺的反应举例ONHH+N(1)Br(2) H3O+O(1) CH3COCl(2) H3O+OCH3OH3CO2CONH+(1)(2) H3O+CH3H3CBrOH3CO2COCH3CH3OH3CO2C问问题题：如如果果通通过过烯烯醇醇负负离离子子进进行行反反应应得得到到什什么么产产物物？NHOH3CNHH+H3CNCH3O(1),(2) HOAc, NaOAc H2O,OH3COH3CH3CORobinson关关环环问问题题：如如果果通通过过烯烯醇醇负负离离子子进进行行反反应应得得到到什什么么产产物物？（答答案案：P682)NHORNRNR

13、+90%H+ORR(1) R-X(2) H3O+HH位位阻阻较较大大碱碱 R-XORR热热力力学学控控制制条条件件下下OROR烯胺反应的区域选择性的解释烯胺反应的区域选择性的解释比较比较:通过烯醇负离子通过烯醇负离子合成上应用举例合成上应用举例EtOOEtO（Stork等合成天然生物等合成天然生物碱碱Aspidospermime时采用时采用的中间体）的中间体）EtOOEtO 不饱和酮H3COHCEtOOEtO12345345H3COOHCEtOO12345+1, 5-二二羰羰基基EtCH2OHCEtOOEt+1, 5-二二羰羰基基反合成分析：反合成分析：两步两步Michael加成加成CHO1.NH2.MeOOH2O / H+CO2MeOHCEtN1.NH2.H3COH2O / H+MeO2COHCEtH3COCO2MeEtNH+MeOOEtOOHOHStork通过两次烯胺的通过两次烯胺的 Michael 加成合成了目标分子加成合成了目标分子问问题题：如如果果通通过过烯烯醇醇负负离离子子进进行行反反应应此此合合成成会会有有什什么么结结果果？小结：小结： 烯胺可方便制备、分离和纯化烯胺可方便制备、分离和纯化 通过烯胺的反应避免了羰基化合物的自身缩合等副反应通过烯胺的反应避