糖尿病口服药治疗---2013-07-18不用

1、2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 - -细胞功能不全细胞功能不全Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖原产生肝糖原产生 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 -细胞功能不全细胞功能不全胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损基因易感性，肥胖，基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式缺乏运动的生活方式DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)糖尿病糖尿病进程进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素抵抗抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素胰岛素分泌分泌4Adapted from UKPDS

2、Group. Diabetes 1995;44:1249诊断时间（年）诊断时间（年）细胞功能细胞功能(%)N = 376诊断糖尿病时诊断糖尿病时细胞功能降低超过细胞功能降低超过50%胰岛素水平基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)8008006am6am时时 间间 10am10am2pm2pm6pm6pm10pm10pm2am2am6am6am700700600600500500400400300300200200100100 健

3、康对照者健康对照者(n=14)(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式诺和龙(瑞格列奈Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂促进饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃: 帮助调节胃排空进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Larsson H, et al.

4、Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 抑制肝糖生成的药物：双胍类药物 促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：TZD Dpp-4抑制剂2型糖尿病的药物治疗生活方式干预单药治疗二甲双胍二甲双胍胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂两种药物联合治疗更多药物联合使用二甲双胍+胰岛素促泌剂或 糖苷酶抑制剂或 D

5、PP-4抑制剂或 GLP-1受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍+胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素基础胰岛素胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或 GLP-1受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素二甲双胍+ DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍+ GLP-1激动剂+噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或 GLP-1激动剂或 噻唑烷二酮或 基

6、础胰岛素基础胰岛素/预混胰岛素*一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物备选治疗途径主要治疗途径（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出促进糖原合成改善外周胰岛素抵抗，增加外周组织对糖的摄取抑制食欲降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖风险：单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率降低体重IGT时。禁忌症肾功能不全血肌酐水平男性1.5mg/dl女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml/min肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患

7、者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）肝酶升高一线用药和联合用药中的基础用药一线用药和联合用药中的基础用药IDF2005年全球年全球2型糖尿病诊疗指南型糖尿病诊疗指南作用机制刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重禁忌症完全没有胰岛素分泌能力的患者糖尿病合并严重感染酮症酸中毒，高血糖高渗性昏迷严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者不可使用特别消瘦者特别肥胖者对磺胺类药物过敏者慎用第二代磺脲类药物：磺脲类药物：格列本脲降糖效力最强，作用时间长，纠正格列本脲

8、引起低血糖后需要观察48-72小时。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低对心肌缺血有潜在的不良影响其他磺脲类药物：格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮低血糖风险较格列本脲低格列喹酮5%经肾排出，轻度肾功能不全时可用。第三代磺脲类药物：格列美脲第三代磺脲类药物：格列美脲兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素敏感性作用敏感性作用一天一次，患者依从性高一天一次，患者依从性高Kir6.2Ca2+ Ca2+ kATP SUR1去极化ATPATP及磺脲受体结合过程及磺脲受体结合过程瑞格列奈瑞格列奈与胰岛与胰岛细

9、胞细胞ATP依赖的依赖的钾离子通道上的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性蛋白特异性受体结合受体结合格列本脲格列本脲与与SU受体上分子量受体上分子量大的大的140Kda亚基相结合亚基相结合格列美脲格列美脲与与SU受体上的受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用亚基相结合，只需每天一次用药药ATP敏感的钾通道（敏感的钾通道（KATP ）是将细胞）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道的重要通道，由内向整流钾通道（ Kir6.X ）构成通道的功能单位，）构成通道的功能单位， 磺脲受体（磺脲受体（SuR）是通道的调节单位）是通道的调节单

10、位胰岛胰岛细胞细胞SUR1SUR1/Kir /Kir 6.26.2高血糖时关闭KATP分泌胰岛素心脏心脏SUR2A/Kir 6.2缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损血管平滑肌血管平滑肌SUR2BSUR2B/Kir 6.2/Kir 6.2调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.瑞易宁瑞易宁(格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片) 5mg/片片 每日每日1-4片顿服片顿服药物室（格列吡嗪）

11、药物室（格列吡嗪）服用方便，每日一次；服用方便，每日一次；在在24小时内以恒定速率释放；小时内以恒定速率释放；不会增加体重；不会增加体重；对血脂没有负面影响；对血脂没有负面影响；提高治疗依从性。提高治疗依从性。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。胃肠传输系统(GITS)技术 药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物释放药物 持续释放剂型持续释放剂型基质剂型基质剂型 惰性基质亲水基质亲脂基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透

12、系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素: 高粘度高粘度 低低粘度粘度P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-157瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide），为苯甲酸衍），为苯甲酸衍生物；那格列奈生物；那格列奈(Nateglinide)，为苯丙氨酸衍生物，为苯丙氨酸衍生物-糖苷酶抑制剂-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞粘膜细胞消化消化/吸收吸收用阿卡波糖用阿卡波糖不用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延缓碳水

13、化合物的吸收阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscle -细胞细胞噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮（罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅文迪雅)每日每日mg或或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。 吡格列酮（吡格列酮（Pioglitazone） 15mg片，每日片，每日15、30、或、或45mg，日服一次即可。，日服一次即可。 TZDs单独应用，剂量足够时，单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降平均下

14、降1.0%-1.5%，血糖，血糖愈高者，下降愈明显。愈高者，下降愈明显。 TZDs单独应用时不导致低血糖。单独应用时不导致低血糖。对于肾功能不全的病人对于肾功能不全的病人 ，剂量无须调整，剂量无须调整 。噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs） 老年患者宜选用作用时间短、作用缓和的口服降糖药。 需在饮食控制和运动的基础上加用口服降糖药。 口服降糖药的应用一定要坚持个体化原则，尽可能降低“低血糖”的发生风险（“糖尿病医生治疗的是低血糖”）。 一般口服降糖药联合23种时，血糖仍不达标应及时联用胰岛素，或胰岛素强化治疗，或替代治疗。 促泌剂的应用基础是：存在一定的内源性-细胞功能。胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，除除那格列奈外单药治疗一般可平均降低那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbAHbA1c 1c 1-2%1-2%左右左右1 11. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 20