第五章细胞因子

1、l要求要求 掌握掌握CK的概念、作用方式和特点、分类的概念、作用方式和特点、分类 掌握重要掌握重要CK的产生细胞和主要作用的产生细胞和主要作用 掌握掌握CK生物学活性生物学活性 了解了解CK的临床意义的临床意义 第五章第五章 细胞因子细胞因子 第一节第一节 细胞因子的概念和特点细胞因子的概念和特点 一、细胞因子的概念一、细胞因子的概念 一类主要由一类主要由免疫细胞和相关细胞免疫细胞和相关细胞产生的产生的高活性、高活性、多功能多功能小分子蛋白质小分子蛋白质。 在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用。功能中发挥重要作用。 25kD

2、,MrIL-8=8kD,多以单体形式存在多以单体形式存在,多是单拷贝基多是单拷贝基因因二、细胞因子的命名二、细胞因子的命名l1. 根据来源根据来源： 单核因子、淋巴因子等单核因子、淋巴因子等l2.2.根据结构和功能根据结构和功能： 白细胞介素白细胞介素 干扰素干扰素 集落刺激因子集落刺激因子 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 趋化性细胞因子趋化性细胞因子 生长因子生长因子 三、细胞因子的作用方式：三、细胞因子的作用方式： 1.通过通过结合结合靶细胞表面的靶细胞表面的相应受体相应受体后发挥生物学功能。后发挥生物学功能。2.以以自分泌自分泌、旁分泌旁分泌或或内分泌内分泌的方式发挥作用。的方式发挥作用。 内

3、分泌：细胞因子高浓度时，作用于远处的靶细胞。内分泌：细胞因子高浓度时，作用于远处的靶细胞。IL-2 IL-5、IL-12内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用细胞因子分泌的方式细胞因子分泌的方式TGF-,TNF四、细胞因子的作用四、细胞因子的作用特点特点1.多效性多效性 2. 高效性高效性 3. 局部性局部性 大多是在近距离发挥局部作用大多是在近距离发挥局部作用4. 短暂性短暂性5. 复杂性复杂性 复杂性：（复杂性：（1）重叠性）重叠性 （2）网络性）网络性 （3）细胞因子的抑制性调节）细胞因子的抑制性调节细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相细

4、胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控，生物学效应的相互影响而组成互调节，受体表达的相互调控，生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。细胞因子网络。l（1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤l（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤 IL-6 参与抗体生成、参与抗体生成、Bc分化及增殖，较强的抗病毒活性，还参分化及增殖，较强的抗病毒活性，还参与炎症，发热与炎症，发热肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性活化、增殖、活化、增殖、分化分化增殖增

5、殖增殖增殖IL-4IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞细胞IL-4IFN-g g 拮抗性拮抗性antagonism 重叠性重叠性redundancy协同性协同性synergy均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换BBBIFN-g g 阻断阻断IL-4诱导诱导类别转类别转化的作用，化的作用，IL-4抑制抑制IFN-g g ， IL-4则可抑制IFN- mRNA的转录和抑制IFN-诱导B细胞产生IgG2a。寄生虫感染时血清IgG1和IgE水平升高。此外，IL-4还可促进休止期B细胞的早期活化，从G0期进入G1期，细胞体积

6、增大，并表达CD25。第二节第二节 细胞因子的种类及其生物学活性细胞因子的种类及其生物学活性 一、一、白细胞介素白细胞介素（interleukins，ILs） 最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。因子。 由淋巴细胞、单核细胞及其他细胞产生的细胞由淋巴细胞、单核细胞及其他细胞产生的细胞因子，能促进细胞的生长、分化与增殖，调节因子，能促进细胞的生长、分化与增殖，调节免疫应答，促进炎症过程、参与造血调控等。免疫应答，促进炎症过程、参与造血调控等。功能功能有有：（一）促进细胞免疫（一）促进细胞免疫-促使促使Tc增殖和分化增殖和分化 主要

7、有主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（二）促进体液免疫（二）促进体液免疫-促使促使Bc增殖和分化增殖和分化,诱导抗诱导抗体的产生体的产生 主要有主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 （三）刺激骨髓多能造血干细胞和（三）刺激骨髓多能造血干细胞和/或各系或各系 不同分化阶段前体血细胞生长和分化不同分化阶段前体血细胞生长和分化 促进血小板的生成等促进血小板的生成等 主要有主要有IL-3、IL-7、IL-11（四）参与炎症反应四）参与炎症反应 重要的炎症介质：主要有重要的炎症介质：主要有IL-1、IL-6、 IL-8和和IL-16。其中其中IL-1、IL-

8、6同同TNF-，均称为，均称为内源性致热原内源性致热原。（指器官或组织受到某种病因的侵袭后指器官或组织受到某种病因的侵袭后,引起组织的充血、水引起组织的充血、水肿和炎症细胞浸润或增生肿和炎症细胞浸润或增生,被累及的器官或组织发生局部或全被累及的器官或组织发生局部或全身变化身变化,出现症状出现症状）。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及其配体淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1） 二、二、干扰素（干扰素（interferon，IFN）最先发现的细胞因子最先发现的细胞因子 1. 概念概念 病毒等干扰诱生剂作用于细胞后产生的一病毒等干扰诱生剂作用于细胞后产生的一种具有干扰病毒复制、抗肿瘤和参与免疫调

9、节种具有干扰病毒复制、抗肿瘤和参与免疫调节等功能的等功能的糖蛋白糖蛋白。1957年，英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann，在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞，干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。19661971年，Friedman发现了干扰素的抗病毒机制，引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注，而后干扰素的免疫调控及抗病毒、抗增殖以及抗肿瘤逐渐被人们重视 .2. 种类种类1 IFN- 2 IFN-3 IFN-白细胞白细胞成纤维细胞成纤维细胞T细胞细胞型型型型免疫干扰素免疫干扰素 3. 生物学

10、功能生物学功能 1 抑制病毒、抗肿瘤抑制病毒、抗肿瘤 2 免疫调节免疫调节 增强增强NK、CTL和和Mo的活性的活性增强增强MHC分子的表达分子的表达同时还可增强自然杀伤细胞同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。70年代中期人们发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下，在应用外源性干扰素后，不仅产生了上述抗病毒作用，同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度，促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射（25） X 106单位干扰素后，3小时血清中干扰素活性开始测出，6小时达高位，48小时基本消失。 三、三、集落刺激因子

11、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）概念概念 是一类能刺激骨髓多能造血干细胞和不同发育分是一类能刺激骨髓多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子，称集落刺激因子。细胞集落的细胞因子，称集落刺激因子。分类分类 粒细胞粒细胞CSF（G-CSF）、巨噬细胞）、巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞和巨噬细胞）、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF） 、Multi-CSF即即IL-3、SCF、EPO、TPO等等造血刺激因子或说干细胞生长因子SCF Erythrocyt

12、e红血球thrombopoietin ，TPOPlatelet Concentrate 中性粒细胞（N）、嗜酸性粒细胞（E）、嗜碱性粒细胞（B）、淋巴细胞（L）和单核细胞（M） 四、肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）1、概念概念 ，而，而得名。得名。活化M 、N、CTL，促进白细胞和内皮细胞粘附分子表达，诱导急性期反应。2、分型分型： 1 TNF- 活化的单核活化的单核/巨噬细胞产生巨噬细胞产生 2 TNF- 活化的活化的T细胞产生细胞产生 恶液质素恶液质素淋巴毒素淋巴毒素(LT） TNF除有杀肿瘤细胞作用外，还可引起发热和炎症反应，大剂量TNF-

13、可引起恶液质，呈进行性消瘦，因而TNF-又称恶液质素。 五、五、生长因子（生长因子（growth factor，GF） 是一类主要具有刺激细胞生长功能的细胞因子。种类是一类主要具有刺激细胞生长功能的细胞因子。种类很多。很多。其中在免疫调节方面起重要作用的是转化生长因子其中在免疫调节方面起重要作用的是转化生长因子(TGF-)。TGF-的的重要功能重要功能是对是对T细胞和单核细胞和单核/巨噬细巨噬细胞活性有显著抑制作用。胞活性有显著抑制作用。(可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能。免疫调节等功能。) PDGF具有促进骨形成细胞的迁移募集、分

14、裂增殖、分化及局具有促进骨形成细胞的迁移募集、分裂增殖、分化及局部血液循环的重建等重要。部血液循环的重建等重要。 血小板源性因子(PDGF) 六、六、趋化性细胞因子趋化性细胞因子（chemokine）是一个有众多成员的炎性因子家族，多种淋巴细是一个有众多成员的炎性因子家族，多种淋巴细胞和非淋巴细胞能产生此类因子。胞和非淋巴细胞能产生此类因子。主要功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、主要功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。淋巴细胞等进入感染发生的部位。吸引吞噬细胞向炎症部位移行、聚集的作用吸引吞噬细胞向炎症部位移行、聚集的作用趋化作用趋化作用. .具有趋化作

15、用的因子叫具有趋化作用的因子叫趋化因子趋化因子。第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体一、细胞因子受体的分类(分类尚不统一）型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）型细胞因子受体家族（型细胞因子受体家族（Ig超家族超家族,IFN受体家族）受体家族）型细胞因子受体家族（型细胞因子受体家族（TNF受体家族）受体家族）IV型细胞因子（型细胞因子（Ig超家族，超家族，IL-1的受体）的受体）趋化性细胞因子受体家族趋化性细胞因子受体家族WSXWSS丝氨酸，W色氨酸二、细胞因子受体介导的信号转导二、细胞因子受体介导的信号转导 CK结合细胞上相应受体启动复杂的细胞内分子间

16、结合细胞上相应受体启动复杂的细胞内分子间的相互作用，引起细胞基因转录的变化。这一过的相互作用，引起细胞基因转录的变化。这一过程称为细胞的程称为细胞的信号转导信号转导。细胞因子受体为跨膜蛋白，分细胞因子受体为跨膜蛋白，分3区。区。 胞外区胞外区 识别结合识别结合CK 跨膜区跨膜区 胞浆区胞浆区 启动信号转导启动信号转导l多亚单位受体多亚单位受体 型细胞因子受体多属多亚单位受体型细胞因子受体多属多亚单位受体 包括：细胞因子包括：细胞因子结合结合亚单位亚单位 细胞细胞信号转导信号转导亚单位亚单位 信号转导亚单位常为若干种细胞因子的共有链信号转导亚单位常为若干种细胞因子的共有链（共有亚单位），参与信号

17、转导。（共有亚单位），参与信号转导。WSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWS 细胞因子受体共有的亚单位细胞因子受体共有的亚单位W色氨酸，色氨酸，S丝氨酸丝氨酸三、可溶性细胞因子受体三、可溶性细胞因子受体（sCKR）1. 可存在于体液中可存在于体液中2. 可由膜表面的细胞因子受体可由膜表面的细胞因子受体脱落或细胞分泌脱落或细胞分泌3. sCKR也能与也能与CK结合，对结合，对CK起抑制作用。但在一般情况下，起抑制作用。但在一般情况下，低浓度的低浓度的sCKR可通过载体作用可通过载体作用延长延长CK的半衰期的半衰期第四节第四节 细胞因子的生物学活性

18、细胞因子的生物学活性 1. 调节特异性免疫应答调节特异性免疫应答 IFN-诱导诱导APC表达表达MHC-II，促进抗原提呈，促进抗原提呈，IL-10抑制抑制 IL-2、4、5、6促进促进Tc、Bc的活化增殖分化，而的活化增殖分化，而TGF-抑制抑制 IL-4 、IL-10抑制抑制Th1的形成，的形成，IFN-、IL-12抑制抑制Th2 2. 刺激造血刺激造血; 促进血管的生成促进血管的生成 IL-3刺激多能干细胞和多种细胞的增生和分化，刺激多能干细胞和多种细胞的增生和分化， EPO，G-CSF. 3. 促进炎症作用促进炎症作用 IL-1、TNF-、IFN-促进血管内皮细胞表达粘附分子，促进血管

19、内皮细胞表达粘附分子，IL-8趋化趋化 IL-1、TNF-内源性致热源，引起发热内源性致热源，引起发热反应反应。第四节第四节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性 4. 调节细胞凋亡：直接、间接诱导或抑制细胞凋亡调节细胞凋亡：直接、间接诱导或抑制细胞凋亡 TNF可诱导肿瘤细胞、病毒感染细胞凋亡可诱导肿瘤细胞、病毒感染细胞凋亡 IL-2、TNF、IFN- 可通过促进靶细胞可通过促进靶细胞Fas表达表达l5.促进损伤修复促进损伤修复lTGF-刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复。刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复。VEGF可促进血管和淋巴管的生成。可促进血管和淋巴管的生成。EGF

20、促进上皮细胞、成促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口的愈合。纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口的愈合。一、细胞因子的检测一、细胞因子的检测二、细胞因子及其受体水平与临床意义二、细胞因子及其受体水平与临床意义三、细胞因子与临床疾病的治疗三、细胞因子与临床疾病的治疗l判断机体免疫功能的一个重要指标，在疾病的判断机体免疫功能的一个重要指标，在疾病的诊断，病程观察，疗效判断及细胞因子治疗监诊断，病程观察，疗效判断及细胞因子治疗监测方面有重要意义。测方面有重要意义。 诊断诊断 - - 缺少特异性缺少特异性 IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IFN-I

21、FN-等等 - T- T细胞活化及功细胞活化及功能缺陷能缺陷； TNF-TNF-（血清（血清）- 类风湿关节炎、感染性休克等类风湿关节炎、感染性休克等； IL-1、IL-6及及TNF-（关节囊滑液）（关节囊滑液）- 类风湿关节类风湿关节炎炎； IL-1（血清）（血清）- 慢性血清病、免疫复合物肾病等慢性血清病、免疫复合物肾病等； sIL-2R（血清）（血清）- 白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。移植排斥反应等。l如人类免疫缺陷病毒（如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏）感染并破坏Th后，可导致后，可导致Th细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，细胞产

22、生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合症（从而表现出获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的一系列）的一系列症状。症状。 在炎症，自身免疫病，变态反应，休克等疾病时，某些细胞因子的表达在炎症，自身免疫病，变态反应，休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重，量可成百上千倍地增加，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重，应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病 。lTNF-、IL-1是是脓毒症脓毒症发病中的重要致炎细胞因子，发病中的

23、重要致炎细胞因子，IL-10则为重要的抗炎则为重要的抗炎细胞因子，可有效地抑制内毒素诱导巨噬细胞产生细胞因子，可有效地抑制内毒素诱导巨噬细胞产生TNF-。脓毒症指由感。脓毒症指由感染引起的全身炎症反应综合征，是各种严重创伤、烧伤、缺氧、再灌注损染引起的全身炎症反应综合征，是各种严重创伤、烧伤、缺氧、再灌注损伤及外科大手术后常见的并发症。伤及外科大手术后常见的并发症。 l最近报告的生长因子如最近报告的生长因子如IL-12,特异地诱导特异地诱导CTL而不诱导抑制性而不诱导抑制性Tc反应反应,因而因而增强了抗肿瘤免疫增强了抗肿瘤免疫 。三、细胞因子与治疗（三、细胞因子与治疗（cytokine the

24、rapy）（一）细胞因子补充和添加疗法（一）细胞因子补充和添加疗法IFN：IFN-主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。对病毒性肝炎，疱主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。对病毒性肝炎，疱疹性角膜炎，带状疱疹，慢性宫颈炎等有较好疗效。疹性角膜炎，带状疱疹，慢性宫颈炎等有较好疗效。IL-2：目前多将：目前多将IL-2与与LAK/TIL合用治疗实体肿瘤，对肾细胞瘤，合用治疗实体肿瘤，对肾细胞瘤，黑色素瘤，结肠直肠癌有较显著的疗效。黑色素瘤，结肠直肠癌有较显著的疗效。TNF：局部应用，全：局部应用，全身应用副作用严重。身应用副作用严重。CSF：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后的辅助治疗。：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后的辅助治疗。肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL )，LAK细胞细胞(lymphokine activated killer cells)淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞治疗治疗 治疗方式：治疗方式：A. A. 细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法 B. B. 细胞因子阻断疗法细胞因子阻