第10章核苷酸(改)

1、生化教研室生化教研室 雷雷 康康 福福第第 十十 章章 核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides核苷酸核苷酸n是核酸的基本结构单位；是核酸的基本结构单位；n不属于营养素；不属于营养素；n细胞中主要以细胞中主要以5 5- -核苷酸形式存在；核苷酸形式存在；n具有多种生物学功能；具有多种生物学功能；核苷酸的生物学功用核苷酸的生物学功用l作为作为DNA/RNA合成的原料合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节（参与代谢和生理调节（cAMP、cGMP）l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物：活化中间代谢物：UTP糖原糖原CTPGTP磷脂磷脂

2、蛋白质蛋白质l核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸 (RNA(RNA及及DNA)DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶目目 录录 核苷酸代谢概况核苷酸代谢概况 合成代谢合成代谢 从头合成途径从头合成途径 补救合成途径补救合成途径 分解代谢分解代谢目目 录录第一节第一节 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides目目 录录从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway) 利用利用磷酸核糖磷酸核糖、

3、氨基酸氨基酸、一碳单位一碳单位和和COCO2 2 等等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。苷酸的途径。n这是这是主要主要合成合成途径途径。n主要在主要在肝脏肝脏进行。进行。目目 录录补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway) 利用游离的利用游离的碱基碱基或或核苷核苷，经过简单的反应过程，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。合成核苷酸的途径。n这是这是次要次要合成合成途径途径。n脑脑、骨髓骨髓等只能进行此途径等只能进行此途径。核苷酸的从头合成概况核苷酸的从头合成概况5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAsp

4、CO2 + Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位CO2Asp目目 录录l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP目目 录录嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源COCO2 2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲炔基甲炔基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成目目 录录过程过程(1) IMP的合成的合成(2)AMP和和GMP的生成的生成HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOH

5、OHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺转移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸 （PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺GluPRPP合成酶合成酶酰胺转移酶酰胺转移酶（PRA）(1) IMP的合成的合成(PRPP)HOH2NCCCNCHNOR-5-PH2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨

6、基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2NH2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）环水解酶转甲酰基酶N10-CHO FH45-氨基咪唑

7、-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸 (SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶(2) AMP和和GMP的生成的生成 HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH + H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）AMPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+ + H2OR-5-PR-5-PR-5-PR-5-PGMPR-5-PAMPS合成酶IMP脱氢酶GTPATPAspHOOC-CH-CH2-COOH NH 延胡索酸Gln目目 录录 （1）嘌呤核苷酸是在

8、）嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环合成嘌呤环。 （2）先先合成合成IMP，再合成，再合成AMP和和GMP。 （3）PRPP合成酶合成酶和和酰胺转移酶酰胺转移酶为关键酶为关键酶 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_目目 录录2. 嘌呤从头合成的调节嘌呤从头合成的调节调节方式调节方式1：反馈调节反馈调节l意义意义：既满足需要，又不致于供过于求既满足需要，又不致于供过于求l意义意义：维持维持ATP与与GTP浓度的

9、平衡浓度的平衡。IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP+目目 录录调节方式调节方式2：交叉调节交叉调节（二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶目目 录录腺嘌呤

10、腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP目目 录录补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成补救合成节省节省从头合成时的从头合成时的能量和能量和一些一些氨基酸氨基酸的消耗。的消耗。l体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑脑、骨髓骨髓等只能进行补等只能进行补救合成。救合成。lHGPRT完全缺失的患儿，表现为完全缺失的患儿，表现为自毁容貌征自毁容貌征目目 录录自毁容貌综合征自毁容貌综合征自毁容貌征亦称自毁

11、容貌征亦称Lesch-Nyhan综合征。综合征。本病的特征是本病的特征是智力发育不全智力发育不全、舞蹈样动作舞蹈样动作和和强迫性自残行为强迫性自残行为，并伴有，并伴有高尿酸血症高尿酸血症、尿酸、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风。患者可活至尿、血尿、尿道结石和痛风。患者可活至20余岁，多死于感染和肾功能衰竭。余岁，多死于感染和肾功能衰竭。目目 录录目目 录录（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成（四）脱氧核糖核苷酸的生成

12、4种种NDP（A、G、C、U）经还原反应）经还原反应dNDP 在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行水平上进行脱氧二磷酸核苷脱氧二磷酸核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型还原型硫氧化硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）NADPHNADP+NADPH目目 录录（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物 核苷酸的抗代谢物是一些核苷酸的抗代谢物是一些碱基碱基、氨基酸氨基酸或或叶酸叶酸等的等的类似物类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物

13、氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6MP)(6MP)6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等起起竞争性抑制竞争性抑制或者或者反馈抑制反馈抑制作用作用目目 录录次黄嘌呤次黄嘌呤(I)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物嘌呤类似物：主要有：主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6-MP次黄嘌呤类似物次黄嘌呤类似物) 目目 录录氨基酸类似物：氨基酸类似物：氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 Gln的类似物的类似物目目 录录叶酸类似物：叶酸类似物：氨蝶呤和氨蝶呤和甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (MTX)叶酸类似物叶酸类似物甲酰甘氨

14、酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目 录录目目 录录二、嘌呤核苷酸的分解代

15、谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘌呤碱基嘌呤碱基1-磷酸核糖磷酸核糖5-磷酸核糖磷酸核糖补救合成补救合成尿酸尿酸目目 录录嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPI（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶目目 录录痛风症（痛风症（gout）血尿酸正常含量血尿酸正常含量: 0.12-0.36mmol/L（26mg%) 嘌呤代谢障碍时，血中尿酸浓度升高，当尿酸嘌呤代谢障碍时，血中尿酸浓度升高，当尿酸含量超过含量超过8mg%时，尿酸盐结晶沉积于软组织、时，尿酸盐结晶沉积于软组

16、织、软骨、关节及肾脏等处，而导致关节炎、尿路结软骨、关节及肾脏等处，而导致关节炎、尿路结石及肾脏疾病。石及肾脏疾病。 多见于成年男性多见于成年男性目目 录录痛风石痛风石目目 录录目目 录录痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤目目 录录u低嘌呤饮食：低嘌呤饮食： 禁用高嘌呤食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤禁用高嘌呤食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁

17、豆、黄豆、浓肉汤，及菌尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及菌藻类等藻类等u忌酒忌酒 u低蛋白低脂饮食低蛋白低脂饮食 u药物：别嘌呤醇、秋水仙碱药物：别嘌呤醇、秋水仙碱 目目 录录第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides目目 录录l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构目目 录录l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢目目 录录嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸123456CO2Gln（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核

18、苷酸的从头合成目目 录录合成过程：合成过程：首先生成首先生成UMP（1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸目目 录录嘧啶合成嘧啶合成 尿素合成尿素合成 功能功能 是是否否限速酶限速酶无无 N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸 变构激活剂变构激活剂 Gln NH3 氮源氮源 胞液胞液 (所有细胞所有细胞) 线粒体线粒体 (肝肝) 分布分布 CPS CPS 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的区别的区别 HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH

19、2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氢氢乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰转转移移酶酶Asp二二氢氢乳乳清清酸酸脱脱氢氢酶酶 UTP磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶脱脱羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氢氢乳乳清清酸酸天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰转移酶氨甲酰转移酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶脱羧酶脱羧酶二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶PRPP特点：先嘧啶环，再

20、与特点：先嘧啶环，再与PRPP反应反应乳清酸乳清酸（2）CTP的合成的合成 是在是在三磷酸水平三磷酸水平上进行的。上进行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP目目 录录（3）dTMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2dUMPdTMP是在是在一磷酸水平一磷酸水平上进行的上进行的UDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP脱氨基脱氨基目目 录录（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶