继发甲状旁腺功能亢进的治疗

1、继发甲状旁腺功能亢进的治疗继发性甲状旁腺功能亢进定义 继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperpara-thyroidism，SHPT)是指各种原因所致的低血钙或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素(parathygland，PTH)引发的综合征， SHPT主要见于慢性肾功能衰竭(CRF)患者，是影响CRF或尿毒症患者预后的重要并发症之一。因此，加强对尿毒症SHPT的治疗尤为重要。SHPT发生机制：(1) 低钙血症及钙受体的下调 (2) 磷潴留(3) 维生素D 及其受体减少(4) 靶器官对PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生(6) PTH 降解改变(7) 酸中毒(8) 尿毒

2、症毒素等 甲状旁腺主要通过增加分泌及释放甲状旁腺激素（PTH），以调整机体由于肾脏功能下降导致的钙磷平衡失调，起初为一种保护性调节反应。CKD时由于肾脏的排磷能力降低，导致血磷升高，高磷血症可以刺激骨细胞FG23分泌增加，FG23可以抑制1-a羟化酶活性，抑制1,25（OH)2D3合成，促进其降解，以减少肠道磷的吸收。由于同时伴有肠道钙的吸收减少，共同刺激甲状旁腺分泌PTH增加。PTH的调节反馈机制是通过甲状旁腺上存在钙敏感受体（CaSR）和维生素D敏感受体（VDR）实现的，PTH可刺激肾脏中1a羟化酶合成增加，促进骨化三醇的合成，通过增加肠道钙吸收，促进钙从骨中释放及增加肾脏钙的重吸收，促进

3、磷排泄，提高血钙水平。升高血钙及骨化三醇被甲状旁腺上的CaSR及VDR感知，会抑制PTH的进一步释放从而完成此负反馈调节。而CKD患者由于肾脏功能受损不断进展，肾脏排磷能力持续下降，血磷升高得不到控制，肾脏骨化三醇合成明显减少，细胞外钙离子浓度持续降低，会不断刺激甲状旁腺增生。研究证实增生甲状旁腺中CaSR及VDR表达下调，使得甲状旁腺不能对已经足量的钙及骨化三醇做出相应的抑制PTH分泌反应，导致PTH分泌持续增加，甲状旁腺进一步增生，进而发生SHPT,甚至难治性的SHPT。SHPT发生机制：SHPT的临床表现（一） 进行性骨痛、身高降低、病理性骨折、骨骼畸形、肌肉病变、关节周围钙化等。 进行

4、性加重的皮肤瘙痒，可出现皮肤抓痕、皮肤增厚、肤色灰暗；皮肤钙化。 神经毒性和神经肌肉症状 PTH的神经毒性作用，可引起精神失常、脑电图紊乱和周围神经病变，也可出现近端肌力减退和肌萎缩。四肢近端肌力进行性下降，影响上肢抬举和走路。 血液系统：肾性贫血进行性加重、白细胞减少、血小板功能不全，使用促红细胞生成素治疗疗效减低。 其它可有骨外组织如心脏瓣膜的钙化、狭窄及关闭不全等SHPT的临床表现（二） 生化检查：高甲状旁腺素血症在肾衰早期即出现，并逐渐加重。碱性磷酸酶（ALP)增高，两者同时升高反映骨高转化状态，对诊断有较大意义；与原发性甲旁亢时血钙升高不同，SHPT血钙浓度降低或正常，血磷浓度升高或

5、正常。如果出现持续性高血钙则往往提示已经形成甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤。SHPT的临床表现（三） X线检查可见骨质弥漫性脱钙或有病理性骨折、骨畸形、骨纤维囊性变、硬化等表现。如颅骨斑点状脱钙、长骨骨质稀疏改变、胸骨畸形、胸腰椎压缩性骨折等。 放射性核素断层扫描(ECT)示颈部有放射性浓集区（24枚不等），B超可探及颈部低回声结节，CT或MRI可发现颈部低密度影。PTH对肾脏的作用 促进肾近曲小管远端和远曲小管重吸收钙 降低肾脏对磷的排泄阈值 抑制肾小管对磷的重吸收 活化肾细胞的1羟化酶 促进1,25(OH)2D3的合成PTH对骨、肠的作用 促进破骨细胞和骨细胞的溶骨作用,使血钙及磷增高

6、增加破骨细胞和成骨细胞数量,加快骨更新和骨重建 抑制成骨细胞的骨胶原的合成,促进骨基质分解 通过刺激1,25(OH)2D3的产生间接促进小肠对钙磷的吸收PTH分泌的调节 低血钙时在转录和翻译水平促进PTH合成分泌，抑制PTH降解 高血钙时抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，抑制PTH分泌 高血磷直接或通过降低血钙间接刺激PTH分泌 钙三醇可直接或间接抑制PTH分泌高PTH血症对机体的影响 影响钙、磷代谢肾性骨病 对心血管的损害 对骨髓、造血系统的损害贫血 对神经系统的损害尿毒症周围神经炎 对免疫功能的影响易于感染 对皮肤、肌肉等等的影响 对肾脏的影响肾性骨病的主要病理改变 骨吸收增强 纤维性骨炎

7、 骨样组织增多 骨改建活跃 铝的沉着 骨硬化 骨质疏松 2MG引起的淀粉样变PTH导致心肌肥大 PTHrP 能促进心肌间质细胞的有丝分裂，增加肌酸激酶活性促进心肌肥大，诱导PKC依赖的途经，促使心肌肥大； 尿毒症患者血中PTH，AgII也 PTH对AgII有直接刺激作用 离体心肌细胞培养液中加入AgII后，c-myc、c-fos表达上调，同时心肌蛋白合成增加，心肌细胞增大PTH 致脂质代谢异常 胆固醇 ，甘油三脂 ，脂肪分解 PTX后这些现象逆转。PTH 致糖耐量异常CRF时SHPT患者血中胰岛素水平，靶器官对胰岛素敏感性 ，PTX后可改善补钙三醇后，能纠正糖耐量的异常糖耐量异常糖耐量异常PT

8、H致心血管异位钙化心肌内心肌内Ca+沉着沉着血管内Ca+沉着转移性钙化血管： 透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢 端缺血坏死。心脏：严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏 杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导 束钙化可导致度、度甚至度传导阻滞，严重 者致阿斯综合征。肺： 致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。胃： 顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。脑：出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电图有 相应改变。骨髓：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血 小板功能下降。左前臂转移性钙化右食指转移性钙化PTH 导致心肌缺血 心肌肥厚，使心肌相对血管密度 心肌纤维化 血管平滑

9、肌细胞功能异常 肾素-血管紧张素分泌，使血管收缩 PTH 使血管异位钙化PTH与血压 PTH分泌增加、甲状旁腺重量增加、血浆钙三醇浓度下降、肠道钙吸收减少、肾钙重吸收减少，导致高钙血症 控制肾衰患者PTH的合成分泌可降低血压，透析病人行PTX可使血压保持低水平可能机制 升高细胞内Ca+ PTH 影响血管内皮功能和其生长，增加血管僵硬度 抑制Na+-H+交换PTH促进贫血发展 PTH抑制内源性EPO的产生 PTH直接抑制骨髓红系干细胞增殖 PTH直接损伤红细胞 缩短其寿命高PTH血症致免疫能力下降 临床 甲旁亢患者具有较高的恶性肿瘤、白血病 和单克隆性丙种球蛋白的发病率 原因 PTH全段及氨基端

10、能抑制B细胞的增殖 PTH显著抑制植物血细胞凝集素（PHA） 诱导的T细胞增殖，且阻碍其E玫瑰花结的形成，损害T细胞的免疫反应性 PTH抑制B细胞系产生免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。实验室检查 血钙磷测定：血钙浓度降低或正常,血磷浓度升高或正常。持续性高血钙提示甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤； 高PTH血症 血清碱性磷酸酶(ALP) 升高：反映骨高转化状态 X线：骨质普遍脱钙、病理性骨折、骨畸形、骨质纤维化、硬化等表现 甲状旁腺彩超、CT 、磁共振成像(MR I)以及发射型计算机断层扫描(ECT)检查可以发现弥漫性或结节样增生的甲状旁腺或甲状旁腺腺瘤。规律透析患者需要进行钙磷代谢指标监

11、测的频率治疗治疗二、手术治疗二、手术治疗一、内科治疗一、内科治疗一、内科治疗一、内科治疗 1.控制血磷，维持正常血钙水平：控制高磷血症是防治SHPT的首要环节。 高磷血症的防治高磷血症的防治 1）高磷血症的原因 外源性磷：外源性磷： A、食物中的磷：、食物中的磷：在食物中分布很广，无论动物性食物或食物性食物，在其细胞中，都含有丰富的磷，动物的乳汁中也含有磷，所以磷是与蛋白质并存的，瘦肉、蛋、奶、动物的肝、肾含量都很高，海带、紫菜、芝麻酱、花生、干豆类、坚果粗粮含磷也较丰富。但粮谷中的磷为植酸磷，不经过加工处理，吸收利用率低。 B、药物所致：、药物所致：应用活性维生素D，使肠道对磷的吸收增加。

12、磷的吸收部位在小肠，其中以十二指肠及空肠部位吸收最快，磷的吸收部位在小肠，其中以十二指肠及空肠部位吸收最快，回肠较差。磷的吸收分为通过载体需能的主动吸收和扩散被动吸收两种机制。磷的代谢过程与钙相似，体内的磷平衡取决于体内和体外环境之间磷的交换。磷磷的主要排泄途径是经肾脏。未经肠道吸收的磷从粪便排出，这部分平均约的主要排泄途径是经肾脏。未经肠道吸收的磷从粪便排出，这部分平均约占机体每日摄磷量的占机体每日摄磷量的30%，其余，其余70%经由肾以可溶性磷酸盐形式排出，少经由肾以可溶性磷酸盐形式排出，少量也可由汗液排出。量也可由汗液排出。 内源性磷内源性磷：残余肾功能下降，排泄减少；继发性甲状旁腺功能

13、亢进引继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病致骨吸收增加，磷从骨骼中释放到细胞外液。起的骨病致骨吸收增加，磷从骨骼中释放到细胞外液。磷的摄入过高是最主要因素，透析患者磷的摄入量为0.8-1.0g/Kg/d，(1g蛋白含磷约12-16mg)，使得磷摄入量800-1400mg/d。药物所致：应用活性维生素D，使肠道对磷的吸收增加。 2）高磷血症的治疗 (1)(1)限制食物中磷的摄入：限制食物中磷的摄入：含磷高的食物：坚果类、海鲜、肉类、奶制品、黄豆、黑豆、饮料等。CKD3-4期的患者血磷4.6mg/dl,CKD5期的患者血磷时，每日磷的摄入量应控制在800-1000mg。 (2)(2)口服磷接合剂：口服

14、磷接合剂：抑制肠道对磷的吸收，这类药物被要求餐中嚼服，主要药物有 含铝的磷结合剂，对于血磷水平的患者可短期应用，如氢氧化铝氢氧化铝2-32-3片片/ /次，每日次，每日3 3次，次，1 1月月，然后换用其它制剂。 含钙的磷结合剂：含钙的磷结合剂：碳酸钙（含钙40%），1g碳酸钙可结合磷39mg，每次2片（1500mg），每日3次；:醋酸钙（含钙25%）667mg/片，每次1-4片，每日3次，1g醋酸钙可结合磷45mg.，服用含钙结合剂的患者每天摄入的元素钙总量，包括饮食以内的钙摄入量以防止高钙血症。 非钙非铝的磷结合剂非钙非铝的磷结合剂:盐酸司维拉姆（Renagel），800mg/片，每次12

15、片，每日3次， 含金属镧的磷结合剂：含金属镧的磷结合剂：碳酸镧，每日推荐剂量为750-1500mg,。 以上所有磷结合剂均要求在餐中嚼服。 磷吸收量-透析清除量=剩余量（需要用磷结合剂的量）举例，某患者每日磷摄入量1000mg，吸收60%，即600mg/天=4200 mg/周HD3次/周=800mgX32400mg，磷结合剂量4200 mg2400mg1800 mg/周或257 mg/天；已知1g碳酸钙结合磷39mg, 1g1g醋酸钙结合磷醋酸钙结合磷45mg45mg，每800mg盐酸司维拉姆结合磷64mg，即需要碳酸钙的量257/39；需要醋酸钙的量醋酸钙的量257/45257/45；需要盐

16、酸司维拉姆的量257/644片。患者可以在不发生高钙血症的前提下选择前2种含钙的磷结合剂或盐酸司维拉姆。 （3 3）充分透析）充分透析：磷清除量取决于透析前血磷的浓度、透析膜面积、超滤率和血液透析频率，强化透析的途径：增加透析器膜的面积，增加透析频度或每次透析时间，如每日短时透析或每天夜间长时间透析都是有效的降低血磷措施。 如透析病人磷的摄入量是800mg/d，肠道吸收60-70%，则每周约有4000 mg磷被吸收，4小时血液透析可清除约7001000mg的磷，一周3次血透可以清除3g的磷，腹膜透析每周可清除约的磷。所以，透析清除即使是对严格限制磷摄入的患者也是不充分的，强化透析的方式如延长透

17、析时间或/和增加透析频率，以及采用每日透析的方法，都可以提高血磷的清除率。2.合理使用活性维生素D ： 活性维生素D治疗SHPT的原则：美国和中国的活性维生素D治疗SHPT的指南认为透析患者iPTH 300 pg/ml，应使用活性维生素D治疗。日本透析医学会的SHPT指南推荐iPTH 180 pg/ml，就可以使用活性维生素D治疗。在应用活性维生素D前应该检查PTH和血清钙、磷水平，在血清钙低于，或PTH高于250pg/ml开始治疗。治疗中应监测钙、磷水平，保持其在合理范围。 活性维生素D治疗SHPT的用法：活性维生素D给药途径有静脉和口服两种，口服又分为每日口服和口服冲击疗法。 每日口服（小

18、剂量持续）疗法：主要适用于轻度SHPT患者，或中重度SHPT维持治疗阶段,剂量为，一日1次。服用活性维生素D期间应注意监测血iPTH，并根据以下情况调整剂量：若能使iPTH降低至目标范围，可将剂量减低25%-50%使用，甚至隔日服用，并根据iPTH水平，及时调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标范围；如果iPTH水平没有明显下降，则剂量可增加50%，治疗4-8周后，iPTH仍无下降或为达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。 大剂量间歇疗法（口服冲击疗法）：主要适用于中重度大剂量间歇疗法（口服冲击疗法）：主要适用于中重度SHPTSHPT患者患者。用法：。用法：

19、iPTH 300-500pg/mLiPTH 300-500pg/mL，每次，每次1-2ug1-2ug，每周，每周2 2次；次；iPTH 500-iPTH 500-1000pg/mL1000pg/mL，每次，每次2-4ug2-4ug，每周，每周2 2次；次；iPTH1000pg/mLiPTH1000pg/mL，每次，每次4-6ug4-6ug，每周，每周2 2次。用药期间需根据次。用药期间需根据iPTHiPTH变化调整剂量：如果治疗变化调整剂量：如果治疗4-84-8周，周，iPTHiPTH水平没有水平没有明显下降，则每周活性维生素明显下降，则每周活性维生素D D的剂量可增加的剂量可增加25%-50

20、%25%-50%；一旦；一旦iPTHiPTH水平降到水平降到目标范围，骨化三醇剂量可减少目标范围，骨化三醇剂量可减少25%-50%25%-50%，并根据，并根据iPTHiPTH水平，及时调整药水平，及时调整药物剂量。最终选择最小剂量间歇或持续给药维持物剂量。最终选择最小剂量间歇或持续给药维持iPTHiPTH在目标范围。在目标范围。 药物使用过程中应注意的问题：首先必须控制高磷血症，以避免钙磷乘积过高导致难于逆转的转移性钙化。要定期观察血钙和血磷，当血钙大于10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)时应及时停药。适当降低透析液中钙的浓度，

21、如透析液钙离子浓度 10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)，CKD5 期患者PTH 150 pg/ml , 以避免转移性钙化和无动力性骨病的发生。 对药物治疗有反应的患者，其PTH水平常在治疗后36月下降，治疗目标是PTH150300pg/ml，如治疗过度会导致高血钙和PTH过低（38mmol/L）和口服碳酸氢钠（24g/d），以达到透析前血清碳酸氢根水平大于或等于22 mmol/L。碳酸钙和大黄碳酸氢钠也有纠正酸中毒的作用。手术指征： (1)严重的持续性高甲状旁腺激素水平且排除铝中毒。 (iPTH)800pgmL。 (2)持续性高

22、血钙或钙磷乘积70； (3)影像学检查确认甲状旁腺肿大。任何一个甲状旁腺直径1cm或体积0.5 cm3，有丰富的血液供应。 (4)伴有骨关节痛、骨折、畸形、囊状骨纤维性骨炎等骨骼系统症状； (5)进行性软组织、血管等异位钙化或瘙痒症、心衰、高血压、钙化防御(以系统性小动脉钙化和组织缺血为特征的临床病变：如皮肤的痛性网状青斑或紫斑、缺血性干性坏死及皮肤溃疡等)。二、手术治疗二、手术治疗 甲状旁腺解剖图甲状旁腺的分布规律异位甲状旁腺 据统计，25一15的患者存在异位甲状旁腺，以胸腺舌叶异位最多，其次为纵隔。甲状旁腺的术前影像定位 1、术前B超定位术前B超定位与术中切除甲状旁腺结节与完全一致，符合率

23、为833。 2、检查符合率为。 3 、ECT同位素扫描甲状旁腺符合率为。 4、颈部增强CT检查符合率为95。甲状旁腺CT定位甲状旁腺增强CT定位麻醉方法的选择 局部麻醉 颈丛阻滞全身麻醉手术方式的选择手术方式的选择(1)甲状旁腺次全切除术(2)甲状旁腺全切除加前臂移植术 甲状旁腺全摘除好前臂自家移植术（移植腺体成活的判定移植侧上肢PTH与对侧之比）(3)全甲状旁腺切除术 甲状旁腺切除术对慢性肾脏病SHPT的治疗效果 可以奇迹般的制止骨痛，增加肌力，改善生活质量，免去家人照顾； 长期低水平的血钙和血磷，有助于改善营养不良； 可以明显改善失眠、躁热、不安腿，抑郁等神经-精神异常； 有助于改善心血管

24、病变； 使贫血更好纠正术前处理术前常规使用日本日立7600型血生化自动分析仪，以比色法检验血钙2.54 mmol/L)及血清磷1.78 mmol/L)；酶法检验血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP, 40150 IU/L)。使用美国伯乐公司550分析仪酶联免疫吸附法检验全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH,1662 pg/ml，美国 DLS 公司的 intact-PTH 10-8000 药盒)。患者术前以钙离子浓度为1.5 mmol/L的透析液进行血液透析或腹膜透析。术前 1 周开始口服元素钙 1.8 g/d 及骨化三醇 0.5 g/d，术前 1 天血液透析 1 次。甲状旁腺全切除术左叶甲左叶甲状腺状腺左下极左下极增生甲增生甲状旁腺状旁腺左叶甲左叶甲状腺状腺左上极左上极增生甲增生甲状旁腺状旁腺 术中术中S-PTX术后iPTH变化TPTX+AT术后iPTH变化T-PTX术后iPTH变化充足补钙，防止“骨饥饿”SHPT患者在成功实施 PTX后，随着甲状旁腺激素的下降，骨吸收增加，大量的钙流入骨组织，