第九章 二室模型

1、第九章第九章 多室模型多室模型 (TWO COMPARTMENT MODEL) 经吸收的药物向体内各组织分布时，是通过经吸收的药物向体内各组织分布时，是通过血液循环血液循环进行的。药物通过毛细血管壁的速度取决于进行的。药物通过毛细血管壁的速度取决于血流循环速血流循环速度度和和毛细血管壁的通透性毛细血管壁的通透性。部位部位肾肾肝静脉肝静脉肝门静脉肝门静脉心心脑脑皮肤皮肤脂肪脂肪血流量（ml/100g.min）4502075705551血液循环状况对药物分布的影响l一般说来，血流丰富的器官和组织（如心肝脾肺一般说来，血流丰富的器官和组织（如心肝脾肺肾和血液），药物分布平衡快，为中央室，而其肾和血液

2、），药物分布平衡快，为中央室，而其他组织（肌肉、骨骼、脂肪等）周边室。他组织（肌肉、骨骼、脂肪等）周边室。l对于脂溶性药物，脑组织可能成为中央室。对于脂溶性药物，脑组织可能成为中央室。l药物的消除主要发生在中央室。药物的消除主要发生在中央室。l三室模型三室模型由一个中央室和两个周边室组成。由一个中央室和两个周边室组成。l药物房室数的确定，不是凭主观意愿任意划分，药物房室数的确定，不是凭主观意愿任意划分，而是根据该药物在体内的全部动态等客观情况划分，而是根据该药物在体内的全部动态等客观情况划分，隔室数是否合理，主要看它隔室数是否合理，主要看它与实际情况是否相符与实际情况是否相符。 静脉注射静脉注

3、射 血管外给药血管外给药模型建立模型建立血药时关系血药时关系参数计算参数计算一、模型的建立一、模型的建立k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10DoseK10 药物从中央室消除的一级速度常数药物从中央室消除的一级速度常数K12 药物从中央室向周边室转运的一级速度常数药物从中央室向周边室转运的一级速度常数K21 药物从周边室向中央室转运的一级速度常数药物从周边室向中央室转运的一级速度常数模型参数模型参数XCX0K12XPK21K10l中央室转运方程中央室转运方程dXcdt21pk X12ck X10ck XpdXdtl周边室转运方程周边

4、室转运方程12k Xc21pk Xl通过拉普拉斯变换，可得中央室药量与时间的关系通过拉普拉斯变换，可得中央室药量与时间的关系 分布分布速度常数或速度常数或快快配置速度常数配置速度常数 分布完成后的分布完成后的消除消除速度常数或速度常数或慢慢 配置速度常数配置速度常数混杂参数混杂参数021021()()ttXkXkXcee分布相分布相消除相消除相+ =k12+k21+k10 = k21 k10其中其中21221101221102110()()42kkkkkkkk21221101221102110()()42kkkkkkkk所以所以Vc 中央室的表观分布容积中央室的表观分布容积021021()()

5、()()ttXkXkCeeVcVc021021()()=;()()XkXkABVcVc令：令：ttCA eB e此为二室模型静注此为二室模型静注C-t关系式关系式。l血药浓度与时间的关系为血药浓度与时间的关系为021021()()ttXkXkXceel参数的计算l 基本参数基本参数 A、 、 B、 l C0、Vcl 模型参数模型参数 k21 、 k12 、 k10l 半衰期半衰期l基本参数基本参数 A、 、 B、 （残数法）残数法）,0ttA e时，tCB ettCA eB e 以尾部数据作以尾部数据作lgC-t图，得一直线，斜率为图，得一直线，斜率为：- /2.303 尾部直线外推，纵轴截距

6、为尾部直线外推，纵轴截距为lgB，由其反对数可得由其反对数可得B。两边取对数：tlgC=lgB-2.303 实测浓度减外推浓度得残数浓度，残数浓度的实测浓度减外推浓度得残数浓度，残数浓度的lgC对对t作图，得一直线，斜率为作图，得一直线，斜率为- /2.303，纵轴截距为纵轴截距为lgA。tCB etA elg()lglg2.303CCCrAt外推实测两边取对数两边取对数CC外推实测Cr分布相分布相消除相消除相tlgC- /2.303 - /2.303lgBlgA注意，注意，分布相和消除相都应取够相应的时间点。如分布相时分布相和消除相都应取够相应的时间点。如分布相时间内，取样太迟太少，可能看不

7、到分布相而将双室模型当成间内，取样太迟太少，可能看不到分布相而将双室模型当成单室模型。单室模型。l 半衰期半衰期1.The half-life of ：2.The half-life of ：t1/2（） =0.693/ t1/2 （）=0.693/ lC0的计算（零时间的血药浓度）零时间的血药浓度）当当t=0时时，1te1te0ttCAeBeAB0C0XVCX0为静注剂量为静注剂量0XABl 模型参数模型参数k12、k21、k10的计算的计算02 1()()XkBV c21()()()AB kB21ABkAB00XCABVc21BBkAB21BBkABBBABAB2110kk 1 02 1k

8、k211210kkk 122110kkk0AUCCdt0()ttAeBedt00tteeABAB其它药动学参数的求算其它药动学参数的求算l 当当t充分大时，分布和吸收均可忽略不计，体内过程只有充分大时，分布和吸收均可忽略不计，体内过程只有消除，清除率计算隔室数无关。消除，清除率计算隔室数无关。l 所以，其计算公式与单室模型相似。所以，其计算公式与单室模型相似。CLV表示总消除速率常数，表示总消除速率常数，V表示总表观分布容积。表示总表观分布容积。10ckV 多柔比星静脉注射多柔比星静脉注射40mg后后符合二室模型，静脉注符合二室模型，静脉注射后不同时间点的血药浓度数据如下射后不同时间点的血药浓

9、度数据如下:t(h)t(h)0.050.050.080.080.170.170.50.51 13 36 612122424C(ug/ml)C(ug/ml)2053.82053.81712.21712.21064.71064.7200.9200.949.949.934.534.527.127.116.716.76.46.4请求以下参数：请求以下参数：A、B、t1/2()、 t1/2()、Vc、k21、k10、k12、AUC、CL.第二节第二节 静脉滴注静脉滴注k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10k0l模型的建立模型的建立XCK12X

10、PK21K10k0dXcdt0k21k Xp12k Xc10k XcdXpdt12k Xc21k Xp021021()()(1)(1)ttkkk kCeeVcVc l此为二室模型静脉滴注给药血药浓度经时过程公此为二室模型静脉滴注给药血药浓度经时过程公式。式。01010101ttkkkCeeVck将上式展开、通分整理得：将上式展开、通分整理得：l上式为滴注时血药浓度与时间的关系曲线，上式为滴注时血药浓度与时间的关系曲线，反映了滴注开始后血药浓度随时间而增加的反映了滴注开始后血药浓度随时间而增加的情况。情况。,tttee 则，趋于零0ss10ckCV kl即为双室模型静脉滴注即为双室模型静脉滴注稳

11、态浓度稳态浓度求算公式。求算公式。稳态血药浓度稳态血药浓度Css：CLV=10kVc0ss10ckCV k0kVss0kCVl设计静脉滴注速度（设计静脉滴注速度（k0)。l总表观分布容积总表观分布容积VV0sskC由上式可得：由上式可得：021021() 1() 1 TTttkkekkeeeVccCVl即为静脉滴注结束后血药浓度与时间的关系。即为静脉滴注结束后血药浓度与时间的关系。021()R1TkkeVc 021()S1Tk keVc 设：设：即即RSttCeel 滴注结束后，在一定时间内采血，测定血药浓度，滴注结束后，在一定时间内采血，测定血药浓度，根据残数法可求得基本参数根据残数法可求得

12、基本参数R、S、，再，再进进一一步求出模型步求出模型参数参数k k1212、k k2121、k k1010，V V等。等。l模型的建立模型的建立k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10kaThe site of absorptionX0d X ak a X ad t 121021()dXckaXakkXck Xpdt1221dXpk Xck Xpdt021021FX ()FX ()attaaaaaakkkkeeVcVcC kkkkk021FX ()taakkeVckl上式为二室模型血管外给药后，血药浓度随时间上式为二室模型血管外给药后

13、，血药浓度随时间的变化规律，上述参数表示的意义的变化规律，上述参数表示的意义同静脉注射同静脉注射。上式经拉氏变换可得上式经拉氏变换可得l血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线Ctabca ：吸收相吸收相b : 分布相分布相c : 消除相消除相l血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系atktteeeCNLM021021021FX ()FX ()FX ()aaaaaaaakkNVckkLVckkMVckkkkk其中其中1.求求、M、 、L、ka、N（残数法）（残数法）t,0,0ak ttkaee当tCM e尾lglg2.303MCt尾 作作lgC-t图，尾端为一直线，斜率为：图，尾端为一直线，斜率为

14、：- /2.303，纵轴截据为，纵轴截据为lgMlgM，由其反对数可得由其反对数可得M M。1ak tttCCCM eCLrN ee测测尾 外推为第一残数浓度值。为第一残数浓度值。1Cr0ak takte若， 充分大时，1tLreC尾1lglg2.303CrLt尾 作作lgCr1-t图，尾端为一直线，斜率为：图，尾端为一直线，斜率为：- /2.303，纵轴截据为，纵轴截据为lgLlgL，由其反对数可得由其反对数可得L L。1121aK ttCCrL eCrCrerN尾 外推2atKCN er2lglg2.303akCrNt2Cr为第二残数浓度。为第二残数浓度。Lg-NlgLlgMKa lglg

15、2.303CtM 1lglg2.303CrtL 2lglg2.303kaCrtN 2.模型参数模型参数（1）k12、k21、k1021()()LkaMkakL kaM ka1021kk122110kkklVc021FX ()aakkLVck021FX ()aakkVcLkl半衰期半衰期1 / 2 ()1 / 2 ()1 / 2 ()0 .6 9 3 /0 .6 9 3 /0 .6 9 3 /k atk att吸收相吸收相分布相分布相消除相消除相lAUC000ak tttAUCC dtN eL eM edtl清除率清除率0FXClVAUC0aNLMAUCkl总表观分布容积总表观分布容积V0FXV

16、AUC0FXVAUC3.L-R法求法求ka1 001 00lg 1 0 01lg 1 0 02 .3 0 3AtAtttAtAXk atXX pCkC d tXV cXkC d t 作图判断作图判断 残差平方和判断残差平方和判断 拟合度判断拟合度判断 AIC法法l 以血药浓度的对数对时间作图进行判断，如静脉注射后，以以血药浓度的对数对时间作图进行判断，如静脉注射后，以lgC对对t作作图，如为一条直线，则可能是单室模型，否则，为多室模型。图，如为一条直线，则可能是单室模型，否则，为多室模型。t(h)0.0170.050.0830.1250.250.51234C(ug/ml)33.610.789.

17、766.314.823.943.323.282.942.68如：如：加替沙星对健康家兔进行静脉注射，剂量为加替沙星对健康家兔进行静脉注射，剂量为40mg/kg，分别在不同时间采集血液，测得血药浓度如下：分别在不同时间采集血液，测得血药浓度如下：作图法初步判断该药不是一室模型，属于多室模型作图法初步判断该药不是一室模型，属于多室模型药物。药物。Log-c对对t作图得作图得l残差平方和记为残差平方和记为SUM，公式为：，公式为：21()niiSUMCiC Ci为实测浓度值，为实测浓度值， 是按某一模型计算出是按某一模型计算出来的理论血药浓度值，来的理论血药浓度值，SUM值越小越好。值越小越好。iC

18、l将上述数据按将上述数据按双室双室静注模型处理得其药物动力静注模型处理得其药物动力学方程为：学方程为：43.460.426457.045.85ttCee残差平方和残差平方和21()12.8687niiSUMCiCl将上述数据按将上述数据按三室三室静注模型处理得其药物动力静注模型处理得其药物动力学方程为：学方程为：46.2611.40.420559.181.395.78tttCeee残差平方和残差平方和21()11.5444niiSUMCiC故该药物属于三室模型。故该药物属于三室模型。2221121()nniiiiniiCCirCCl上例按二室模型处理得上例按二室模型处理得 r20.997345l而按三室模型处理得而按三室模型处理得 r2=0.997497因为因为0. 9974970. 997345,故系三室模型。故系三室模型。与上述判断结果是一致的。与上述判断结果是一致的。 公式为：lnRe 2AICNPN为实验数据的个数，为实验数据的个数，Re为残差平方和，为残差平方和，P为所设模为所设模型参数的个数。型参数的个数。21Re()niiiW CiC2 (Pn n为隔室数）其中：其中： AIC值越小值越小，则该模型拟合越好。，则该模型拟合越好。例：例：磺胺噻唑家兔静脉注射