高等有机化学第5讲

1、第五讲、第五讲、有机合成设计技巧有机合成设计技巧()()l 有机合成中的保护基有机合成中的保护基l l 反应性差异的利用反应性差异的利用l 合成问题的简化合成问题的简化l 有机合成战略有机合成战略如何制备如何制备5-5-甲基甲基-5-5-羟基己酮羟基己酮-2 ?-2 ?OOOOEt CH3MgI2OH+需要保护OOOEt CH3MgIOMgIO+OMgIOMgIH3OOHOHHOOHHClOOOOEtOEtOOBrOEtO+EtONa(1)OCO2EtCO2EtH3OOOOHOOOEtCH3MgI(1)H3OOOH一、有机合成中的保护基一、有机合成中的保护基有机合成中的保护基有机合成中的保护基

2、1. 醇羟基的保护醇羟基的保护醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应.醇羟基的醚类保护：醇羟基的醚类保护：R-OHPh3C-Cl+PyR-O-CPh3HOAc/H2OR-OHR-OH+HClORCF3COOHR-OHCF3CO2Bu-t+Ac2O/FeCl3EtherR-OHCH3CO2Bu-t+R-OH + PhCH2-ClNaOH or NaHR-O-CH2PhH2/PdR-OHR-OH+CH2BrBROt-BuOKROH3OR-OHR-OH+ Me3Si-ClR-OSiMe3Et3NH2OR-OHR-OH+R-OSiMe2Bu-tSiCl

3、NNHBF3 or Bu4NFR-OH有机合成中的保护基有机合成中的保护基醇羟基混合缩醛保护：醇羟基混合缩醛保护：R-OH +OTsOHEt2OROOH3OR-OHOMeR-OH+HROOMeH3OR-OHOEtR-OH +HROOEtH3OR-OHR-OHClOMe(Et)+ROOMe(Et)ZnCl2 or TiCl4R-OH后者对酸性水溶液稳定。后者对酸性水溶液稳定。有机合成中的保护基有机合成中的保护基醇羟基的酯醇羟基的酯(酰化酰化)保护：保护：R-OH+ Ph(Me)COOHDCCROPh(Me)OOHR-OHR-OH+ Ph(Me)COClROPh(Me)OOHR-OHPyR-OH+

4、ROOHR-OHPy(CF3CO)2OOCF3R-OH +ClOOCCl3PyOOOCCl3RZn/HOAcR-OH有机合成中的保护基有机合成中的保护基2. 酚羟基的保护酚羟基的保护醇羟基易发生氧化、烷基化等反应醇羟基易发生氧化、烷基化等反应. Ar-OH +PhCH2-ClNaOH or NaHAr-O-CH2PhH2/PdAr-OHAr-OH + (MeO)2SO2NaOHAr-OMeHI or AlCl3Ar-OHAr-OH +OTsOHEt2OROOH3OAr-OHAr-OH +Me3Si-ClAr-OSiMe3Et3NH2OAr-OHAr-OH +Ar-OSiMe2Bu-tSiClN

5、NHBF3 or Bu4NFAr-OH3. 胺基的保护胺基的保护伯胺、仲胺有活泼氢,可发生许多反应,在合成中常需要保护.(1) (1) 转变成盐转变成盐, ,对氧化剂稳定对氧化剂稳定. .特别适合物保护仲胺特别适合物保护仲胺. .RRNH + HRRNH2OHRRNH(2) (2) 转变成酰胺或磺酰胺转变成酰胺或磺酰胺, ,对氧化剂和烷基化剂稳定对氧化剂和烷基化剂稳定, ,由伯胺制由伯胺制 备仲胺时可阻止叔胺的生成备仲胺时可阻止叔胺的生成. .RRNH + CH3COClRRNCOCH3OHRRNHRRNTsOHRRNHRRNH + TsClPhOClORNH2 +PhONHROH2/PdRN

6、H2RNH2 +OOOCNPhONHROCF3CO2HRNH2有机合成中的保护基有机合成中的保护基有机合成中的保护基有机合成中的保护基RNH2 +OOONOORHO or NH2NH2RNH2生成酰亚胺的难易：生成酰亚胺的难易：芳酐芳酐+ +芳胺芳胺 芳酐脂肪胺芳酐脂肪胺/ /芳酐脂肪胺芳酐脂肪胺 脂肪酐脂肪胺脂肪酐脂肪胺 (3) (3) 转变成酰亚胺转变成酰亚胺, ,对氧化剂和酸稳定对氧化剂和酸稳定. .(4) (4) 转变成氨基甲酸酯转变成氨基甲酸酯, ,对酸、碱、氧化剂和酸稳定对酸、碱、氧化剂和酸稳定. .R-NH2+ClOOCCl3PyNHOOCCl3RZn/HOMeR-NH2(4)

7、(4) 转变成苄胺或取代苄胺转变成苄胺或取代苄胺, ,对酸、碱、格氏试剂稳定对酸、碱、格氏试剂稳定. . +PhCH2-ClNaOH or NaHR-NHCH2PhH2/PdR-NH2R-NH24. 羰基的保护羰基的保护有机合成中的保护基有机合成中的保护基R1R2OHC(OMe)3/HROSiMe3FsOSiMe32orR1R2ROORH3OR1R2OR1R2OHOOHHOOR2R1H3OR1R2OR1R2OOOR2R1HOOHBr+BrZnR1R2OR1R2OOSR2R1HOSHT-SO2N ClNaOSR2R1ClH2OR1R2O有机合成中的保护基有机合成中的保护基5. 羧基的保护羧基的保

8、护RCOOHROOH3ORCOOHRCOOHROOCCl3ZnRCOOHRCOOHH2NOHONR+H3ORCOOHHNNROROOROHNHROOORCO2HOHOHOHHOOROH3ORCO2H羧基的保护与去保护都比较困难羧基的保护与去保护都比较困难, ,当目的化合物中有羧基时当目的化合物中有羧基时, ,以最后形成为好以最后形成为好. .有机合成中的保护基有机合成中的保护基OOOMeI +OCO2EtBr+CO2EtOEtONaHCCHHCCMgBrCH2OEtMgBr+(1)(2) H3OOHBrPBr3(1)(2)BrOCO2EtHOOHHOOEtMgBrMgBrOOMeIOOOH2/

9、Pd(1)(2) H3O导入基、保护基的应用导入基、保护基的应用1,4-1,4-二取代哌嗪的合成二取代哌嗪的合成有机合成中的保护基有机合成中的保护基N-R2R1-NNHR1-NNHHN即使用过量哌嗪即使用过量哌嗪, ,其烷基化也难以停留在一烷基化产物其烷基化也难以停留在一烷基化产物, ,当取当取代基较小时代基较小时, ,难以分离。难以分离。NHHNH2O6+ HClEtOH (ab)NHHNHClHClH2ONHHNH2O6NHHNHCl2100%NHHNHCl2Cl+NHNPhNHHNHClHCl+HClNHNPhR1XNNPhR1H2/PdNHNR1R2XNNR1R2NNClHCl2NHN

10、HNNHSO2Cl2CCl4CH2ClNHHNHClNNHClCH2ClC6H6/ZnCl290 oC, 8 hClBr2/BPO140 oCClBrNaOHNPhNClHClNPhNClHCl2敏克净敏克净的合成敏克净的合成有机合成中的保护基有机合成中的保护基肽的合成肽的合成有机合成中的保护基有机合成中的保护基氨基酸间的缩合产物称为肽氨基酸间的缩合产物称为肽, ,酰胺键称为肽键酰胺键称为肽键, ,两个氨基酸形两个氨基酸形成的缩合产物称为二肽成的缩合产物称为二肽, ,多个氨基酸的缩合产物称为多肽多个氨基酸的缩合产物称为多肽. .H2NOHR1OOHR1OH2NOHR1OH2NR1OXR1ONH

11、R1OR2O保护基保护基保护基H2NNHR1OOHR2O保护基的去除必须很易容保护基的去除必须很易容, ,不影响已形成的肽键不影响已形成的肽键. .H2NOHR1OH2NOHR2OH2NNHR1OOHR2OH2NNHR2OOHR1OH2NNHR1OOHR1OH2NNHR2OOHR2O羧基常用甲酯、乙酯或苄酯保护羧基常用甲酯、乙酯或苄酯保护, ,甲酯或乙酯的水甲酯或乙酯的水 解比酰胺容易得多；苄酯可用氢解去除解比酰胺容易得多；苄酯可用氢解去除, ,不影响不影响肽键肽键. .(2)(2)氨基常用苄氧羰基或叔丁氧羰基保护氨基常用苄氧羰基或叔丁氧羰基保护, ,前者可用催化前者可用催化氢解的方法去除氢解

12、的方法去除. .OOClH2NOHROOONHOHROOONHNHRROHNNHRRO+H2/Pd有机合成中的保护基有机合成中的保护基H2NOHROOONHOHROOONHNHRROHNNHRROON3O+CF3CO2H多肽的固相合成多肽的固相合成有机合成中的保护基有机合成中的保护基CH3OCH2ClCH2ClSnCl4ONHOHOPhR1OEt3NOOR1NHBocHOOR1NH2Et3N(1)(2)BocHNCO2HR2DCCOOR1HNNHBocOR2O多肽CF3CO2H多肽CH2BrH2NCOOH+CHOCHOOHHOCHOCHOH2NCHOH2NCO2HOOBrCHODCHOBrDO

13、HOHBrCHOCHOHOCO2H4HO4OHBrOHCCO2HHOHOCO2HNCOONH2OCNONHOOHCHOOCHO完成下列转变完成下列转变有机合成中的保护基有机合成中的保护基有机合成设计有机合成设计有机合成中的保护基有机合成中的保护基OHO2NOOHClHCNNCH2HCl2CC-CO2HHOH2C1. 不同部位基团反应性差异的利用不同部位基团反应性差异的利用OHOCl2Br2/POHOBrOHOClOHOClOHOCl+饱和羧酸的饱和羧酸的 -H-H具具有较高的反应性有较高的反应性2P + 3Br2PBr32RCH2CO2HRBrORBrOHRBrOHBr2RBrOBr+ HBr

14、RBrOBrROHO+ROHOBrRBrO+二、反应性差异的二、反应性差异的利用利用Friedel-Crafts 反应反应反应性差异的利用反应性差异的利用+ CH3Cl3AlCl3100 oCAlCl30 oCRFeCl3+ RXAlCl3RAlCl3(0.4) CH3Cl4 CH3Cl3AlCl3(2.0)Br2/CS25 oC, 分馏HOBrHOBr2/H2OBrHOBrBrOONaNH2/NH3OONaNH2/NH3OORXOHORRXOORH3OH3ORXH3OOOROORR利用不同部位基团的反应性差异合成乙酰利用不同部位基团的反应性差异合成乙酰丙酮的衍生物丙酮的衍生物反应性差异的利用

15、反应性差异的利用2. 不同官能团反应性差异的利用不同官能团反应性差异的利用与与RMgX的的反应活性：反应活性：活泼活泼H -CHO -CO- -COCl -CO2R -CH2X酰化反应活性酰化反应活性：RCOCl RCH=C=O (RCO) 2O RCO2Ph RCO2R RCO2H RCONR1R2碳碳不饱键的加成活性：碳碳不饱键的加成活性：Br2/CCl4-20 oCBrBr90%反应性差异的利用反应性差异的利用反应性差异的利用反应性差异的利用COOHCOOEtClOEtO+COOEtOOEtOONH3COOEtNH2OBrBrHCCMgBr+MgBrBrBr+HBrBrMgBrEt2OB

16、r2/NBSBrBr2BrBrBrHBrBrMgBrEt2O(1)CH2O(2)H3OOHHCCHEtBrMgEt2OEtMgBrHCCMgBrNaBrH2SO4BrHBrBrBrKOH/EtOHBrCOOHCOOEtCONH2COOEt氯酶素，左旋体氯酶素，左旋体反应性差异的利用反应性差异的利用涉及氨基的保护、消旋体的拆分涉及氨基的保护、消旋体的拆分O2NOHOHNHCHCl2OO2NOHOHNH2Cl2HCOHOO2NONH2O2NONH2OH+CH2OO2NOXO2NOO2N左旋体左旋体反应性差异的利用反应性差异的利用氯酶素的合成氯酶素的合成O2NOBr2/PhCl25-28oC/2.5

17、 hO2NOBr(CH2)6N4/PhCl33-36oC/1 hO2NOBr (CH2)6N4HCl/EtOH/H2O33-38oC/5 hO2NONH2HClAc2O/AcONa18-20oC/2 hO2NOHNOO2NOHNOOHCH2O/NaHCO3/EtOHpH7.2-7.5/36-38oCi-PrOH/(i-PrO)3Al60-62oCO2NOHHNOOHHCl/H2O, 70oC/2 h(1)15% NaOH, pH9-10(2)O2NNH2OHOHO2NNHOHOHC4H6O6COOHCOOHHOHONH3/H2OO2NNH2OHOHCl2HCOOMeOH/62-65oC, 1h

18、O2NOHHNCHCl2OOH3. 选择性试剂的利用选择性试剂的利用反应性差异的利用反应性差异的利用还原剂种类繁多，其中硫化碱是选择性还剂如：还原剂种类繁多，其中硫化碱是选择性还剂如：O2NNH2NaNO2/HClO2NN2ClNEt2O2NNNNEt2NH4HSH2NNNNEt2NaNO2/HClClN2NNNEt2OHNNNNEt2NHOHO3SHO3S金属有机试剂对金属有机试剂对 , , - -不饱和羰基化合物的亲核加不饱和羰基化合物的亲核加成反应有较大差异成反应有较大差异. .反应性差异的利用反应性差异的利用有机锂试剂总是有机锂试剂总是1,21,2加成加成有机铜试剂总是有机铜试剂总是1

19、,41,4加成加成格氏试剂受位阻的影响格氏试剂受位阻的影响. .O(CH2=CH)2CuLi+O72H3OOMeMgBrEt2OH3OHO91%MeMgBr/1% CuClEt2OH3O83%OHO7%+CH2=CHLiH3OOH80%目标分子具有对称性目标分子具有对称性,称为称为Molecular Symmetry目标分子经适当拆开后目标分子经适当拆开后,也可能具有对称性也可能具有对称性,称之为潜在对称称之为潜在对称性性(Potential Molecular Symmetry)HOOHHOOHXXMeOHCl/C6H65-10 oCMeOClFe85-90 oCMeOOMeHOOH茴香脑茴

20、香脑己烷雌酚己烷雌酚, 女性激素替代物女性激素替代物三、合成问题的简化三、合成问题的简化分子对称性的利用分子对称性的利用苯丙砜苯丙砜( (冶麻疯病冶麻疯病) )合成问题的简化合成问题的简化NHSO3NaNaO3SSO2NHNaO3SSO3NaH2NSO2NH2NaO3SSO3NaXSO3NaNaO3SX+CHO+ NaHSO3OHSO3NaCHONaO3SSO3NaNaO3SOH+ NaHSO3合成问题的简化合成问题的简化NHSO3NaNaO3SSO2NHNaO3SSO3NaCHOSO3NaNaO3SOHClH2SO4ClSO2ClNH3H2NSO2NH2200oC30 atm200oC+ N

21、aHSO3105110oC90-95oCNEtNN合成问题的简化合成问题的简化NEtOHCCHONN+NOKBr/H2SO4BrBrPhNH2/EtOHNPOCl3/DMFNCHONNEt+ EtIEtOH/PyNEtNN合成问题的简化合成问题的简化HNMeOMeOOMeOMeNHMeOMeOOMeOMeBr? ?NHMeOMeO+OMeOMeClOCNMeOMeOClMeOMeOMeOMeOEtO2COEtO2CEtO2CBrBrOEtO+HOHOCO2EtEtO2CCO2EtEtO2CO+合成问题的简化合成问题的简化OCO2MePhCO2MeOCO2MePhCO2MeOCO2MePhCO2

22、MeMeO2CCO2MePhCO2MeMeO2CCO2MePhCO2MePhCO2EtOPhPhCO2EtOPhOEt+EtOOEtOPhMgCl+PhCO2EtOPhOEt+PhCl+ NaCN合成问题的简化合成问题的简化CO2EtCO2EtCO2EtEtO2COOHB/EtOH93%BrCO2EtCO2EtCO2EtEtONaEtONaOCO2EtEtO2COOCO2EtEtO2CEtONa27%NO(1)NaOH(2)H3OCO2HCO2HCO2HHO2C72%OOOOOAc2OOO48%OOOOCO2EtEtO2CCO2EtCO2EtCO2EtEtO2CCO2EtCO2EtBrCO2E

23、t+OONCO2EtCO2EtNOEtMeOMeOMeOONHONOMeOOMeOMeONH2OHOOHOH有机合成设计有机合成设计合成问题的简化合成问题的简化四、有机合成战略四、有机合成战略1. 平行合成法优先平行合成法优先连续法连续法. .共共5 5步反应步反应, ,每步每步9090, ,总收率总收率(90%)(90%)5 5 = 59%= 59% 每步每步8080, ,总收率总收率(80%)(80%)5 5 = 33%= 33% 每步每步7070, ,总收率总收率(70%)(70%)5 5 = 17%= 17%平行法平行法. . 共共5 5步反应步反应, ,每步每步9090, ,总收率总收率(90%)(90%)3 3 = 73%= 73% 每步每步8080, ,总收率总收率(80%)(80%)3 3 = 51%= 51% 每步每步7070, ,总收率总收率(70%)(70%)3 3 = 34%= 34%ABA