细胞信号转导(05肿瘤学基础-硕士)

1、 细胞信号转导、细胞信号转导、生长因子与肿瘤生长因子与肿瘤 第一节第一节 细胞信号转导细胞信号转导 当今世界上最受重视的学科是当今世界上最受重视的学科是生命学科生命学科和和信息学科信息学科，细胞信号转导事实上就是研究细胞，细胞信号转导事实上就是研究细胞生物学现象和生物大分子结构信息的二大内容生物学现象和生物大分子结构信息的二大内容混合。混合。 细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每个细胞的生长、分化、凋

2、亡（死亡）和物质代个细胞的生长、分化、凋亡（死亡）和物质代谢，以保证整个机体生命活动的正常进行。谢，以保证整个机体生命活动的正常进行。 一一 概述概述 （一）概念：（一）概念： 将将信号信号由细胞外传到由细胞外传到细胞内细胞内，引起细，引起细胞内胞内代谢代谢和和基因表达基因表达改变称为信号转导改变称为信号转导（signal transductionsignal transduction）。信号转导系统）。信号转导系统是由能接受信号的是由能接受信号的特定受体特定受体，受体后的，受体后的信信号转导途径号转导途径以及其以及其作用效应作用效应所组成。所组成。（二）细胞间信号传递类型：（二）细胞间信号传

3、递类型： 1. .直接接触型：直接接触型： 细胞间信号传递通过细胞膜结合分子细胞间信号传递通过细胞膜结合分子的相互的相互识别识别与与粘合粘合进行信息交流。介导这进行信息交流。介导这种作用的多数为一些膜的糖被结构。它在种作用的多数为一些膜的糖被结构。它在免疫反应及个体发育中起作用免疫反应及个体发育中起作用。 2.2.直接联系型：直接联系型： 相邻的细胞通过细胞之间相邻的细胞通过细胞之间缝隙连接缝隙连接（ gap junctiongap junction）进行信号传递。缝隙）进行信号传递。缝隙连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成两个半通道对接而成，通道中间孔径为两个

4、半通道对接而成，通道中间孔径为1.5-2nm1.5-2nm。见于上皮、神经元、平滑肌、。见于上皮、神经元、平滑肌、心肌等细胞之间信号传递。缝隙连接在心肌等细胞之间信号传递。缝隙连接在细胞增殖调控，胚胎发育，代谢协调及细胞增殖调控，胚胎发育，代谢协调及神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要作用。作用。 如促甲状腺激素与甲状腺分泌细胞如促甲状腺激素与甲状腺分泌细胞膜受体结合，使细胞内膜受体结合，使细胞内cAMP、Ca2+增加，增加，经过缝隙连接直接进入相邻细胞，其结经过缝隙连接直接进入相邻细胞，其结果是激素刺激一个甲状腺细胞，可促使果是激素刺激一个甲状腺细胞，可促使多

5、个相邻细胞同时分泌甲状腺素。多个相邻细胞同时分泌甲状腺素。 3. .间接联系型：间接联系型： 指大分子信息分子或相隔一定距离指大分子信息分子或相隔一定距离的细胞间信息交流。主要通过的细胞间信息交流。主要通过信息分子信息分子与靶细胞受体结合与靶细胞受体结合而进行信息传递。而进行信息传递。 细胞间信号传递过程包括以下细胞间信号传递过程包括以下步骤步骤： 信号发放细胞信号发放细胞合成合成和和分泌分泌信息分子。信息分子。 信息分子信息分子到达到达靶细胞，靶细胞上特异受体靶细胞，靶细胞上特异受体接接受受信息分子。信息分子。 信息分子与受体的复合物信息分子与受体的复合物启动启动细胞内信号转细胞内信号转导途

6、径，并触发导途径，并触发细胞代谢细胞代谢及及基因表达改变基因表达改变。 信息分子信息分子去除去除，细胞反应，细胞反应终止终止。 二二 细胞间信息分子细胞间信息分子 （一）概念：（一）概念： 由细胞由细胞合成合成和和分泌分泌，并能，并能传递信息传递信息的一的一类化学物质。它能调节靶细胞的生命活动。类化学物质。它能调节靶细胞的生命活动。 细胞间信息分子包括激素，生长因子、细胞间信息分子包括激素，生长因子、细胞因子、神经递质及局部化学介质等。细胞因子、神经递质及局部化学介质等。 （二）作用方式：（二）作用方式： 1.1.内分泌内分泌（endocrineendocrine） 体内特殊分泌细胞体内特殊分

7、泌细胞分泌的各种化学介质，如激素，通过血液循环输分泌的各种化学介质，如激素，通过血液循环输送到身体各个部分，被送到身体各个部分，被远距离远距离靶细胞上受体识别，靶细胞上受体识别，结合发挥作用。结合发挥作用。 2.2.旁分泌旁分泌（paracrineparacrine） 细胞分泌信息分子细胞分泌信息分子只对只对邻近邻近的靶细胞起作用。采用这种方式有神经的靶细胞起作用。采用这种方式有神经递质（如神经元之间突触传递）及一些生长因子。递质（如神经元之间突触传递）及一些生长因子。 3.3.自分泌自分泌（autocrineautocrine） 细胞能对它们细胞能对它们自身自身分泌信息分子起反应，即分泌细胞

8、和靶细胞为同分泌信息分子起反应，即分泌细胞和靶细胞为同一细胞。许多生长因子能以这种方式起作用。一细胞。许多生长因子能以这种方式起作用。（三）分类：（三）分类： 1.1.亲水性：亲水性： 包括大部分激素、生长因子、细胞因子包括大部分激素、生长因子、细胞因子及神经递质。它们不能穿过细胞膜，须与细及神经递质。它们不能穿过细胞膜，须与细胞膜上相应胞膜上相应受体结合受体结合，后将细胞外信息分子，后将细胞外信息分子（第一信使）转换为细胞内信息分子（第二（第一信使）转换为细胞内信息分子（第二信使），然后通过一系列细胞内信号转导途信使），然后通过一系列细胞内信号转导途径，将信号传递到效应器，产生相应的生物径，

9、将信号传递到效应器，产生相应的生物效应。效应。 2.2.亲脂性：亲脂性： 能能直接穿过直接穿过细胞膜，如甾类激素、甲状细胞膜，如甾类激素、甲状腺素、前列腺素、腺素、前列腺素、1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3。亲脂性信息。亲脂性信息分子的受体在细胞质或细胞核上。当它们与分子的受体在细胞质或细胞核上。当它们与受体结合后，其复合物能与受体结合后，其复合物能与DNADNA特异区结合，特异区结合，调控基因表达，产生相应的生物效应。调控基因表达，产生相应的生物效应。 （四）作用：（四）作用： 细胞间信息分子与靶细胞特异受体结细胞间信息分子与靶细胞特异受体结合，改变受体的性质与作用，从而引

10、发细胞合，改变受体的性质与作用，从而引发细胞内信号转导的级联反应，使靶细胞产生信息内信号转导的级联反应，使靶细胞产生信息分子的效应，实现细胞间进行信息传递的作分子的效应，实现细胞间进行信息传递的作用。用。 三三 受受 体体 （一）概念：（一）概念： 受体（受体（receptor, Rreceptor, R）是位于细胞膜和）是位于细胞膜和细胞内的一些能细胞内的一些能识别识别和和专一性结合专一性结合相应配体，相应配体，从而转导信息，使靶细胞产生各种生物效应从而转导信息，使靶细胞产生各种生物效应的的特殊蛋白质分子特殊蛋白质分子。 配体（配体（LigandLigand, L, L）是能与相应受体特）是

11、能与相应受体特异结合，而发挥生物学作用的异结合，而发挥生物学作用的活性分子活性分子。包。包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质、括激素、生长因子、细胞因子、神经递质、抗原、某些药物、毒物等。配体可分为激动抗原、某些药物、毒物等。配体可分为激动剂和拮抗剂两大类。剂和拮抗剂两大类。（二）分类：（二）分类： 1.1.按配体种类分类：按配体种类分类： 可分为激素受体、药物受可分为激素受体、药物受体、生长因子受体、细胞因子受体、抗原受体、体、生长因子受体、细胞因子受体、抗原受体、毒物受体等。毒物受体等。 2.2.按受体结构与功能关系分类：按受体结构与功能关系分类： 可分为受体家可分为受体家族，指分子结构

12、与功能相似的一组受体；受体超族，指分子结构与功能相似的一组受体；受体超家族，指分子结构相似，但功能不同的一组受体。家族，指分子结构相似，但功能不同的一组受体。 3.3.按受体定位分类：可分为按受体定位分类：可分为膜受体、细胞内受体膜受体、细胞内受体。 4.4.按膜受体结构、信号转导方式不同分类：按膜受体结构、信号转导方式不同分类： 可可分为分为配体门控离子通道型受体配体门控离子通道型受体、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体、酪氨酸蛋白激酶联系型酪氨酸蛋白激酶联系型受体受体、粘附分子等。粘附分子等。 （三）膜受体的结构与功能：（三）膜受体的结构与功能： 整合

13、在细胞膜中受体称为整合在细胞膜中受体称为膜受体膜受体。 膜受体一般为跨膜糖蛋白，具有膜受体一般为跨膜糖蛋白，具有胞外区胞外区、跨膜区跨膜区及及细胞内区细胞内区三个功能区域。三个功能区域。 有一些膜受体如有一些膜受体如1L-11L-1、1L-21L-2、1L-61L-6、TNFTNF、FasFas及粘附分子不仅存在于细胞膜上，而且还及粘附分子不仅存在于细胞膜上，而且还可以可溶性形式存在于血液或体液中。可以可溶性形式存在于血液或体液中。 （1 1）G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 (G protein coupling receptors, GPCRs)： 这类受体由单一的多肽链构成，肽链含这类

14、受体由单一的多肽链构成，肽链含400-600400-600个氨基酸残基。个氨基酸残基。细胞外区细胞外区位于受体位于受体N N端，端，与与配体相结合配体相结合；跨膜区跨膜区具有具有七次跨膜的七次跨膜的螺旋螺旋结结构，故也称七次跨膜受体；构，故也称七次跨膜受体；细胞内区细胞内区与与鸟苷酸结鸟苷酸结合调节蛋白合调节蛋白（guanine nucleotide binding guanine nucleotide binding regulatory proteins,regulatory proteins,G G蛋白蛋白）偶联。）偶联。 多种神经递质、肽类激素、生长因子等受多种神经递质、肽类激素、生长

15、因子等受体都属于此型受体体都属于此型受体。 G G蛋白的结构：蛋白的结构： 由由三个亚基组成的三聚体，结合在三个亚基组成的三聚体，结合在膜的胞质面，总分子量约膜的胞质面，总分子量约100kD100kD。亚基上具有亚基上具有受体结合位点受体结合位点，与，与G G蛋白偶联的受体结合；具有蛋白偶联的受体结合；具有鸟苷酸结合位点鸟苷酸结合位点，可以结合，可以结合GTPGTP或或GDPGDP；具有；具有腺腺苷酸环化酶结合位点苷酸环化酶结合位点，与腺苷酸环化酶结合；，与腺苷酸环化酶结合；具有具有GTPGTP酶活性酶活性，可将，可将GTPGTP水解成水解成GDPGDP。 亚基形成紧密的复合物，充当亚基形成紧

16、密的复合物，充当亚基亚基在膜内侧的抛描点及调节在膜内侧的抛描点及调节亚基活性。亚基活性。亚亚基单独存在可激活磷酯酶基单独存在可激活磷酯酶A A2 2活性，三聚体时此活性，三聚体时此作用消失。作用消失。 G G蛋白的分类：蛋白的分类： GsGs蛋白能激活腺苷酸环化酶作用，蛋白能激活腺苷酸环化酶作用， GiGi蛋白能抑制腺苷酸环化酶作用，蛋白能抑制腺苷酸环化酶作用， GqGq蛋白能激活磷脂酶蛋白能激活磷脂酶C C作用，作用， GoGo蛋白能影响蛋白能影响CaCa2 2、NaNa+ +、K K+ +通道，通道， GtGt蛋白能激活视觉作用，蛋白能激活视觉作用， GolfGolf蛋白能激活嗅觉作用。蛋

17、白能激活嗅觉作用。 G G蛋白的作用：蛋白的作用：图图5-1受体通过受体通过G蛋白与效应酶（腺苷酸环化酶）偶联的模型（引自金惠铭等，蛋白与效应酶（腺苷酸环化酶）偶联的模型（引自金惠铭等，1997） G G蛋白上结合蛋白上结合GTP-GDPGTP-GDP的转换的转换在在激活激活- -灭活效应酶灭活效应酶中起了关键作用，中起了关键作用，G G蛋白实际蛋白实际上是信号转导通路中的上是信号转导通路中的“ “ 开关蛋白开关蛋白”。此型受体主要参与此型受体主要参与细胞物质代谢的调节细胞物质代谢的调节和和基因转录的调控。基因转录的调控。 (2) (2) 酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体 ( (pro

18、tein tyrosine kinase receptors )protein tyrosine kinase receptors )： 此型受体都是跨膜糖蛋白，此型受体都是跨膜糖蛋白，胞外区胞外区位于质位于质膜表面与配体结合区，膜表面与配体结合区，跨膜区跨膜区只有一个螺旋，只有一个螺旋，细胞内细胞内区具有区具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(protein (protein tyrosine kinase,PTK)tyrosine kinase,PTK)活性区活性区及若干自身具及若干自身具有酪氨酸残基有酪氨酸残基(Tyr(Tyr) )磷酸化位点磷酸化位点。 自身磷酸化位点成为酪氨酸蛋白激酶底物

19、自身磷酸化位点成为酪氨酸蛋白激酶底物的识别位点。当底物与它结合，可催化底物蛋的识别位点。当底物与它结合，可催化底物蛋白的特定白的特定TyrTyr磷酸化磷酸化，从而通过，从而通过级联式的磷酸级联式的磷酸化化反应而使反应而使信号逐级转导和放大信号逐级转导和放大。 目前已知目前已知PTKPTK底物蛋白都具有底物蛋白都具有SrcSrc原癌基因家原癌基因家族同源区族同源区2 2（srcsrc homology domain 2, homology domain 2, SH2 SH2）和）和SH3SH3的的结构域结构域，SH2SH2结构域结构域能专一性地识别并结合能专一性地识别并结合酪氨酸磷酸位点酪氨酸磷

20、酸位点，SH3SH3结构域结构域则能专一性地识别则能专一性地识别并结合并结合脯氨酸序列脯氨酸序列。现已发现。现已发现2020多种参与细胞内多种参与细胞内信号转导的胞质蛋白和细胞骨架蛋白都含有信号转导的胞质蛋白和细胞骨架蛋白都含有SH2SH2与与SH3SH3结构域，如结构域，如RasGTPRasGTP酶激活蛋白酶激活蛋白( (GAPGAP) )、生长、生长因子受体结合蛋白因子受体结合蛋白-2(-2(GRB2GRB2) )、磷脂酶、磷脂酶C- (C- (PLC-PLC-)、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶( (PI-3KPI-3K) )、RafRaf蛋白、丝蛋白、丝裂原活化蛋白激酶裂原活化蛋

21、白激酶( (MAPKMAPK) )、非受体型非受体型PTKPTK、信号、信号转导子和转录激活子转导子和转录激活子( (STATSTAT) )家族等。家族等。 上述各类上述各类PTKPTK的底物分子都可通过其含有的的底物分子都可通过其含有的SH2SH2结构域结构域与与PTKPTK受体受体中酪氨酸残基中酪氨酸残基自身磷酸化自身磷酸化位点位点的相应序列结合，在的相应序列结合，在PTKPTK的催化下底物分的催化下底物分子酪氨酸残基磷酸化而被激活。因此子酪氨酸残基磷酸化而被激活。因此酪氨酸残酪氨酸残基磷酸化基磷酸化和和去磷酸化状态去磷酸化状态决定了具有决定了具有SH2SH2结构结构域的下游底物分子的结合

22、域的下游底物分子的结合或或解离状态解离状态，成为信，成为信号转导过程的号转导过程的开关开关。图图5-2 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体作用方式）型受体作用方式 这型受体的配体是细胞生长调节因子，这型受体的配体是细胞生长调节因子，如血小板源性生长因子如血小板源性生长因子(PDGF)(PDGF)，表皮生长因，表皮生长因子子(EGF)(EGF)，成纤维细胞生长因子，成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)，胰岛，胰岛素、白介素等。素、白介素等。 此型受体主要参与细胞增殖分化、分此型受体主要参与细胞增殖分化、分裂及癌变。裂及癌变。 (3)(3) 酪氨酸蛋白激酶联系型的受体酪氨酸蛋白激酶联

23、系型的受体 (protein tyrosine kinase-associated protein tyrosine kinase-associated receptorsreceptors)： 此型受体本身不具有酪氨酸蛋白激酶此型受体本身不具有酪氨酸蛋白激酶活性，其胞内区含有活性，其胞内区含有酪氨酸蛋白激酶的结酪氨酸蛋白激酶的结合位点合位点。当配体与受体结合后，受体亚基。当配体与受体结合后，受体亚基二聚化，使受体胞内域靠近，结合并激活二聚化，使受体胞内域靠近，结合并激活胞质中具有胞质中具有酪氨酸蛋白激酶活性的另一类酪氨酸蛋白激酶活性的另一类激酶激酶( (just another kinase

24、just another kinase或或janusjanus kinase,kinase,JAKJAK) )的的活性。活性。 JAKJAK激活后使受体上酪氨酸残基发生磷酸化，激活后使受体上酪氨酸残基发生磷酸化，又能使含特定又能使含特定SH2SH2结构域如信号转导子和转录激结构域如信号转导子和转录激活子活子( (signal transducer and activator of signal transducer and activator of transcription,transcription, STATSTAT) )磷酸化。从而启动细胞磷酸化。从而启动细胞内信号转导过程。这类受体的

25、配体主要是细胞内信号转导过程。这类受体的配体主要是细胞因子和生长因子，如生长激素、干扰素、白介因子和生长因子，如生长激素、干扰素、白介素、集落刺激因子、红细胞生成素素、集落刺激因子、红细胞生成素(EPO)(EPO)等。参等。参与细胞生长、分化和凋亡。与细胞生长、分化和凋亡。 四四 效应酶效应酶 ( (effective enzymeeffective enzyme) ) 效应酶是指能把细胞外效应酶是指能把细胞外第一信使第一信使的信息的信息转换为细胞内转换为细胞内第二信使第二信使的酶。第二信使调节的酶。第二信使调节细胞内各种通路，从而表现出第一信使的生细胞内各种通路，从而表现出第一信使的生物效应

26、。效应酶包括物效应。效应酶包括合成合成或或降解降解第二信使的第二信使的酶，改变膜电位或调节离子流动的通道以及酶，改变膜电位或调节离子流动的通道以及膜转运蛋白。膜转运蛋白。 如：腺苷酸环化酶如：腺苷酸环化酶( (ACAC) )、鸟苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶( (GCGC) )、磷酸二酯酶、磷酸二酯酶(PDE)(PDE)、磷脂酶、磷脂酶C C（PLCPLC）、）、神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂酶 ( (SMaseSMase ) )等。等。 五五 第二信使第二信使 ( (second messenger) second messenger) 通过效应酶把细胞外信息分子的信号转通过效应酶把细胞外信息分子的信号转

27、换为靶细胞内信息分子，靶细胞内信息分子称换为靶细胞内信息分子，靶细胞内信息分子称为为第二信使第二信使(second messenger)(second messenger)。它在信号的。它在信号的转导转导、放大放大过程中起着至关重要的作用，能进过程中起着至关重要的作用，能进一步改变靶细胞内酶、蛋白质活性，调节细胞一步改变靶细胞内酶、蛋白质活性，调节细胞内各种代谢途径及基因表达，从而产生细胞外内各种代谢途径及基因表达，从而产生细胞外信息分子的效应。信息分子的效应。 ( (一一) ) cAcAM MP P： cAcAM MP P由由ACAC水解水解ATPATP而获得，正常细胞内而获得，正常细胞内c

28、AcAM MP P平均浓度为平均浓度为10106 6mol/Lmol/L，它对细胞调节，它对细胞调节作用是通过激活依赖作用是通过激活依赖cAcAM MP P的蛋白激酶的蛋白激酶( (蛋白蛋白激酶激酶A A，PKAPKA) )系统来实现的。蛋白激酶系统来实现的。蛋白激酶A A是一是一个四聚体的酶，两个个四聚体的酶，两个调节亚基调节亚基(R)(R)及两个及两个催催化亚基化亚基(C)(C)，每个调节亚基上有，每个调节亚基上有2 2个个cAcAM MP P结合结合位点位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定定丝氨酸苏氨酸残基磷酸化丝氨酸苏氨酸残基磷酸化的功能，使其的功

29、能，使其活性改变，可调节细胞的活性改变，可调节细胞的物质代谢和基因表物质代谢和基因表达达。 PKAPKA调节基因表达：调节基因表达： 在基因的转录调控区有一类在基因的转录调控区有一类cAcAM MP P反应元反应元件件( (cAcAM MP P response element, response element, CRECRE) )，它与，它与CRECRE结合蛋白结合蛋白( (cAcAM MP P response element response element binding protein, binding protein, CREBCREB) ) 相互作用而调相互作用而调节此基因的转

30、录。当节此基因的转录。当PKAPKA的催化亚基进入细的催化亚基进入细胞核后可催化胞核后可催化CREBCREB中中133133位丝氨酸残基磷酸位丝氨酸残基磷酸化化，使，使CREBCREB形成同源二聚体与形成同源二聚体与DNADNA上上CRECRE结合，结合，从而激活受从而激活受CRECRE调控的基因转录。调控的基因转录。 PKAPKA调节细胞物质代谢：调节细胞物质代谢： PKAPKA使使磷酸化酶磷酸化磷酸化酶磷酸化后，其酶活性后，其酶活性增高，促进糖原分解；使增高，促进糖原分解；使糖原合成酶磷糖原合成酶磷酸化酸化后，其酶活性受到抑制，抑制糖原后，其酶活性受到抑制，抑制糖原合成，因此合成，因此血糖

31、增加血糖增加。 肾上腺素、胰高血糖素、促肾上肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、促甲状腺素、腺皮质激素、甲状旁腺素、促甲状腺素、促卵泡素、黄体生成素、抗利尿激素等促卵泡素、黄体生成素、抗利尿激素等都以都以cAMPcAMP为第二信使。为第二信使。 ( (二二) ) cGcGM MP P： cGMPcGMP由由GCGC水解水解GTPGTP而获得，广泛分布于而获得，广泛分布于各种组织细胞质膜中。它对细胞调节作用是各种组织细胞质膜中。它对细胞调节作用是通过激活依赖通过激活依赖cGcGM MP P蛋白激酶蛋白激酶( (蛋白激酶蛋白激酶G G，PKG)PKG)来实现的，来实现的，PKGPK

32、G为单链多肽有调节区及为单链多肽有调节区及催化区，当调节区与催化区，当调节区与cGcGM MP P结合后，催化区表结合后，催化区表现催化活性，使底物蛋白的现催化活性，使底物蛋白的丝氨酸苏氨酸丝氨酸苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化产生生物效应。产生生物效应。 2020世纪世纪7070年代初发现由心房肌细胞分泌的年代初发现由心房肌细胞分泌的心钠素心钠素，作用于肾小管细胞及血管平滑肌细胞，作用于肾小管细胞及血管平滑肌细胞上受体上受体( (此受体为具有鸟苷酸环化酶活性的跨此受体为具有鸟苷酸环化酶活性的跨膜受体膜受体) )，受体被活化，激活，受体被活化，激活GCGC，产生，产生cGcGM MP P，进一步激活

33、进一步激活PKGPKG，最终导致血管舒张和肾小管，最终导致血管舒张和肾小管排钠利尿。排钠利尿。 NONO、COCO通过细胞膜，激活胞浆内通过细胞膜，激活胞浆内sGCsGC产生产生cGcGM MP P，进一步激活，进一步激活PKGPKG也可产生血管舒张、增也可产生血管舒张、增加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效应。加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效应。这条信息转导途径称为这条信息转导途径称为cGcGM MP P- -蛋白激酶蛋白激酶G G信息转信息转导途径导途径。 ( (三三) IP) IP3 3与与DAGDAG： IPIP3 3与与DAGDAG分别为分别为细胞质中细胞质中及及细胞膜上细胞

34、膜上的第的第二信使。二信使。IPIP3 3是一种水溶性分子，可以进入胞是一种水溶性分子，可以进入胞质发挥作用。质发挥作用。IPIP3 3与内质网上与内质网上IPIP3 3受体结合后，受体结合后，使内质网膜钙通道开放，使内质网膜钙通道开放，CaCa2 2从内质网中释放从内质网中释放出来，使胞质内游离出来，使胞质内游离CaCa2+2+ 增加。胞质内增加。胞质内CaCa2+2+增增加，与钙调蛋白加，与钙调蛋白( (CalmodutinCalmodutin, , CaCaM M) )结合成复结合成复合体合体( (CaCa2+2+CaCaM M) )，它能促进，它能促进CaCaM MK K形成，而使形成

35、，而使多种蛋白质的磷酸化而改变其功能状态。多种蛋白质的磷酸化而改变其功能状态。 DAGDAG是脂溶性分子，可与是脂溶性分子，可与CaCa2+2+一起激活依赖一起激活依赖CaCa2+2+、磷脂的蛋白激酶、磷脂的蛋白激酶( (蛋白激酶蛋白激酶C C，PKCPKC) )。PKCPKC由一条肽链组成，由一条肽链组成，N N端为调节区，端为调节区，C C端为催化区，端为催化区，当调节区与当调节区与CaCa2+2+、DAGDAG结合时，催化区作用得以结合时，催化区作用得以发挥（发挥（ PKCPKC激活激活）。）。 PKCPKC激活后激活后催化一些蛋白质或酶上催化一些蛋白质或酶上丝氨酸丝氨酸苏氨酸残基磷酸化

36、苏氨酸残基磷酸化，改变它们功能，调节细，改变它们功能，调节细胞生长及代谢；胞生长及代谢；PKCPKC激活后能对立早基因的反激活后能对立早基因的反式作用子的磷酸化式作用子的磷酸化，加速立早基因，加速立早基因( (c-fosc-fos, ,c-c-junjun) )表达增强，它们的表达产物具有跨越核膜表达增强，它们的表达产物具有跨越核膜传递信息的功能传递信息的功能( (亦称为第三信使亦称为第三信使) )，可活化晚，可活化晚期反应基因的转录，对细胞增殖有促进作用。期反应基因的转录，对细胞增殖有促进作用。 ( (四四) ) CaCa2+2+： 作用作用： 可促进分泌细胞的分泌，如促进胰岛可促进分泌细胞

37、的分泌，如促进胰岛细胞细胞分泌胰岛素；促进平滑肌、骨骼肌收缩。分泌胰岛素；促进平滑肌、骨骼肌收缩。 可激活多种酶，如可激活多种酶，如PKCPKC、PLCPLC、PLAPLA2 2等。等。 与与K K、NaNa+ +、ClCl通道或通道密切相关蛋白质通道或通道密切相关蛋白质结合，可调节通道活动。结合，可调节通道活动。 参与协调其它第二信使的信息传递作用，如参与协调其它第二信使的信息传递作用，如协调协调IPIP3 3、DAGDAG等。等。 与钙调蛋白结合成与钙调蛋白结合成CaCa2+2+CaCaM M复合物。复合物。 CaCa2+2+CaCaM M复合物复合物作用：作用： 能激活能激活CaCa2+

38、2+CaCaM M激酶（激酶（CaCaM MK K）；）； 调节调节PKAPKA及及PDEPDE活性、激活活性、激活ACAC与与GCGC； 调节细胞分裂与生长：调节细胞分裂与生长： 启动启动DNADNA合成促进细胞由合成促进细胞由G G1 1向向S S期过渡，期过渡， 诱导核膜解体促进诱导核膜解体促进G G2 2向向M M期过渡，期过渡， 参与染色体移动促进细胞进入有丝分裂后期。参与染色体移动促进细胞进入有丝分裂后期。 现发现肿瘤组织中现发现肿瘤组织中CaCa2+2+CaCaM M含量是增高的含量是增高的。 ( (五五) )神经酰胺神经酰胺 ( (ceramideceramide, CM, C

39、M) )： C CM M由由神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂酶及及神经酰胺合成酶神经酰胺合成酶产生。产生。C CM M是转导细胞外应激信号的第二信使。是转导细胞外应激信号的第二信使。 C CM M的作用的作用： 参与细胞生长增殖：参与细胞生长增殖：C CM M 激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(ceramide(ceramide-activated protein kinase,-activated protein kinase,CAPKCAPK) )能磷酸化和激活能磷酸化和激活RafRaf，经逐级磷酸化后传给，经逐级磷酸化后传给细胞细胞外调节蛋白激酶外调节蛋白激酶( (extrocellular regu

40、lated extrocellular regulated protein rinaseprotein rinase, , ERK ERK) )，促进和调节与细胞，促进和调节与细胞生长分裂有关基因表达，启动细胞分裂生长分裂有关基因表达，启动细胞分裂 参与细胞凋亡：参与细胞凋亡：C CM M 激活的蛋白磷酸脂酶激活的蛋白磷酸脂酶(ceramide-activated protein (ceramide-activated protein phosphatasephosphatase, ,CAPPCAPP) ) 可引起凋亡：可引起凋亡： C CM M 使使 c-mycc-myc基因下调基因下调和和

41、PKCPKC失活失活； C CM M 激活应激激活的蛋白激酶激活应激激活的蛋白激酶(SAPK/JNK)(SAPK/JNK)链链； C CM M 激活激活Ced-3(Ced-3(细胞死亡基因细胞死亡基因)/ICE()/ICE(白介素白介素- -11转化酶转化酶) )样蛋白激酶样蛋白激酶CPP32CPP32。 六六 细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径 受体与配体结合后信号转导模式有受体与配体结合后信号转导模式有多种，可产生不同的细胞反应。下面介多种，可产生不同的细胞反应。下面介绍膜受体与细胞内受体介导的主要信号绍膜受体与细胞内受体介导的主要信号转导途径。转导途径。 (一)膜受体介导的信号

42、转导途径膜受体介导的信号转导途径： 1.1.cAcAM MP P蛋白激酶蛋白激酶A A途径：途径： 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)、抗利尿激素、抗利尿激素(ADH)(ADH)、肾上腺素等信息分子与受体结合后，肾上腺素等信息分子与受体结合后，可可激活激活GsGs蛋白蛋白，进而激活腺苷酸环化酶，进而激活腺苷酸环化酶( (ACAC) )，使，使ATPATP水解成水解成cAcAM MP P，使，使PKAPKA激活。激活激活。激活PKAPKA可对底物可对底物蛋白上的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，调节各类蛋白上的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，调节各类型细胞内型细胞内蛋白质、酶的活性蛋白质、酶

43、的活性( (活性可以是增加或活性可以是增加或降低降低) )。 PKAPKA还可磷酸化钙通道引起还可磷酸化钙通道引起CaCa2+2+内流内流、磷酸化微管蛋白改变其构象引发细胞磷酸化微管蛋白改变其构象引发细胞分泌功能分泌功能，也可引起一系列也可引起一系列基因的表达水平升高基因的表达水平升高。 图图5-3 cAMP蛋白激酶蛋白激酶A途径途径Gs：激活腺苷酸环化酶的：激活腺苷酸环化酶的G蛋白蛋白 AC：腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶 PKA：蛋白激酶：蛋白激酶A CRE：cAMP反应元件反应元件 CREB：CRE结合蛋白结合蛋白 2.2.磷脂酰肌醇信号转导途径：磷脂酰肌醇信号转导途径： 去甲肾上腺素、生长

44、因子等信息分子与靶去甲肾上腺素、生长因子等信息分子与靶细胞膜受体结合后，激活细胞膜受体结合后，激活GqGq蛋白，进而激活磷蛋白，进而激活磷脂酶脂酶C(C(PLCPLC) )，促进，促进IPIP3 3和和DAGDAG合成。合成。IPIP3 3与内质网与内质网上上IPIP3 3受体结合，使内质网内受体结合，使内质网内CaCa2+2+释放入胞浆中，释放入胞浆中，CaCa2+2+与钙调蛋白结合激活与钙调蛋白结合激活CaCa2+2+-Ca-CaM M激酶激酶，以促进，以促进蛋白质蛋白质( (酶酶) )磷酸化磷酸化，产生各种生理生化反应。，产生各种生理生化反应。DAGDAG激活激活PKCPKC，活化，活化

45、PKCPKC在不同细胞中参与在不同细胞中参与调节生调节生长和代谢长和代谢，可使钙通道磷酸化，使，可使钙通道磷酸化，使CaCa2+2+内流增内流增加加，可使，可使立早基因的反式作用子磷酸化立早基因的反式作用子磷酸化，加速，加速立早基因表达，产生第三信使，活化晚期反应立早基因表达，产生第三信使，活化晚期反应基因，并转录，导致细胞增生或核型变化。基因，并转录，导致细胞增生或核型变化。 图图5-4磷脂酰肌醇信号转导途径磷脂酰肌醇信号转导途径 Gq：激活磷脂酶：激活磷脂酶C的的G蛋白蛋白 PLC：磷脂酶：磷脂酶c IP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇 DAG：甘油二脂：甘油二脂 CaM：钙调蛋白：钙调蛋白 3

46、. 3. 酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径 (1) Ras(1) RasMAPKMAPK途径：途径： 表皮生长因子表皮生长因子(EGF)(EGF)、血小板源性生长因、血小板源性生长因子子(PDGF)(PDGF)、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)等与酪等与酪氨酸蛋白激酶型受体结合后，受体构象改变氨酸蛋白激酶型受体结合后，受体构象改变形成二聚体，导致胞内区形成二聚体，导致胞内区酪氨酸蛋白激酶激酪氨酸蛋白激酶激活活，彼此可使对方，彼此可使对方酪氨酸残基磷酸化酪氨酸残基磷酸化( (自身磷自身磷酸化酸化) )，其磷酸化位点就成为含，其磷酸化位点就

47、成为含SH2SH2结构域结构域的的生长因子受体连接蛋白生长因子受体连接蛋白2 2( (GRB2GRB2) )的高亲和力结的高亲和力结合部位，合部位， 图图5-5 酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径 GRB2：生长因子受体结合蛋白：生长因子受体结合蛋白2 SOS：鸟苷酸交换蛋白：鸟苷酸交换蛋白 MAPK：丝裂原活化蛋白激酶：丝裂原活化蛋白激酶 Raf：具有：具有MAPKKK活性活性 S6：核糖体：核糖体S6 PLC：磷酯酶：磷酯酶C PI3K：磷脂酰肌醇：磷脂酰肌醇3激酶激酶 由于由于RasRas蛋白为多种生长因子信号转导过蛋白为多种生长因子信号转导过程所共有，故将

48、此信号转导途径又称为程所共有，故将此信号转导途径又称为RasRas通路通路。该通路参与细胞生长、发育、分裂该通路参与细胞生长、发育、分裂及细胞间的功能同步等多种生理过程，及细胞间的功能同步等多种生理过程，并并在细胞恶性转化等病理过程中在细胞恶性转化等病理过程中起重要作用起重要作用。 (2) PLC(2) PLCPKCPKC的信号转导途径：的信号转导途径： 当生长因子与相应受体结合时，可活化当生长因子与相应受体结合时，可活化受体的受体的酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性，使受体中第活性，使受体中第10211021位酪氨酸残基位酪氨酸残基自身磷酸化自身磷酸化，它可被含，它可被含SH2SH2结构域的结

49、构域的PLC-PLC-所识别并被磷酸化，磷酸化所识别并被磷酸化，磷酸化PLC-PLC-即整合到质膜上，并催化即整合到质膜上，并催化PIPPIP2 2 水解成水解成IPIP3 3 和和DAGDAG，DAGDAG进一步激活进一步激活PKCPKC，进行信号传进行信号传递。递。 (3) (3) 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶途径途径 ( ( phosphatidyl phosphatidyl inositol-3 kinaseinositol-3 kinase，PI3KPI3K) ) 当生长因子与相应受体结合时，可活化受当生长因子与相应受体结合时，可活化受体体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性，使受

50、体酪氨酸残基活性，使受体酪氨酸残基自自身磷酸化身磷酸化，可被含，可被含SH2SH2结构域的结构域的PI3KPI3K所识别并所识别并被磷酸化，被磷酸化，PI3KPI3K的的P P85 85 调节亚基调节亚基被磷酸化，调被磷酸化，调节节P P110110催化亚基的活性。催化亚基的活性。 P P110110催化亚基的作用：激活催化亚基的作用：激活PI3K-AKT/PKBPI3K-AKT/PKB，能促进底物蛋白、酶磷酸化；能与能促进底物蛋白、酶磷酸化；能与Ras-GTPRas-GTP结结合，可促进细胞由合，可促进细胞由G G1 1期进入期进入S S期。期。 在在调节细胞生长与代谢调节细胞生长与代谢中发

51、挥重要作用。中发挥重要作用。 4.4.酪氨酸蛋白激酶联系型受体信号转导径酪氨酸蛋白激酶联系型受体信号转导径 JAK-STATJAK-STAT途径途径： 许多细胞因子如干扰素许多细胞因子如干扰素(IFN)(IFN)、白介素、白介素3-6(1L3-6)3-6(1L3-6)、粒、巨噬细胞集落刺激因子、粒、巨噬细胞集落刺激因子(GM(GMCSF)CSF)、促红细胞生成素、促红细胞生成素(EPO)(EPO)等的膜受体本等的膜受体本身并无激酶活性，当配体与受体结合时，可身并无激酶活性，当配体与受体结合时，可使受体二聚体化，并与胞浆中的另一类具有使受体二聚体化，并与胞浆中的另一类具有酪氨酸蛋白激酶活性的激酶

52、（酪氨酸蛋白激酶活性的激酶（JAKJAK）相结合，）相结合，并使并使JAKJAK激活。激活。图图5-6 JAK-STAT信号转导途径信号转导途径JAK：另一类激酶：另一类激酶 STAT：信号转导子和转录激活子：信号转导子和转录激活子 JAKJAKSTAKSTAK途径比较简单，其间参与的途径比较简单，其间参与的环节不多，但许多细胞因子均有其专一环节不多，但许多细胞因子均有其专一的的JAKJAKSTATSTAT途径，因此该途径具有多样途径，因此该途径具有多样性与灵活性。性与灵活性。 5. 5. 核因子核因子-B -B 途径：途径： ( ( nuclear factor-B ,nuclear fac

53、tor-B , NF-B ) NF-B ) 核因子核因子BB它是一类蛋白质，它们具有与某它是一类蛋白质，它们具有与某些基因的启动子或增强子区域的固定核苷酸序列些基因的启动子或增强子区域的固定核苷酸序列结合作用，从而启动或增强该基因转录的功能。结合作用，从而启动或增强该基因转录的功能。NF-BNF-B包括包括NF-BNF-B1 1 ( (P P5050) )，NF-BNF-B2 2( (P P5252) )和和 rel rel 癌基因蛋白如癌基因蛋白如RelARelA( (P P6565) )、RelBRelB( (P P6868) )、c-Relc-Rel等。等。是普遍存在于细胞质中的一种快反

54、应转录因子，是普遍存在于细胞质中的一种快反应转录因子，一般以二聚体形式存在。在静息时，它与抑制性一般以二聚体形式存在。在静息时，它与抑制性B(B(IBIB) )结合而形成一种无活性的三聚体形式。结合而形成一种无活性的三聚体形式。 NF-BNF-B信号转导途径的配体包括细胞因子、信号转导途径的配体包括细胞因子、生长因子、免疫受体、应激反应、细菌与病毒生长因子、免疫受体、应激反应、细菌与病毒及其产物、紫外线、电离辐射、重金属、及其产物、紫外线、电离辐射、重金属、H H2 2O O2 2、臭氧等。当配体与相应受体结合，引起受体构臭氧等。当配体与相应受体结合，引起受体构象改变，激活象改变，激活NF-B

55、NF-B诱导性激酶诱导性激酶( (NIKNIK) )，NIKNIK激激活活抑制性抑制性BB激酶激酶(IB kinase ,(IB kinase ,IKIK) )，IKIK使三聚体上使三聚体上IBIB上丝氨酸残基磷酸化、泛素化，上丝氨酸残基磷酸化、泛素化，IBIB发生构象改变，受发生构象改变，受IBIB抑制的抑制的NF-BNF-B得以得以释放出来，迅速发生释放出来，迅速发生核易位核易位，与相应的，与相应的BB序列序列结合，从而结合，从而启动或增强启动或增强某些某些基因的转录基因的转录。图图57 NF-B信号转导途径信号转导途径NIK：NF-B诱导性激酶诱导性激酶 Ik：抑制性：抑制性B激酶激酶

56、IB：抑制性：抑制性B 受受NF-BNF-B调节的蛋白包括调节的蛋白包括细胞因子细胞因子、趋趋化因子化因子、生长因子生长因子、粘附分子粘附分子、转录因子转录因子、氧化应激相关酶氧化应激相关酶、急性期蛋白急性期蛋白等，因此它涉等，因此它涉及机体免疫反应、胸腺发育、胚胎发生、炎及机体免疫反应、胸腺发育、胚胎发生、炎症反应、急性期反应、细胞增殖、细胞凋亡、症反应、急性期反应、细胞增殖、细胞凋亡、细菌病毒感染及肿瘤等方面。细菌病毒感染及肿瘤等方面。 6. 6. WntWnt信号转导途径：信号转导途径： WntWnt途径是一种控制胚胎发育、细胞生长、途径是一种控制胚胎发育、细胞生长、分化、细胞黏连、脂代

57、谢等作用的信号转导分化、细胞黏连、脂代谢等作用的信号转导途径。途径。 WntWnt受体：胞外区配体结合区，富含半受体：胞外区配体结合区，富含半胱氨酸；跨膜区七次跨膜；胞内区可与胱氨酸；跨膜区七次跨膜；胞内区可与G G蛋白、低密度脂蛋白受体相关蛋白、蛋白、低密度脂蛋白受体相关蛋白、DshDsh（细（细胞质蛋白）结合。胞质蛋白）结合。 在正常成熟细胞中无在正常成熟细胞中无WntWnt信号，细胞凋亡、信号，细胞凋亡、死亡。当死亡。当WntWnt信使与胞外区结合，信使与胞外区结合， WntWnt途径开途径开放，引起细胞增殖。放，引起细胞增殖。 ( (二二) ) 细胞内受体信号转导途径细胞内受体信号转导

58、途径 亲脂性信息分子甾类激素亲脂性信息分子甾类激素( (性激素、糖性激素、糖盐皮质激素盐皮质激素) )、1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3、甲状腺素、维、甲状腺素、维甲酸等能穿过质膜、核膜、直接与细胞内受甲酸等能穿过质膜、核膜、直接与细胞内受体结合，胞浆内释放体结合，胞浆内释放热休克蛋白热休克蛋白，受体，受体DNADNA结结合区域合区域( (含两个锌指结构含两个锌指结构) )暴露，受体分子活暴露，受体分子活化聚合成二聚体，并化聚合成二聚体，并转移到核内转移到核内，通过锌指，通过锌指结构进入结构进入DNADNA双螺旋的大沟，固定受体在转录双螺旋的大沟，固定受体在转录起始点上游几十

59、至几百个碱基对处的起始点上游几十至几百个碱基对处的激素反激素反应元件应元件(hormone response element, HRE)(hormone response element, HRE)上，促进或阻止上，促进或阻止基因表达基因表达。 核内受体与共抑制因子结合成复合体，核内受体与共抑制因子结合成复合体，当核内受体与配体当核内受体与配体( (甲状腺素、甲状腺素、1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3、维甲酸维甲酸) ) 结合后，与结合后，与共抑制因子共抑制因子脱离，受体脱离，受体被激活，以二聚体的形式与靶基因中的激素被激活，以二聚体的形式与靶基因中的激素反应元件结合，并通过

60、反应元件结合，并通过共激活因子共激活因子架桥作用，架桥作用，调节基因转录。调节基因转录。图图5-8胞浆内受体信息转导途径胞浆内受体信息转导途径HRE：激素反应元件：激素反应元件 HSP：热休克蛋白：热休克蛋白 以上介绍的是主要的信号转导途径，各以上介绍的是主要的信号转导途径，各条信号转导途径并非孤立的、各自为政，而条信号转导途径并非孤立的、各自为政，而是交叉联系、构成一错综复杂的调节网络；是交叉联系、构成一错综复杂的调节网络；细胞内信号转导系统在每个层次上都受到严细胞内信号转导系统在每个层次上都受到严密调控，同时它们又控制着细胞内几乎所有密调控，同时它们又控制着细胞内几乎所有的生命活动，因此当