骨化三醇的安全性评价

1、会计学1骨化三醇的安全性评价骨化三醇的安全性评价第1页/共28页专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第2页/共28页专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第3页/共28页共纳入25项研究，评估绝经后妇女随机给予标准或活性维生素D（加或不加钙）对骨密度和骨折发生率的影响。结果显示活性维生素D高剂量组(0.50-1.00g）优于普通维生素D组和羟基化维生素D低剂量组(0.25-0.43g）Papadimitropoulos E,et al.Endocrine Reviews 23(4):560569.专业

2、资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第4页/共28页维生素维生素D D成年人推荐剂量为200单位/d老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400800IU/d原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第5页/共28页骨化三醇胶丸说明书绝经后骨质疏松：推荐剂量为0.25g，每日二次专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第6页/共28页老年人自身

3、合成活性维生素D的能力差，建议补充生理剂量0.5g/d骨化三醇胶丸说明书骨化三醇是维生素D3的最重要活性代谢产物之一，正常生理性每日生成量为0.5-1.0g专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第7页/共28页专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第8页/共28页安全性安全性高钙血症？.肾结石？ 专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第9页/共28页肾结石形成是机体钙代谢异常的结果，其主要成分是草酸钙专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC

4、-PPS-2013.12 第10页/共28页2000年一项泰国前瞻性研究对53例绝经10年以上的骨质疏松症妇女补充骨化三醇加钙剂或单用钙剂后的草酸钙结石发生危险进行比较。患者随机接受口服骨化三醇0.5 g/d加碳酸钙750 mg/d(含钙量:300 mg)（n=25）或单服碳酸钙750 mg/d（n=28）,两组患者连续治疗3个月.结果显示：a)基线时AP值1.52为9例（联合组6例，碳酸钙组3例）b)治疗后AP值1.52为12例（联合组与碳酸钙组各6例）骨化三醇+碳酸钙组碳酸钙组草酸钙结石的形成风险Tiselius指数,AP(CaOx)Domrongkitchaiporn S,et al.

5、Osteoporos Int.2000;11(6):486-92.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第11页/共28页12Borghi L, et al. N Engl J Med. 2002;346(2):77-84.P=0.04肾结石的肾结石的累积复发率累积复发率(%)(%)低钙组(n=60)月正常钙、低蛋白、低钠组(n=60)对120例反复发作草酸钙结石和高尿钙的男性为期5年的观察分为两组：正常钙+低蛋白+低钠组：钙1200mg/d+蛋白质52g/d+氯化钠2.9g/d；低钙组:钙400mg/d高钙组较低钙组显著降低肾结石累积复发率高钙组

6、较低钙组显著降低肾结石累积复发率专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第12页/共28页13专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第13页/共28页作者作者/年份年份研究设计研究设计治疗治疗高钙血症发生率高钙血症发生率Tilyard1992前瞻性多中心单盲研究622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的妇女为期3年骨化三醇0.25g,Bid元素钙1000 mg/d0.4% vs 0（高钙血症：2.6mmol/L）Caniggia1996长期、开放性、回顾性研究340例绝经后妇女114年骨化三醇 1g/d血钙均

7、值在正常范围2.5% 的血钙样本超过正常值，但通常很短暂，不经任何治疗改变即恢复正常Gallagher 2001随机、双盲、安慰剂对照489例骨密度正常的老年妇女为期3年安慰剂（n=123）骨化三醇0.25g Bid （n=123）HRT/ERT（n=121)HRT/ERT+骨化三醇0.25g Bid （n=122）6% vs 12% vs 5% vs 5%，所有事件均为轻度且很少10.4mg/dl或2.6mmol/L,66%的患者1周后血钙恢复正常，允许继续治疗；98%的患者2周后血钙恢复正常。Ebeling 2001随机、双盲、对照41例原发性骨质疏松，至少发生一次脆性骨折的男性患者为期2

8、年钙 500mg Bid（n=19）骨化三醇0.25g Bid （n=20）1例 vs 0（ 高钙血症：2.67 mmol/L）Ebeling PR, et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(9):4098-103. Caniggia A, et al.Current Therapeutic Research.1996;57(11):857868Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3618-28. Tilyard MW, et al. N Engl J Med. 1992;326(

9、6):357-62.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第14页/共28页0.4%00%5%10%骨化三醇元素钙患者比例患者比例（% %）高钙血症高钙血症 对622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的妇女进行了为期3年的前瞻性多中心单盲研究。 随机分为两组，分别接受骨化三醇0.25g,Bid（n=314）和元素钙1000 mg/d（n=308）治疗 在治疗前和每隔一年检查一次肝功能、血清钙、磷酸盐和肌酐浓度高钙血症：血钙2.6mmol/L骨化三醇组无1例发生肾钙质沉着症，而单纯补钙组有1例发生肾钙质沉着症Tilyard MW, et al. N En

10、gl J Med. 1992;326(6):357-62.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第15页/共28页16.716.7050100帕立骨化醇(n=36)骨化三醇(n=30)至少发生一次高钙血症的至少发生一次高钙血症的患者比例（患者比例（% %）高钙血症高钙血症Ong LM,et al.Nephrology (Carlton).2013 Mar;18(3):194-200.一项比较口服帕立骨化醇与骨化三醇治疗继发性甲状旁腺亢进的疗效与安全性的多中心、开放性、平行、随机、对照研究。纳入66例透析患者，随机分入帕立骨化醇或骨化三醇组，以3:1

11、的剂量比例调整并维持iPTH在150-300pg/ml、 血钙2.74mmol/L ,钙磷乘积 5.63mmol2 /L2血钙血钙专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第16页/共28页 骨化三醇发生高钙血症通常为轻至中度（2级毒性反应） 在所有的研究中未有死亡或者威胁生命的毒性反应报道专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第17页/共28页应用时期应用病人数不良反应发生率1978-2006.12.30 11,676,926 0.0084%2006.12.31-2007.12.31 635,512 0.

12、0091%2008.1.1-2009.1.1 699,154 0.0109%2009.1.2-2010.1.1 657,202 0.0134%2010.1.2-2011.1.1 708,190 0.0126%总计 14,376,984 0.0090%罗盖全说明书截止2011年，骨化三醇已在全球88个国家批准使用骨化三醇上市30多年以来，拥有长期大量的临床研究，疗效得到广泛验证，使用患者人数累计超过1400万人，药物不良事件发生率小于万分之一骨化三醇药物不良反应定期随访报告专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第18页/共28页专业资料仅供医疗人士参

13、考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第19页/共28页高钙血症分类高钙血症分类1血钙血钙(mmol/L)备注备注轻度2.753.5几乎都出现高钙危象高钙危象3.75 绝经后骨质疏松妇女服药后分别于第4周、第3个月、第6个月监测血钙和血肌酐浓度，以后每六个月监测一次3 病因治疗是高钙血症最根本的治疗方法，使用大量维生素D等医源性高钙血症患者，多在停止使用有关药物治疗后，高钙血症即得到满意的控制21.中华医学会.临床诊疗指南：骨质疏松症和骨矿物盐疾病分册.北京：人民卫生出版社.2006:35-36.2.官成浓等.临床荟萃.2000；8（15）：378-381.3.骨化三醇

14、胶丸说明书专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第20页/共28页u提倡对患者的血钙进行定期监测，进一步减少高钙风险。专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第21页/共28页专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第22页/共28页第23页/共28页共纳入25项研究，评估绝经后妇女随机给予标准或活性维生素D（加或不加钙）对骨密度和骨折发生率的影响。结果显示活性维生素D高剂量组(0.50-1.00g）优于普通维生素D组和羟基化维生素D低剂量组(0.25-0.43

15、g）Papadimitropoulos E,et al.Endocrine Reviews 23(4):560569.专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第24页/共28页肾结石形成是机体钙代谢异常的结果，其主要成分是草酸钙专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第25页/共28页26Borghi L, et al. N Engl J Med. 2002;346(2):77-84.P=0.04肾结石的肾结石的累积复发率累积复发率(%)(%)低钙组(n=60)月正常钙、低蛋白、低钠组(n=60)对120例

16、反复发作草酸钙结石和高尿钙的男性为期5年的观察分为两组：正常钙+低蛋白+低钠组：钙1200mg/d+蛋白质52g/d+氯化钠2.9g/d；低钙组:钙400mg/d高钙组较低钙组显著降低肾结石累积复发率高钙组较低钙组显著降低肾结石累积复发率专业资料仅供医疗人士参考 材料编号 2015.12-ROC-PPS-2013.12 第26页/共28页应用时期应用病人数不良反应发生率1978-2006.12.30 11,676,926 0.0084%2006.12.31-2007.12.31 635,512 0.0091%2008.1.1-2009.1.1 699,154 0.0109%2009.1.2-2010.1.1 657,202 0.0134%2010.1.2-2011.1