骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展

1、会计学1骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展第1页/共45页第2页/共45页与骨代谢有关的离子异常与骨代谢有关的离子异常 低血钙、高血磷、高血镁低血钙、高血磷、高血镁与骨吸收有关的激素异常与骨吸收有关的激素异常 继发性甲旁亢（结构和功能异常）继发性甲旁亢（结构和功能异常） 血血PTH PTH 肾性骨病肾性骨病血管钙化血管钙化(CKD-MBD)(CKD-MBD)第3页/共45页第4页/共45页A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients . Kidne

2、y Int. 2010. 78, 146151.FGF：成纤维细胞生长因子第5页/共45页PTHCaPVD3 VDR钙调定点钙调定点钙敏感钙敏感R RPTHR骨骨PTH抵抗抵抗骨重塑异常骨重塑异常纤维组织增生纤维组织增生骨吸收增加骨吸收增加新骨形成增加新骨形成增加纤维性纤维性骨炎骨炎第6页/共45页123第7页/共45页骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制第8页/共45页分期分期 PTH目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49

3、mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据根据CKDCKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTHPTH维持相应目标范围，同时血维持相应目标范围，同时血CaCa、P P维持相维持相应的正常水平应的正常水平* 血钙应以矫正钙浓度为标准血钙应以矫正钙浓度为标准, 矫正钙血清总矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度白蛋白浓度g/dl)* CKD5期患者期患者 血血Ca. P.

4、浓度应尽量接近目标值的低限为佳。浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积：钙磷乘积： Ca P1000pg/ml, 每次每次46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）专家共识第11页/共45页专家共识第12页/共45页原则上应以最小的原则上应以最小的VitD3剂量，维持血剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。在合适的目标范围，并避免不良反应。专家共识第13页/共45页Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（

5、0.25-0.5ug/d）20人，对人，对照组（碳酸钙组照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，人，10月后比较两组的血清月后比较两组的血清PTH及血钙水平及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗罗盖全小剂量持续治疗3月后，血月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异第14页/共45页罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨容量00.511.522.5罗盖全组安慰剂组交织骨容量*罗盖全组(n=20)0.5-0.7

6、5ug/天*p0.05治疗前后比较Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669第15页/共45页Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨表面积0123456罗盖全组安慰剂组交织骨表面积%*罗盖全组(n=20)0.5-0.75 g/天*p0.05治疗前后比较第16页/共45页Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 第17页/共45页Kim HW, Pa

7、rk CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 第18页/共45页Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 第19页/共45页第20页/共45页Zoccali C. Kidney Int. 2006 ;70(1):26-33. Mark J. Sarnak, et al. Hypertension. 2003;42:1050-1065. 第21页/共45页影响CKD预后的危险因素P Ravani et al. Vita

8、min D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.第22页/共45页P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.第23页/共45页YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (20

9、10) 78, 134139.第24页/共45页YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.第25页/共45页VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响VDR失活对肾素、AngII表达的影响基础研究：骨化三醇是RAS的负性调节子Yan Chun Li, , et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin angiotensin system . J. Clin. I

10、nvest. 2002. 110: 229238.第26页/共45页Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3*与两个假性肾脏切除组相比，p0.05；+ 与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p0.05肾小球毛细血管的长度密度第27页/共45页93988188足突细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05Am J Physiol

11、Renal Physiol 286: F526F533, 2004.第28页/共45页Desmin染色：足突细胞受损的标志肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.第29页/共45页53.252.1103.067.7系膜细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.第30页/共45页Sch

12、warz U, Amann K, Orth SR, et al. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized rats. Kidney Int. 1998. 53, 16961705. 第31页/共45页Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium.

13、 Kidney Int 1998; 54: 14631469.体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p0.05。第32页/共45页Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.第33页/共45页Panichi V, De

14、Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.第34页/共45页Agarwal R, Acharya M, Tian J, et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;68:2823-282

15、8.第35页/共45页Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.研究共纳入10例经活检证实为IgA肾病的患者，持续的蛋白尿经ACEI或ARB治疗无效，接受为期12周的骨化三醇治疗，治疗后骨化三醇组蛋白尿比对照组显著下降（P=0.004）第36页/共45页Szeto CC

16、, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.转化生长因子（TGF-）是很强的促肾纤维化因子。经为期12周的骨化三醇治疗，患者血清TGF- 水平显著下降（P=0.034）第37页/共45页Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol

17、for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.P=0.02第38页/共45页n具有多重肾脏保护作用n已经有临床研究证实了骨化三醇在减少CKD患者蛋白尿中的作用第39页/共45页第40页/共45页123第41页/共45页骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制第42页/共45页P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.第43页/共45页Desmin染色：足突细胞受损的标志肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol