降脂药的分类及他汀类药物新进展

1、1会计学降脂药的分类及他汀类药物新进展降脂药的分类及他汀类药物新进展OCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3CH3CH3CH3CH3CH3CH3脂 蛋 白脂蛋白的组成脂蛋白的生理功能 血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。 脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓

2、 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药物类阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。抑制肝内脂质及脂蛋白的

3、合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。抗氧化作用：本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。 第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面

4、世，如今是生产普伐他汀的原料。 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。 可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。OHCH3CH3H3CH3COHOH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOHH3CHNO*Na+CH3CH3NNHCCH3OCH2CH3OCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO

5、*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO他汀药效基团OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R, 5S)亲水的磺酸基团相对亲脂性 *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀 log D at pH 7.4v 广泛首过代谢，生物利用度低v 基本上经胆道从粪便中排泄v 主要通过 P450 酶系代谢v 高蛋白结合率v 药物相互作用广泛他汀类药物体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率95%98%98%43-55%9

6、5%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性他汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量

7、无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kg 多效性 主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于 LDL-C的降低所发挥的效应 。 目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类 的合成 。 异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。 他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞 NO表达 的作用

8、，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。基于此基础，Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀剂量从 20mg/d增至80mg/d，随访13年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。 辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用，故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。 充血性心力衰竭 ( CHF)治疗的基石是阻断神经内分泌失调 ，而他汀类药物通过抗炎、改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产

9、生作用 。一系列的研究发现，他汀类药物能够降低 CHF的死亡风险 ， 增加生存率。n Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀类药物 ，其中18为非缺血性心力衰竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降低了病人的死亡率 (17.9% VS 20 .3%，P=0.029) 。n PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭左心室射血分数( LVEF)ULN 3倍值) 的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍

10、性提示， 虽然美国食品药品管理局(FDA)均建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行定期监控，对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者，建议停药，但是，一系列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事件之间，并不存在必然的因果关系。上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。 他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹 泻、胀气、头 痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。 不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成

11、、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。OHCH3CH3H3CH3COHOH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOHH3

12、CHNO*Na+CH3CH3NNHCCH3OCH2CH3OCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO他汀药效基团OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R, 5S)亲水的磺酸基团相对亲脂性 *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀 log D at pH 7.4他汀类药物体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率95%98%98%43-55%95%88%

13、代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性他汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kgn Scranton等对91052例患者进行研究，其中28063例采用了他汀类药物治疗， 2195例使用非他汀类药物降脂治疗的，其余没有进行降脂治疗，最终结果表明他汀类药物治疗组较未接受降脂治疗组骨折风险下降了36，较非他汀类药物降脂组下降 32% 。Rejnmark等在病例对照研究中发现，他汀类药物可以减少各种骨折