化学结构及药理活性

1、Structure-Activity Relationship in the Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynamic PhasePharmacodynamic Phase结构特异性药物结构特异性药物( Structurely specific drugs Structurely specific drugs ) ：产生某种药：产生某种药效由于药物与特定受体的相互作用。效由于药物与特定受体的相互作用。结构非特异性药物结构非特异性药物( Structurely nonspecific drugs Structurely nons

2、pecific drugs ) ：产生某：产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。药物按作用方式可分为两大类：药物按作用方式可分为两大类：药物活性与化学结构的密切程度药物活性与化学结构的密切程度特点：与热力学性质相关；化学结构不同，药理活性相同；改变化学结构，对药理活性影响不大。Structurely nonspecific drugs 全身吸入麻醉药全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度可，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度可通过吸入气体中的药物浓度（分压）的条件加以控制，可连续持续，通过吸入气体中的药物浓度（分压）的

3、条件加以控制，可连续持续，保证手术的进行。保证手术的进行。 抗酸药，抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。 抗肿瘤药氮芥抗肿瘤药氮芥(双氯乙胺烷化剂双氯乙胺烷化剂)，在体内能转变成高度活泼的亲电，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞癌细胞和正常细胞中许多细胞组分，如羟基、巯基、中许多细胞组分，如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤中鸟嘌呤7位氮位氮烷基化，致使密码错编烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。，最终导致细胞死

4、亡。举例：举例：特点：活性不取决于热力学性质；有相同的结构特征；化学结构稍加改变，极大的改变生理和药理活性。Structurely specific drugsl一、箭毒对神经肌的阻断作用：一、箭毒对神经肌的阻断作用：早在早在19世纪中叶，世纪中叶，Bernard首先证首先证实，箭毒实，箭毒(Curare)作用于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神作用于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。这个研究显经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙示了药物作用于某一局部位置，并说明

5、在神经与肌肉之间存在间隙或突触。或突触。l二、毛果芸香碱类化合物：二、毛果芸香碱类化合物：对自主神经系统的副交感神经的刺激作对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：用：Langley发现毛果芸香碱发现毛果芸香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品(Atropine)能以能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。举举 例：例： 1

6、9世纪末至世纪末至20世纪初，著名世纪初，著名微生物微生物家家Ehrlich发现，一发现，一 些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接受物质受物质(Receptive substance)和和受体受体(Receptor)这些词汇，这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似钥匙和锁相似，具有高度，具有高度的契合专一性。的契合专一性。受体受体介导细胞信号传导的功能蛋白质，能识别周围介导细胞信号传导的功能蛋

7、白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介信息放大系统，促发后继的生理、病理反应。信息放大系统，促发后继的生理、病理反应。 特点：灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性。特点：灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性。配体配体体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。内源性配体：激素、神经递质、自体活性物质等。使。内源性配体：激素、神经递质、自体活性物质等。受体的特异性决定了药物的特异性受体的特异性决定了药物的特异性一、药物一、药物- -受体的相互作用受体的相互作用 药物分子必须满足两

8、个要求：药物分子必须满足两个要求：一是到达体内受体。二是一是到达体内受体。二是与受体部位发生特定的相互作用。与受体部位发生特定的相互作用。受体：是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转受体：是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。换信号。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。（一）亲和力（一）亲和力（Affinity）和内在活性（）和内在活性（Intrinsic effi

9、cacy）1、药物、药物-受体的亲和力受体的亲和力 药物作用的强度与被药物占领的受体药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比数量成正比，药物，药物-受体相互受体相互作用服从作用服从质量作用定律质量作用定律。药物与受体的相互作用可用下式表示：。药物与受体的相互作用可用下式表示：R为受体，为受体，D为药物，为药物，RD为药物为药物-受体复合物。受体复合物。K1是复合物缔合速度常数，是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数。是复合物解离速度常数。K3是内在活性常数，是内在活性常数，E为效应。为效应。K为平衡常数，为平衡常数，代表药物代表药物-受体的亲和力。受体的亲和力。p 就其化学本质而言，

10、就其化学本质而言，K是平衡常数，把是平衡常数，把K和自由能联系起和自由能联系起来，可用实验方法测得亲和力来，可用实验方法测得亲和力K。p 也可用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的也可用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱强弱(表表2-7)。神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的甲基、氮上的甲基、氮上的2个甲基与受体间有范德华力。个甲基与受体间有范德华

11、力。举举 例：例：这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明。偶极键分偶极这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明。偶极键分偶极-偶极键和离偶极键和离子子-偶极键。对应的类型如下式所示。偶极键。对应的类型如下式所示。 氢键其实也是一种偶极氢键其实也是一种偶极-偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。由于氢键形成有它严格的空负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。由于氢键形成有它严格的

12、空间方向的要求，它在受体和间方向的要求，它在受体和配体配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。互相识别上起特别重要的作用。 疏水作用疏水作用如图如图2-12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，由体液包围的非极性界面越大，则能量越高。当两个基团小成正比，由体液包围的非极性界面越大，则能量越高。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减小，能互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时

13、界面减小，能量释放，这种缔合即为疏水作用。量释放，这种缔合即为疏水作用。2 2药物的内在活性药物的内在活性 激动剂（激动剂（agonist）：）：具有受体亲和力，且有较强的激活具有受体亲和力，且有较强的激活受体的能力。受体的能力。拮抗剂或阻断剂拮抗剂或阻断剂(Blocking agent)：具有受体亲和力，具有受体亲和力，但是它没有激活受体的能力。由此可以证明药物内在活但是它没有激活受体的能力。由此可以证明药物内在活性的客观存在。性的客观存在。部分激动剂部分激动剂(Partial agonist)：具备占有所有受体的能力，具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性。同时表现出拮抗剂的性质。但

14、呈现较弱的内在活性。同时表现出拮抗剂的性质。3 3影响药效强弱的因素分析影响药效强弱的因素分析 药物药物受体的相互作用有两种方式：受体的相互作用有两种方式：第一种为第一种为构象诱导构象诱导(Conformational induction),),药物使受体的三级药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体效应。如果药物和受体发生发生完全结合完全结合，则产生这种结构改变；，则产生这种结构改变；第二种刺激受体的方式称第二种刺激受体的方式称构象选择构象选择(Conformational selection) )。在。在这种情况下，受

15、体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构常数时的平衡常数又称为变构常数（Allosteric constant）。）。这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺激，并产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形激，并产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形式为主。式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。激动剂选择活性形式受体并与它结合。这时，这时，平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。p 药效强弱与亲和力的

16、大小是两回事，必须考虑内在活性药效强弱与亲和力的大小是两回事，必须考虑内在活性强弱这个因素。强弱这个因素。例如：一组胆碱模拟物例如：一组胆碱模拟物(Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的与毒蕈碱受体的构效关系图构效关系图2-14。p 5个药物的亲和力与相对药效有其自身的表现，无直接个药物的亲和力与相对药效有其自身的表现，无直接的联系。的联系。药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关。药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关。 这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。eg. 将受体经不可逆烷基化除去，观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨将受体经不可

17、逆烷基化除去，观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱甲酰胆碱(Carbachol)和较低活性激动剂氧化震颤素和较低活性激动剂氧化震颤素(Oxotremorine)对对豚鼠回肠效应的影响。图豚鼠回肠效应的影响。图2- -15显示，依次递减受体数量，低活性激动显示，依次递减受体数量，低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。化震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。( (二二) )药物作用的靶和机理药物作用的靶和机理 药物作用的靶可分成两大类：药物作用的靶可分成两大类：膜和受

18、体一类，药物作用与体内信号传递相关联；膜和受体一类，药物作用与体内信号传递相关联；酶和其它分子靶一类，药物作用的对象主要与代谢有关，酶和其它分子靶一类，药物作用的对象主要与代谢有关，Nogrady称之为非信使靶称之为非信使靶(Non-messager targets)。药物与这些靶的相互作用及机理：药物与这些靶的相互作用及机理： 1H2受体与受体与H2受体拮抗剂受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少3种受体，分别称种受体，分别称为为H1，H2和和H3受体。受体。 H2受体拮抗剂是在组胺化

19、学结构的基础上，由激动剂改造成部分受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上，由激动剂改造成部分激动剂激动剂-脒基组胺，进而去除内在活性，增强亲和力得到的一系脒基组胺，进而去除内在活性，增强亲和力得到的一系列拮抗剂列拮抗剂(见表见表2-10)，最终获得西咪替丁等抗溃疡药。，最终获得西咪替丁等抗溃疡药。 强心苷的强心作用也和离子的流动有关。强心苷的强心作用也和离子的流动有关。Na+-K+-ATP酶负责细酶负责细胞膜两侧的胞膜两侧的Na+外流和外流和K+的内流。的内流。洋地黄毒苷（洋地黄毒苷（Digitoxin）能抑制这能抑制这种酶，使细胞内种酶，使细胞内Na+增加，从而启动增加，从而启动Na+和和Ca2

20、+的交换，使细胞内触的交换，使细胞内触发性发性Ca2+增加，它与肌质网的增加，它与肌质网的Ca2+库相互作用，导致胞质游离库相互作用，导致胞质游离Ca2+的的净增加，净增加，Ca2+促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力衰促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力衰竭。竭。 2. 作用于离子通道和膜的药物作用于离子通道和膜的药物CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOl控制控制Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2+通道通道。 Ca2+通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如：硝苯地通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如：硝

21、苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca2+通道，抑制心脏和通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和平滑肌的收缩偶联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和各种其它疾病。各种其它疾病。 3 3黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶( (Xanthine oxidase) )及其抑制剂及其抑制剂 p 嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加，尿酸在关节、肾和结嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加，尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。缔组织中的蓄积，引起痛风病。从从AMP降解代谢至尿酸降解代谢至尿酸(嘌呤降解的最终产物嘌呤降解的最终产物)过程过程 别嘌呤醇别嘌呤

22、醇(Allopurinol，2-11)是是次黄嘌呤次黄嘌呤的位置异构体，的位置异构体，即即N7和和C8互换位置。由于其结构相似性，在互换位置。由于其结构相似性，在黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤催化下被氧化为别黄嘌呤(Alloxanthine，2-12)，它与酶的活，它与酶的活性部位紧密结合，使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在性部位紧密结合，使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧价氧化态，不能像正常催化循环中那样，回到化态，不能像正常催化循环中那样，回到+6价氧化态，因价氧化态，因而而抑制了尿酸的生物合成。抑制了尿酸的生物合成。4 4作用于细胞壁的药物作用于细胞壁的药物 细菌要适应各种环

23、境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有细菌要适应各种环境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有坚韧的细胞壁。坚韧的细胞壁。肽聚糖肽聚糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子，是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子，先由交替的先由交替的N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺和和N-乙酰胞壁酰五肽乙酰胞壁酰五肽形成长链，再由后者形成长链，再由后者的侧链交联而成的侧链交联而成(图图2-19)。这种结构是。这种结构是原核细胞所独有原核细胞所独有的。因而，的。因而，抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。p革兰氏阳性菌的壁由革兰氏阳性菌的壁由胞质膜胞质

24、膜组成，外面被很重的组成，外面被很重的肽聚糖肽聚糖所包裹；所包裹；p革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层复合外膜复合外膜（由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护。（由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护。 胞质膜胞质膜带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的肽聚糖肽聚糖。 小分子容易穿过肽聚糖，抗生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌小分子容易穿过肽聚糖，抗生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌 的酶系统。的酶系统。 革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障，小分子的被动扩散由外膜的，小分子的被

25、动扩散由外膜的 孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的 作用较弱甚至没有作用。作用较弱甚至没有作用。肽聚糖负责链与链之间交联的酶称肽聚糖负责链与链之间交联的酶称D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶丙氨酸转肽酶，它的，它的正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的D-丙丙氨酸末端，形成交叉联接。氨酸末端，形成交叉联接。 -内酰胺内酰胺(Lactam)抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交叉联接

26、，破坏了细菌的完整。与酶反应，中止正常的交叉联接，破坏了细菌的完整。这种酶也称为这种酶也称为青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(Penicillin binding protein，PBP)。p 由于由于-内酰胺抗生素四内酰胺抗生素四元环张力大，活性比一般元环张力大，活性比一般的酰氨强得多，尤其它还的酰氨强得多，尤其它还可与适当的杂环形成稠合可与适当的杂环形成稠合的双环系统。的双环系统。-内酰胺环打内酰胺环打开后，其杂环残基阻止酶开后，其杂环残基阻止酶复合物再与其它基团的反复合物再与其它基团的反应，从而抑制了酶的再生。应，从而抑制了酶的再生。 PBP（ D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶丙氨酸转肽酶

27、）与）与-内酰胺抗生素的反应内酰胺抗生素的反应p综上所述，综上所述，PBP是是-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负责交联肽聚糖的责交联肽聚糖的转肽酶转肽酶的抑制。的抑制。p许多细菌能产生许多细菌能产生-内酰胺酶内酰胺酶，将，将-内酰胺环开裂，使抗生素失活。内酰胺环开裂，使抗生素失活。这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位，这是细菌具这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位，这是细菌具有抗药性的原因。有抗药性的原因。Che

28、micalChemicalStructure-Activity Structure-Activity RelationshipRelationship(一一)药效团药效团(pharmacophore)l在药物在药物- -受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具药效团可分两种类型：一类是

29、具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。相同的机理键合，产生同样的药理作用。OHHOHHOOOHHOOHOHHO天然雌激素：雌二醇天然雌激素：雌二醇(Estradiol)，雌酮，雌酮(Estrone)，雌三醇，雌三醇(Estriol)举举 例例合成的化合物：己烯雌酚合成的化合物：己烯雌酚植物提取物：金雀异黄素（大豆异黄酮类）植物提取物：金雀异黄素（大

30、豆异黄酮类）不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性，是支持药不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性，是支持药效团理论的基础。效团理论的基础。OOOHOHp受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质。的是与受体相互作用相关的配体的理化性质。p即即: :分子上官能团的静电、疏水和大小等性质分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团官能团在三维空间的位在三维空间的位置和方向。置和方向。p这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化性质的亚分子排列。作

31、用是理化性质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。( (二二) )立体因素对药理活性的影响立体因素对药理活性的影响多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理。它们的立体因素对药理活性的影响，活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。要考虑药物动力相和药效相两个方面。药物的立体因素对药效相有较大的影响，药物的分子立药物的立体因素对药效相有较大的影响，药物的分子立体因素不同与受体相互作用会带来不同的结果。体因素不同与受体相互作用会带来不

32、同的结果。具有不同立体因素的药物会呈现各种不同的药效。具有不同立体因素的药物会呈现各种不同的药效。l药物的药物的光学异构、几何异构光学异构、几何异构和和构象异构构象异构三个方三个方面对药理作用的影响。面对药理作用的影响。l第第1种是光学异构体具有等同的活性强度。种是光学异构体具有等同的活性强度。 eg eg：抗组胺药异丙嗪抗组胺药异丙嗪(2-13)和局麻药丙胺卡因和局麻药丙胺卡因(2-14)。这是由于。这是由于药物的药物的手性碳手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。体无选择性。1. 1. 光学异构光学异构( (Optical

33、isomerism) )对药理活性的影响对药理活性的影响第第2种是活性强弱不同。种是活性强弱不同。 eg1 eg1：抗组胺药氯苯那敏抗组胺药氯苯那敏(2-15)的右旋体活性高于左旋体，初步认为是其右的右旋体活性高于左旋体，初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物旋体手性碳离芳环较近，对药物-受体相互作用的空间选择产生了影响。受体相互作用的空间选择产生了影响。 eg2eg2：-受体阻断剂普萘洛尔受体阻断剂普萘洛尔(2-16)，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应该具有与应该具有与-受体激动剂相同的构型才能选择性与受体激动剂相同的构型才能选择性与-受体结合。受体结

34、合。 eg3 eg3：药物对映体一个有活性而另一个没有活性，如：抗高血压药物对映体一个有活性而另一个没有活性，如：抗高血压药药L-多巴多巴(2-17)和和L-美沙酮美沙酮(2- -18)，这可看成活性强弱不同的极端，这可看成活性强弱不同的极端形式，是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。形式，是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。 eg4eg4：非甾消炎药非甾消炎药D,L-布洛芬（布洛芬（2-19）只有）只有D-体有活性，体有活性，L-体在体在体内转化为体内转化为D-体而发挥作用。体而发挥作用。l第第3种是具有相反活性种是具有相反活性。 eg1eg1： BAY K8644(2-

35、-20)的右旋体为钙拮抗剂，的右旋体为钙拮抗剂，左旋体为钙激动剂。左旋体为钙激动剂。l第第4种是呈现不同类型的活性种是呈现不同类型的活性。 eg1eg1：右丙氧吩右丙氧吩(2- -21)的的镇痛镇痛活性活性是左丙氧吩是左丙氧吩(2- -21)的的6倍，几乎倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的的镇咳镇咳作用。作用。2 2几何异构几何异构( (Geometric isomerism) )对药理活性的影响对药理活性的影响几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同。不同。 eg1eg1：曲普

36、立啶曲普立啶(2-22)具有具有E-的构型，其抗组胺活性为的构型，其抗组胺活性为Z-构型物的构型物的2000倍。倍。 eg2eg2：己烯雌酚己烯雌酚(2-23)也是也是E-构型物，是非甾雌激素，其构型物，是非甾雌激素，其Z-构型物则构型物则无活性。事实上，它们的立体结构确实呈现很大差异。无活性。事实上，它们的立体结构确实呈现很大差异。几何异构还会带来不同类型的活性。几何异构还会带来不同类型的活性。eg eg：氯丙硫蒽氯丙硫蒽(2-24)有有Z-和和E-两种构型两种构型 Z-构型物能选择性作用于多巴胺受体，是构型物能选择性作用于多巴胺受体，是抗精神病药抗精神病药，这是由，这是由于于Z-构型物与多

37、巴胺能较好地部分重叠，而构型物与多巴胺能较好地部分重叠，而E-构型物不能重叠。构型物不能重叠。 E-构型物作用于构型物作用于H1受体，是受体，是抗组胺药抗组胺药。3构象异构构象异构(Conformational isomerism)对生物活性的影响对生物活性的影响 药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象称为时的药物构象称为药效构象药效构象。eg1eg1：神经递质神经递质组胺组胺能分别作用能分别作用H1受体和受体和H2受

38、体，呈现两种不同的激动活性。这受体，呈现两种不同的激动活性。这是由于它可以分别以两种构象作用于不同的受体。组胺以是由于它可以分别以两种构象作用于不同的受体。组胺以偏转偏转(gauche)构象作构象作用用H1受体，而以受体，而以反式反式(trans)构象作用于构象作用于H2受体受体(图图2-21)。举举 例例其活性构象为反式体其活性构象为反式体eg2eg2：多巴胺也存在多种构象多巴胺也存在多种构象解释活性构象为反式体：解释活性构象为反式体： 反式体反式体由于儿茶酚基的旋转，它可以与由于儿茶酚基的旋转，它可以与C1-C2键垂直键垂直(反式反式)，也也可与可与C1-C2键共平面键共平面(反式反式)，

39、它的活性构象是反式它的活性构象是反式。 共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即A旋转体和旋转体和B旋转体。用旋转体。用刚性类似物比较它们的活性，刚性类似物比较它们的活性，B的活性大干的活性大干A，由此由此推理推理B旋转体的旋转体的构象为活性构象构象为活性构象。但有的研究得出不同的结果。但有的研究得出不同的结果。（三（三) 生物电子等排生物电子等排(Bioisosterism)和药理活性和药理活性 1919年，年，物理学家物理学家Langmuir提出电子等排的概念，提出电子等排的概念，他发现一些电子结构相似的原子、游离基、基团和分子他发现一些电子结构相似的原子、

40、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。如元素周期表具有相似的理化性质。如元素周期表同一列的原子同一列的原子表现表现出性质上的相似性。出性质上的相似性。 1925年，年，Grimm提出提出氢化物取代氢化物取代的概念，即周期表的概念，即周期表C、N和和O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电电子等排组子等排组。 1951年，年，Friedman将这个概念从纯化学过渡到药物将这个概念从纯化学过渡到药物化学，提出化学，提出生物电子等排生物电子等排这个术语。这个术语。 在药物设计和开发方面有许多成功的例子，涉及的药在药物设计和开发方面有许多成功

41、的例子，涉及的药物有物有Hl和和H2受体拮抗剂、抗惊厥药、激素、抗菌药、抗受体拮抗剂、抗惊厥药、激素、抗菌药、抗生素和抗肿瘤药等。生素和抗肿瘤药等。 生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体生物电子等排体(Bioisosteres)。 它原定义为具有相似的理化性质并产生它原定义为具有相似的理化性质并产生相似生物活性相似生物活性的的基团或分子，后来也包括产生基团或分子，后来也包括产生相反生理效应相反生理效应的基团或分子，的基团或分子，这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一个受体。一个受体。1

42、经典的生物电子等排经典的生物电子等排l一价原子和基团一价原子和基团包括包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和和SH。H1受受体拮抗剂有许多这样的例子。体拮抗剂有许多这样的例子。如如抗过敏药抗过敏药苯海拉明苯海拉明(2-25)，其苯环，其苯环的对位引入的对位引入Cl、Br、CH3甚至甚至CH3O都有抗过敏活性。都有抗过敏活性。l二价原子和基团价原子和基团包括包括-CH2-、-NH-、-O-、-S-和和-Se-。 抗惊抗惊药具有共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些药具有共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些 有效的抗惊药有效的抗惊药(图图2-23)。若将基团结构加上若将基

43、团结构加上-CO-NH-组成六元组成六元环则是巴比妥类。这环则是巴比妥类。这4种药物也可看成种药物也可看成环等价类型环等价类型的电子等排，即它们分别含的电子等排，即它们分别含有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。 三价原子和基团三价原子和基团：-CH=、-N=、-P=和和-As=l这类电子等排更多出现在环内。这类电子等排更多出现在环内。 抗菌药抗菌药萘啶酸和喹诺酮类萘啶酸和喹诺酮类(2- -26)，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。和活性有显著的扩大与提高。在在H1受体拮抗剂受体拮抗剂中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性

44、增强的例子。中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子。四价取代原子的类型有四价取代原子的类型有 C 和和 Si安定药：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（安定药：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate 2-27）l第五种类型是环等价第五种类型是环等价l环中的基团有环中的基团有-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-和和-CH2-。l例如例如:比较硫原子与比较硫原子与1，2- -二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。电子方面几乎是等价的。l环等价的典型例子环等价的典型例子 磺胺吡啶磺胺吡啶 磺胺噻唑磺胺噻唑 磺胺吡嗪磺胺吡嗪pH2受

45、体拮抗剂西咪替丁受体拮抗剂西咪替丁(2- -31)是由激动剂组胺发展而来，许多环等是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，价的例子说明，咪唑环不是必需的基团。咪唑环不是必需的基团。2非经典生物电子等排非经典生物电子等排 可交换基团可交换基团 下面两个化合物的间位有不同取代基，但都能与受体氢键相互作用，表现出几乎相同的活性。（以硫喷妥钠麻醉的犬为模型，分别静注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血压升高20）。血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂氯沙坦氯沙坦(2-35)：第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药。其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。可交换基团的类型广泛，如-H与-Si(C

46、H3)3、-F等。环与非环的替代环与非环的替代l最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。OHHOl 抗疟药：氨酚喹抗疟药：氨酚喹(Amodiaquine,2-36) 氨吡喹氨吡喹(Amopyroquine，2-37)第三节第三节 定量构效关系定量构效关系 19世纪中叶提出了世纪中叶提出了药物的化学结构、理化性质与生物药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系，定量关系式活性之间的内在联系，定量关系式: := F(C) = F(C) 和和C C分别表示化合物的生物效应和结构性质分别表示化合物的生物效应和结构性质 MeyerMeyer和和OvertonOverton的

47、研究表明，一些化合物的脂水分配的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。系数与麻醉作用呈线性关系。Hansch-藤田分析藤田分析(Hansch analysis)应用较广应用较广Free-Wilson模型模型(Free-Wilson model)模式识别模式识别(Pattern recognition)20世纪世纪60年代，出现了年代，出现了3个个QSAR模型模型一、一、Hansch-藤田分析藤田分析 Hansch分析分析:给药后，发生药物给药后，发生药物- -受体相互作用并产生药效受体相互作用并产生药效(BE)。其中其中C为药量，为药量，A为到达靶的概率，为到达靶的概率，Kx

48、为限速反应的速率常数。为限速反应的速率常数。药效与药物的药效与药物的3 3个基本性质个基本性质( (疏水性、电性效应和立体效应疏水性、电性效应和立体效应)可能存在定量关系。可能存在定量关系。( (一一) )基本操作步骤基本操作步骤 1 1确定先导化合物确定先导化合物(Lead compound)(Lead compound)，改变其化学结构的某一基，改变其化学结构的某一基团或某一部分团或某一部分X X，用如下通式表示。，用如下通式表示。X X可与先导化合物的脂肪链或可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。芳基相联。 设计不同性质的设计不同性质的X X并合成这些化合物。并合成这些化合物。2定量地测定和

49、评价这些化合物的定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性体内或体外活性BE。3测定、计算或查工具书获得这些化合物或测定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即：的理化参数，即：疏水性、电性效应和立体参数疏水性、电性效应和立体参数。4用回归分析建立用回归分析建立Hansch方程。方程。5若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤物，重复步骤1-4。方程的可信性需经统计学检验。方程的可信性需经统计学检验。(二二) 结构参数结构参数 1疏水参数疏水参数常用的疏水参数有分配系数常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常

50、数和疏水常数(见本章见本章)。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。值可查有关工具书，它具有加和性值可查有关工具书，它具有加和性(式式2-14)，分子的分配系数，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。还可通过分子表面积和体积的计算获得。如：普萘洛尔分配系数的计算：如：普萘洛尔分配系数的计算：实测值为实测值为3.33疏水参数也可采用高效液相色谱（疏水参数也可采用高效液相色谱（HPLC）的）的tR和薄层色谱的和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。值等表征疏水性质的数据。还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计还可用计算机计算分子

51、的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。算分子的分配系数。2电性参数电性参数 电性参数采用电性参数采用Hammett常数常数。它表达取代基的电。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用响，用Hammett方程表示。方程表示。 0 0 和和分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。是取代基的特性常是取代基的特性常数，与反应的性质无关。数，与反应的性质无关。 n在在25的水中，

52、的水中，=1，式，式2- -15变为变为(式式2- -16)，、，、(式式2-172-17)。n取代基为吸电子，取代基为吸电子，K K值增大，值增大，为正；为正；n取代基为推电子，取代基为推电子，K K值减小，值减小，为负。为负。n因此，因此，为吸电子或推电子强弱的度量。为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体取代基在苯环上还与具体位置有关，在对位为位置有关，在对位为 p p，间位为，间位为 m m。 例如：取代的苯甲酸的解离例如：取代的苯甲酸的解离常见取代基的常见取代基的p p值如下：值如下： 脂肪族系列的取代基则有脂肪族系列的取代基则有* *。还有反映诱导效应的还有反映诱导效应的

53、I 和共轭效应的和共轭效应的R，它们有如下关系：，它们有如下关系：这些参数可从有关的工具书中查到。这些参数可从有关的工具书中查到。此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性参数可作为电性参数。 3立体参数立体参数n经典的立体参数是经典的立体参数是Taft立体参数立体参数Esn在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关与邻位取代基的大小有关n立体参数立体参数Es与水解速率常数的关系用式与水解速率常数的关系用式2-19表示。表示。H 和和X

54、 分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基取代基X为氢时，为氢时，Es=0；其它取代基的其它取代基的Es值均小于零。值均小于零。摩尔折射系数摩尔折射系数MR也可作为立体参数也可作为立体参数 式中式中n为化合物的折光率，为化合物的折光率，M为相对分子质量，为相对分子质量，d为密度为密度nVerloop用长度参数用长度参数L和和4个宽度参数个宽度参数(B1、B2、B3和和B4)作作为立体参数。为立体参数。4生物活性强度生物活性强度生物活性强度：指在规定时间内达到同样效应的药物浓生物活性强度：指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。度或剂量。

55、例如：半数有效剂量例如：半数有效剂量ED50，半数致死量，半数致死量LD50和半数抑制和半数抑制浓度浓度IC50等。等。若若C为等效浓度，则生物活性强度也可用为等效浓度，则生物活性强度也可用1/C或或lg(1/C)表表示。示。C越小，越小，1/C或或lg（1/C）越大，则活性越强。为便于）越大，则活性越强。为便于比较，比较，浓度和剂量都用物质的量表示浓度和剂量都用物质的量表示。治疗指数治疗指数 = = LD50/ ED50通过生物活性强度与特性参数回归分析，得通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：方程：此式表示生物活性强度与各参数线性相关。此式表示生物活性强度与各参数线性相关

56、。也可能有复杂情况，如出现也可能有复杂情况，如出现最适疏水常数最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程为：参数呈抛物线关系，方程为： (三三)Hansch方程的推导方程的推导 生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随随机运行机运行”到达限速反应部位的概率到达限速反应部位的概率A，给药的剂量，给药的剂量C，引起生物效，引起生物效应的限速反应的速率常数应的限速反应的速率常数k kx。用式。用式2-23表示：表示：假定假定A与化合物的分配系数与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中呈

57、正态分布，即式中a,b为常数，为常数，lgPo为正为正态分布的态分布的lgP的极值，为一常数。的极值，为一常数。为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，因此，d(BR)dt为常数为常数。式。式2- -23变为：变为：(四四)Hansch-藤田分析的意义和应用藤田分析的意义和应用Hansch-藤田分析藤田分析预测预测同源物的生物活性同源物的生物活性有助于认识药物的作用机理有助于认识药物的作用机理对合理设计药物有一定的指导作用。对合理设计药物有一定的指导作用。进行定量构效关系分析的前提条件：进行定量构效关系分析的前提条件： p化合物的结

58、构或其物理化学性质能够定量地描述；化合物的结构或其物理化学性质能够定量地描述；p生物活性也应定量描述；生物活性也应定量描述；p适宜的计算机软件。适宜的计算机软件。p-112具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数基参数及及p有如下关系：有如下关系：例如：例如：式式2- -29告诉我们，告诉我们，亲水性亲水性和和推电子基团推电子基团有利于活性的有利于活性的提高。羟基的提高。羟基的=-0.67，p=-0.37，合成该化合物，回，合成该化合物，回归分析得归分析得n=8时时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。活性的实验值与计算

59、值相当一致。如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图2-24所示关所示关系。系。其中其中lgPo(A)和和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效关分别是活性和毒性的极值，构效关系告诉我们，设计分配系数为系告诉我们，设计分配系数为lgPo(A)的化合物是不可取的，的化合物是不可取的，因此时其毒性也相当高。因此时其毒性也相当高。而分配系数为而分配系数为lgPi的化合物是适宜的。的化合物是适宜的。2424将将青蒿素青蒿素(Artemisinin)的的10-羰基氢化得羰基氢化得二氢青蒿素二氢青蒿素，并由此得一系列衍生物，其构效关系如下：并由此得一系列衍生物，其构效关系如下：式式2- -33表明，其活性与分配系数密切相关。表明，其活性与分配系数密切相关。I,